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Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
Elbrus (comprimidos de rasagilina) é indicado para o tratamento da doença de Parkinson (DP).
Recomendações gerais de dosagem
Quando Elbrus é prescrito como monoterapia ou como terapia adjuvante em pacientes que não tomam levodopa, os pacientes podem iniciar Elbrus na dose recomendada de 1 mg administrada por via oral uma vez ao dia.
Em pacientes em uso de levodopa, com ou sem outros medicamentos para DP (por exemplo,., agonista da dopamina, amantadina, anticolinérgicos), a dose inicial recomendada de Elbrus é de 0,5 mg uma vez ao dia. Se o paciente tolerar a dose diária de 0,5 mg, mas não for alcançada uma resposta clínica suficiente, a dose poderá ser aumentada para 1 mg uma vez ao dia. Quando Elbrus é usado em combinação com levodopa, uma redução da dose de levodopa pode ser considerada, com base na resposta individual.
As doses recomendadas de Elbrus não devem ser excedidas devido ao risco de hipertensão.
Pacientes em uso de ciprofloxacina ou outros inibidores do CYP1A2
Os doentes a tomar ciprofloxacina concomitante ou outros inibidores do CYP1A2 não devem exceder uma dose de Elbrus 0,5 mg uma vez por dia.
Pacientes com comprometimento hepático
Pacientes com insuficiência hepática leve não devem exceder uma dose de Elbrus 0,5 mg uma vez ao dia. Elbrus não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.
Elbrus está contra-indicado para uso com inibidores de meperidina, tramadol, metadona, propoxifeno e MAO (MAOIs), incluindo outros inibidores seletivos da MAO-B, devido ao risco de síndrome da serotonina. Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de Elbrus e o início do tratamento com esses medicamentos.
Elbrus está contra-indicado para uso com St. Erva de João e com ciclobenzaprina.
Elbrus é contra-indicado para uso com dextrometorfano devido ao risco de episódio de psicose ou comportamento bizarro.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Hipertensão
Pode ocorrer exacerbação da hipertensão durante o tratamento com Elbrus. O ajuste dos medicamentos pode ser necessário se a elevação da pressão arterial for mantida. Monitore os pacientes quanto a nova hipertensão ou hipertensão de início que não seja adequadamente controlada após o início do Elbrus.
No Estudo 3, Elbrus (1 mg / dia) administrado em conjunto com levodopa, produziu uma incidência aumentada de elevação significativa da pressão arterial (sistólica> 180 ou diastólica> 100 mm Hg) de 4% em comparação com 3% para o placebo.
Quando usado como um complemento à levodopa (Estudos 3 e 4), o risco de desenvolver pressão alta pós-tratamento (por exemplo,., sistólico> 180 ou diastólico> 100 mm Hg) combinado com um aumento significativo da linha de base (por exemplo,., sistólico> 30 ou diastólico> 20 mm Hg) foi maior para Elbrus (2%) em comparação com placebo (1%).
A restrição dietética da tiramina não é necessária durante o tratamento com doses recomendadas de Elbrus. No entanto, certos alimentos que podem conter quantidades muito altas (ou seja,., mais de 150 mg) de tiramina que pode causar hipertensão grave devido à interação com tiramina (incluindo várias síndromes clínicas chamadas de urgência hipertensa, crise ou emergência) em pacientes que tomam Elbrus, mesmo nas doses recomendadas, devido ao aumento da sensibilidade para tiramina. Os pacientes devem ser aconselhados a evitar alimentos que contenham uma quantidade muito grande de tiramina enquanto tomam doses recomendadas de Elbrus, devido ao potencial de grandes aumentos na pressão arterial, incluindo síndromes clínicas chamadas de urgência hipertensiva, crise ou emergência. Elbrus é um inibidor seletivo da MAO-B nas doses recomendadas de 0,5 ou 1 mg por dia. A seletividade para inibir o MAO-B diminui de maneira relacionada à dose, pois a dose é progressivamente aumentada acima das doses diárias recomendadas.
