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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 01.04.2022
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Recomendações gerais de dosagem
Quando Rasagilina Richet é prescrito em monoterapia ou como terapia adjuvante em pacientes que não tomam levodopa, os pacientes podem iniciar Rasagilina Richet na dose recomendada de 1 mg administrada por via oral uma vez ao dia.
Em pacientes em uso de levodopa, com ou sem outros medicamentos para DP (por exemplo,., agonista da dopamina, amantadina, anticolinérgicos), a dose inicial recomendada de Rasagilina Richet é de 0,5 mg uma vez ao dia. Se o paciente tolerar a dose diária de 0,5 mg, mas não for alcançada uma resposta clínica suficiente, a dose poderá ser aumentada para 1 mg uma vez ao dia. Quando Rasagilina Richet é utilizado em combinação com levodopa, pode ser considerada uma redução da dose de levodopa, com base na resposta individual.
As doses recomendadas de Rasagilina Richet não devem ser excedidas devido ao risco de hipertensão.
Pacientes em uso de ciprofloxacina ou outros inibidores do CYP1A2
Os doentes a tomar ciprofloxacina concomitante ou outros inibidores do CYP1A2 não devem exceder uma dose de Rasagilina Richet 0,5 mg uma vez por dia.
Pacientes com comprometimento hepático
Pacientes com insuficiência hepática leve não devem exceder uma dose de Rasagilina Richet 0,5 mg uma vez ao dia. Rasagilina Richet não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.
Rasagilina Richet está contra-indicado para uso com inibidores de meperidina, tramadol, metadona, propoxifeno e MAO (MAOIs), incluindo outros inibidores seletivos da MAO-B, devido ao risco de síndrome da serotonina. Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação do Rasagilina Richet e o início do tratamento com esses medicamentos.
Rasagilina Richet está contra-indicada para uso com St. Erva de João e com ciclobenzaprina.
Rasagilina Richet é contra-indicada para uso com dextrometorfano devido ao risco de episódio de psicose ou comportamento bizarro.
As seguintes reações adversas são descritas em mais detalhes no AVISO E PRECAUÇÕES seção do rótulo:
- Hipertensão
- Síndrome da serotonina
- Caindo dormindo durante as atividades de vida diária e sonolência
- Hipotensão / Hipotensão Ortostática
- Discinesia
- Alucinações / Comportamento Psicótico
- Controle de impulso / comportamentos compulsivos
- Hiperpirexia e confusão emergentes da retirada
- Melanoma
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas à incidência de reações adversas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas de reações adversas observadas na prática. .
Durante o desenvolvimento clínico de Rasagilina Richet, os pacientes com doença de Parkinson receberam Rasagilina Richet como monoterapia inicial (Estudo 1) e como terapia adjuvante (Estudo 2, Estudo 3, Estudo 4). Como as populações desses estudos diferem, não apenas no uso adjunto de agonistas da dopamina ou levodopa durante o tratamento com Rasagilina Richet, mas também na gravidade e duração de sua doença, as reações adversas são apresentadas separadamente para cada estudo.
Monoterapia Uso de Rasagilina Richet
No Estudo 1, aproximadamente 5% dos 149 pacientes tratados com Rasagilina Richet interromperam o tratamento devido a reações adversas em comparação com 2% dos 151 pacientes que receberam placebo.
A única reação adversa que levou à descontinuação de mais de um paciente foram alucinações.
As reações adversas mais comumente observadas no Estudo 1 (incidência em pacientes tratados com Rasagilina Richet 3% ou mais que a incidência em pacientes tratados com placebo) incluíram síndrome da gripe, artralgia, depressão e dispepsia. A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes que receberam Rasagilina Richet em monoterapia e foram numericamente mais frequentes do que no grupo placebo no Estudo 1.
Tabela 1: Reações adversas * no estudo 1
Rasagilina Richet 1 mg (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% de pacientes | % de pacientes | |
Dor de cabeça | 14 | 12 |
Artralgia | 7 | 4 |
Dispepsia | 7 | 4 |
Depressão | 5 | 2 |
Rasagilina Richet 1 mg (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% de pacientes | % de pacientes | |
Queda | 5 | 3 |
Síndrome da gripe | 5 | 1 |
Conjuntivite | 3 | 1 |
Febre | 3 | 1 |
Gastroenterite | 3 | 1 |
Rinite | 3 | 1 |
Artrite | 2 | 1 |
Ecquimose | 2 | 0 |
Mal-estar | 2 | 0 |
Dor no pescoço | 2 | 0 |
Parestesia | 2 | 1 |
Vertigem | 2 | 1 |
* Incidência 2% ou mais no grupo Rasagilina Richet 1 mg e numericamente mais frequente que no grupo placebo |
Não houve diferenças significativas no perfil de segurança com base na idade ou sexo.
Uso Adjunto de Rasagilina Richet
Rasagilina Richet foi estudada como terapia adjunta sem levodopa (Estudo 2) ou como terapia adjuvante à levodopa, com alguns pacientes também tomando agonistas da dopamina, inibidores da COMT, anticolinérgicos ou amantadina (Estudo 3 e Estudo 4).
No Estudo 2, aproximadamente 8% dos 162 pacientes tratados com Rasagilina Richet interromperam o tratamento devido a reações adversas em comparação com 4% dos 164 pacientes que receberam placebo.
As reações adversas que levaram à descontinuação de mais de um paciente foram náusea e tontura.
As reações adversas mais comumente observadas no Estudo 2 (incidência em pacientes tratados com Rasagilina Richet, 3% ou mais que a incidência em pacientes tratados com placebo) incluíram edema periférico, queda, artralgia, tosse e insônia. A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em 2% ou mais em pacientes que receberam Rasagilina Richet como terapia adjuvante sem levodopa e numericamente mais frequentes do que no grupo placebo no Estudo 2.
Tabela 2: Reações adversas * no estudo 2
Rasagilina Richet 1 mg (N = 162) | Placebo (N = 164) | |
% de pacientes | % de pacientes | |
Tontura | 7 | 6 |
Edema periférico | 7 | 4 |
Dor de cabeça | 6 | 4 |
Náusea | 6 | 4 |
Queda | 6 | 1 |
Artralgia | 5 | 2 |
Dor nas costas | 4 | 3 |
Tosse | 4 | 1 |
Insônia | 4 | 1 |
Infecção do trato respiratório superior | 4 | 2 |
Hipotensão ortostática | 3 | 1 |
* Incidência 2% ou mais no grupo Rasagilina Richet 1 mg e numericamente mais frequente que no grupo placebo |
Não houve diferenças significativas no perfil de segurança com base na idade ou sexo.
No Estudo 3, os relatórios de eventos adversos foram considerados mais confiáveis que o Estudo 4; portanto, apenas os dados de eventos adversos do Estudo 3 são apresentados abaixo.
No Estudo 3, aproximadamente 9% dos 164 pacientes tratados com Rasagilina Richet 0,5 mg / dia e 7% dos 149 pacientes tratados com Rasagilina Richet 1 mg / dia interromperam o tratamento devido a reações adversas, em comparação com 6% dos 159 pacientes que receberam placebo. As reações adversas que levaram à descontinuação de mais de um paciente tratado com Rasagilina Richet foram diarréia, perda de peso, alucinação e erupção cutânea.
As reações adversas mais comumente observadas no Estudo 3 (incidência em pacientes tratados com Rasagilina Richet 3% ou mais que a incidência em pacientes tratados com placebo) incluíram discinesia, lesão acidental, perda de peso, hipotensão postural, vômito, anorexia, artralgia, dor abdominal , náusea, constipação, boca seca, erupção cutânea, sonhos anormais, queda e tenosinovite.
A Tabela 3 lista as reações adversas que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com Rasagilina Richet 1 mg / dia e que foram numericamente mais frequentes que o grupo placebo no Estudo 3.