Síndrome da serotonina
A síndrome da serotonina foi relatada com o uso concomitante de um antidepressivo (por exemplo,., inibidores seletivos da recaptação de serotonina - ISRSs, inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina - ISRSs, antidepressivos tricíclicos, antidepressivos tetracíclicos, antidepressivos triazolopiridina) e um MAOI não seletivo (por exemplo,., fenelzina, tranilcipromina) ou inibidores seletivos da MAO-B, como selegilina (Eldepryl) e rasagilina (Elbrus). A síndrome da serotonina também foi relatada com o uso concomitante de Elbrus com meperidina, tramadol, metadona ou propoxifeno. Elbrus está contra-indicado para uso com inibidores de meperidina, tramadol, metadona, propoxifeno e MAO (MAOIs), incluindo outros inibidores seletivos da MAO-B.
No período pós-comercialização, foi relatada síndrome da serotonina potencialmente fatal em pacientes tratados com antidepressivos concomitantemente com Elbrus. Uso concomitante de Elbrus com uma das muitas classes de antidepressivos (por exemplo,., SSRIs, SNRIs, triazolopiridina, antidepressivos tricíclicos ou tetracíclicos) não são recomendados.
Os sintomas da síndrome da serotonina incluíram alterações comportamentais e cognitivas / mentais (por exemplo,., confusão, hipomania, alucinações, agitação, delírio, dor de cabeça e coma), efeitos autonômicos (por exemplo,., síncope, tremores, sudorese, febre alta / hipertermia, hipertensão, taquicardia, náusea, diarréia) e efeitos somáticos (por exemplo,.rigidez muscular, mioclonia, contração muscular, hiperreflexia manifestada por clonus e tremor). A síndrome da serotonina pode resultar em morte.
Os ensaios clínicos de Elbrus não permitiram o uso concomitante de fluoxetina ou fluvoxamina com Elbrus, e a potencial interação medicamentosa entre Elbrus e antidepressivos não foi estudada sistematicamente. Embora um pequeno número de pacientes tratados com Elbrus tenha sido exposto concomitantemente a antidepressivos (tricíclicos n = 115; ISRS n = 141), a exposição, tanto na dose quanto no número de indivíduos, não foi adequada para descartar a possibilidade de uma reação desagradável de combinando esses agentes. Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de Elbrus e o início do tratamento com um antidepressivo SSRI, SNRI, tricíclico, tetracíclico ou triazolopiridina. Devido às longas meias-vidas de certos antidepressivos (por exemplo,., fluoxetina e seu metabólito ativo), pelo menos cinco semanas (talvez mais, especialmente se a fluoxetina tiver sido prescrita cronicamente e / ou em doses mais altas) devem decorrer entre a descontinuação da fluoxetina e o início de Elbrus.
Caindo dormindo durante atividades de vida diária e sonolência
Foi relatado que adormecer enquanto se dedica a atividades da vida diária sempre ocorre em um ambiente de sonolência preexistente, embora os pacientes não possam dar esse histórico. Por esse motivo, os prescritores devem monitorar os pacientes quanto à sonolência ou sonolência, porque alguns dos eventos ocorrem bem após o início do tratamento com medicação dopaminérgica. Os prescritores também devem estar cientes de que os pacientes podem não reconhecer sonolência ou sonolência até serem questionados diretamente sobre sonolência ou sonolência durante atividades específicas.
Casos de pacientes tratados com Elbrus e outros medicamentos dopaminérgicos relataram adormecer enquanto se envolviam em atividades da vida diária, incluindo a operação de veículos a motor, que às vezes resultavam em acidentes. Embora muitos desses pacientes tenham relatado sonolência enquanto estavam em Elbrus com outros medicamentos dopaminérgicos, alguns perceberam que não tinham sinais de alerta, como sonolência excessiva, e acreditavam que estavam alertas imediatamente antes do evento. Alguns desses eventos foram relatados mais de um ano após o início do tratamento.