Tabela 3: Reações adversas * no estudo 3
Rasagilina Richet 1 mg (N = 149) | Rasagilina Richet 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% de pacientes | % de pacientes | % de pacientes | |
Discinesia | 18 | 18 | 10 |
Lesão acidental | 12 | 8 | 5 |
Náusea | 12 | 10 | 8 |
Dor de cabeça | 11 | 8 | 10 |
Queda | 11 | 12 | 8 |
Perda de peso | 9 | 2 | 3 |
Constipação | 9 | 4 | 5 |
Hipotensão postural | 9 | 6 | 3 |
Artralgia | 8 | 6 | 4 |
Vômitos | 7 | 4 | 1 |
Rasagilina Richet 1 mg (N = 149) | Rasagilina Richet 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% de pacientes | % de pacientes | % de pacientes | |
Boca seca | 6 | 2 | 3 |
Erupção cutânea | 6 | 3 | 3 |
Sonolência | 6 | 4 | 4 |
Dor abdominal | 5 | 2 | 1 |
Anorexia | 5 | 2 | 1 |
Diarréia | 5 | 7 | 4 |
Ecquimose | 5 | 2 | 3 |
Dispepsia | 5 | 4 | 4 |
Parestesia | 5 | 2 | 3 |
Sonhos anormais | 4 | 1 | 1 |
Alucinações | 4 | 5 | 3 |
Ataxia | 3 | 6 | 1 |
Dispnéia | 3 | 5 | 2 |
Infecção | 3 | 2 | 2 |
Dor no pescoço | 3 | 1 | 1 |
Suando | 3 | 2 | 1 |
Tenossinovite | 3 | 1 | 0 |
Distonia | 3 | 2 | 1 |
Gingivite | 2 | 1 | 1 |
Hemorragia | 2 | 1 | 1 |
Hernia | 2 | 1 | 1 |
Miastenia | 2 | 2 | 1 |
* Incidência 2% ou mais no grupo Rasagilina Richet 1 mg e numericamente mais frequente que no grupo placebo Várias das reações adversas mais comuns pareciam relacionadas à dose, incluindo perda de peso, hipotensão postural e boca seca. Não houve diferenças significativas no perfil de segurança com base na idade ou sexo. Durante todos os ensaios clínicos da fase 2/3 da doença de Parkinson, o perfil de segurança a longo prazo foi semelhante ao observado com uma exposição de duração mais curta. |
Em um estudo de aumento da dose em pacientes em terapia crônica com levodopa tratados com 10 mg de Rasagilina Richet, houve três relatos de efeitos colaterais cardiovasculares (incluindo hipertensão e hipotensão postural) que foram resolvidos após a descontinuação do tratamento.
Embora não tenham sido observados casos de sobredosagem com Rasagilina Richet durante o programa de desenvolvimento clínico, a seguinte descrição dos sintomas e do curso clínico é baseada em descrições de sobredosagem de inibidores não seletivos da MAO.
Os sinais e sintomas de sobredosagem não seletiva de MAOI podem não aparecer imediatamente. Atrasos de até 12 horas após a ingestão do medicamento e o aparecimento de sinais podem ocorrer. A intensidade máxima da síndrome não pode ser atingida até um dia após a overdose. A morte foi relatada após overdose; portanto, recomenda-se fortemente a hospitalização imediata, com observação e monitoramento contínuos do paciente por pelo menos dois dias após a ingestão desses medicamentos em overdose.
A gravidade dos sinais e sintomas clínicos da sobredosagem com MAOI varia e pode estar relacionada à quantidade de medicamento consumido. Os sistemas nervoso e cardiovascular central estão proeminentemente envolvidos.
Os sinais e sintomas de sobredosagem com MAOI podem incluir: sonolência, tontura, desmaio, irritabilidade, hiperatividade, agitação, dor de cabeça intensa, alucinações, trismo, opistótonos, convulsões e coma; pulso rápido e irregular, hipertensão, hipotensão e colapso vascular; dor precordial, depressão e falha respiratória, hiperpirexia, diaforese e pele fria e úmida.
Não há antídoto específico para a overdose de Rasagilina Richet. As sugestões a seguir são oferecidas com base no pressuposto de que a overdose de Rasagilina Richet pode ser modelada após o envenenamento não seletivo por inibidor da MAO. O tratamento da sobredosagem com inibidores não seletivos da MAO é sintomático e de suporte. A respiração deve ser apoiada por medidas apropriadas, incluindo gerenciamento das vias aéreas, uso de oxigênio suplementar e assistência ventilatória mecânica, conforme necessário. A temperatura do corpo deve ser monitorada de perto. Pode ser necessário um gerenciamento intensivo de hiperpirexia. A manutenção do equilíbrio de fluidos e eletrólitos é essencial. Por esse motivo, em casos de sobredosagem com Rasagilina Richet, a restrição dietética à tiramina deve ser observada por várias semanas para reduzir o risco de reação hipertensa à tiramina.
Um centro de controle de veneno deve ser chamado para as diretrizes de tratamento mais atuais.
Um relatório pós-comercialização descreveu um único paciente que desenvolveu uma síndrome de serotonina não fatal após ingerir 100 mg de Rasagilina Richet em uma tentativa de suicídio. Outro paciente que foi tratado com erro com 4 mg de Rasagilina Richet diariamente e tramadol também desenvolveu uma síndrome de serotonina. Um paciente que foi tratado com erro com 3 mg de Rasagilina Richet diariamente experimentou episódios alternados de flutuações vasculares que consistem em hipertensão e hipotensão ortostática.
Teste do Desafio da Tiramina
Os resultados de um estudo de desafio à tiramina indicam que a rasagilina nas doses recomendadas é relativamente seletiva para inibir a MAO-B e pode ser usada sem restrição alimentar de tiramina. No entanto, certos alimentos (por exemplo,., queijos envelhecidos, como queijo Stilton) podem conter quantidades muito altas de tiramina (ou seja,., 150 mg ou mais) e pode causar hipertensão grave causada pela interação com tirramina em pacientes que tomam Rasagilina Richet devido ao aumento da sensibilidade à tirramina nas doses recomendadas. A seletividade relativa do Rasagilina Richet para inibir a MAO-B diminuiu de maneira relacionada à dose, à medida que a dose aumentou progressivamente acima da dose diária mais alta recomendada (1 mg).
Atividade MAO de plaquetas em estudos clínicos
Estudos em indivíduos saudáveis e na doença de Parkinson demonstraram que a rasagilina inibe a plaquetária MAO-B irreversivelmente. A inibição dura pelo menos 1 semana após a última dose. Quase 25-35% de inibição da MAO-B foi alcançada após uma dose única de rasagilina de 1 mg / dia e mais de 55% da inibição da MAO-B foi alcançada após uma dose única de rasagilina de 2 mg / dia. Mais de 90% de inibição foi alcançada 3 dias após a administração diária de rasagilina a 2 mg / dia e esse nível de inibição foi mantido 3 dias após a dose. Várias doses de rasagilina de 0,5, 1 e 2 mg por dia resultaram em inibição completa da MAO-B.
A rasagilina na faixa de 1-6 mg demonstrou um aumento mais que proporcional na AUC, enquanto a Cmax foi proporcional à dose. A meia-vida média em estado estacionário da rasagilina é de 3 horas, mas não há correlação da farmacocinética com seu efeito farmacológico devido à sua inibição irreversível da MAO-B
Absorção
A rasagilina é rapidamente absorvida, atingindo o pico da concentração plasmática (Cmax) em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta da rasagilina é de cerca de 36%.
Os alimentos não afetam a Tmax da rasagilina, embora a Cmax e a exposição (AUC) tenham diminuído aproximadamente 60% e 20%, respectivamente, quando o medicamento é tomado com uma refeição rica em gordura. Como a AUC não é significativamente afetada, Rasagilina Richet pode ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume médio de distribuição no estado estacionário é de 87 L, indicando que a ligação tecidual da rasagilina excede a ligação às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas plasmáticas varia de 88 a 94%, com extensão média de ligação de 61 a 63% à albumina humana na faixa de concentração de 1 a 100 ng / mL
Metabolismo e Eliminação
A rasagilina sofre biotransformação quase completa no fígado antes da excreção. O metabolismo da rasagilina prossegue por duas vias principais: N-desalquilação e / ou hidroxilação para produzir 1-aminoindano (AI), 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindano (3-OH-PAI) e 3-hidroxi-1-aminoindano (3-OH-AI). Experimentos in vitro indicam que ambas as vias do metabolismo da rasagilina dependem do sistema do citocromo P450 (CYP), sendo o CYP1A2 a principal isoenzima envolvida no metabolismo da rasagilina. A conjugação glucuronida da rasagilina e seus metabólitos, com excreção urinária subsequente, é a principal via de eliminação.
Após administração oral de 14Rasagilina com rótulo C, a eliminação ocorreu principalmente via urina e secundariamente via fezes (62% da dose total na urina e 7% da dose total nas fezes durante 7 dias), com uma recuperação total calculada de 84% da dose durante um período de 38 dias. Menos de 1% da rasagilina foi excretada como medicamento inalterado na urina.