No Estudo 3, a sonolência foi uma ocorrência comum em pacientes recebendo Elbrus e foi mais frequente em pacientes com doença de Parkinson recebendo Elbrus do que em pacientes respectivos recebendo placebo (6% Elbrus em comparação com 4% Placebo).
Antes de iniciar o tratamento com Elbrus, os pacientes devem ser avisados do potencial de desenvolver sonolência e perguntados especificamente sobre fatores que podem aumentar o risco com Elbrus, como medicamentos concomitantes para sedação, presença de distúrbios do sono e medicamentos concomitantes que aumentam os níveis plasmáticos de rasagilina (por exemplo,., ciprofloxacina). Se um paciente desenvolver sonolência diurna significativa ou episódios de adormecimento durante atividades que exijam participação ativa (por exemplo,., dirigindo um veículo a motor, conversas, comer), Elbrus normalmente deve ser descontinuado. Se for tomada uma decisão para continuar esses pacientes em Elbrus, aconselhe-os a evitar dirigir e outras atividades potencialmente perigosas. Não há informações suficientes para estabelecer que a redução da dose eliminará episódios de adormecimento enquanto se dedica a atividades da vida diária.
Ciprofloxacina ou outros inibidores do CYP1A2
As concentrações plasmáticas de rasagilina podem aumentar até 2 vezes em pacientes que usam ciprofloxacina concomitante e outros inibidores do CYP1A2. Os doentes a tomar ciprofloxacina concomitante ou outros inibidores do CYP1A2 não devem exceder uma dose de Elbrus 0,5 mg uma vez por dia.
Compromisso hepático
A concentração plasmática de rasagilina pode aumentar em pacientes com insuficiência hepática. Pacientes com insuficiência hepática leve devem receber a dose de Elbrus 0,5 mg uma vez ao dia. Elbrus não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.
Hipotensão / Hipotensão Ortostática
No Estudo 3, a incidência de hipotensão ortostática que consiste em uma diminuição da pressão arterial sistólica (≥ 30 mm Hg) ou uma diminuição da pressão arterial diastólica (≥ 20 mm Hg) após a posição foi de 13% com Elbrus (1 mg / dia) em comparação com 9% com placebo.
Na dose de 1 mg, a frequência da hipotensão ortostática (a qualquer momento durante o estudo) foi de aproximadamente 44% para Elbrus vs 33% para placebo para decretos de pressão arterial sistólica leve a moderada (≥ 20 mm Hg) 40% para Elbrus vs 33% para placebo para decretos de pressão arterial diastólica leve a moderada (≥10 mm Hg) 7% para Elbrus vs 3% para placebo para decretos graves de pressão arterial sistólica (≥ 40 mm Hg) e 9% para Elbrus vs 6% para placebo para decretos graves de pressão arterial diastólica (≥ 20 mm Hg). Houve também um risco aumentado de algumas dessas anormalidades na dose diária mais baixa de 0,5 mg e para um paciente individual com hipotensão ortostática leve a moderada ou grave para pressão arterial sistólica e diastólica.
No estudo 2, onde Elbrus foi administrado como terapia adjuvante em pacientes que não tomavam levodopa concomitante, houve 5 relatos de hipotensão ortostática em pacientes que tomaram Elbrus 1 mg (3,1%) e 1 relatório em pacientes que tomaram placebo (0,6%).
Os dados dos ensaios clínicos sugerem ainda que a hipotensão ortostática ocorre com mais frequência nos primeiros dois meses de tratamento com Elbrus e tende a diminuir ao longo do tempo.
Alguns pacientes tratados com Elbrus apresentaram um risco levemente aumentado de reduções significativas na pressão arterial não relacionadas à posição em pé, mas em decúbito dorsal.
O risco de hipotensão pós-tratamento (por exemplo,., sistólica <90 ou diastólica <50 mm Hg) combinada com uma diminuição significativa da linha de base (por exemplo,., sistólico> 30 ou diastólico> 20 mm Hg) foi maior para Elbrus 1 mg (3,2%) em comparação com placebo (1,3%).
Não houve um risco claro de aumento da pressão arterial ou hipotensão postural associada a Elbrus 1 mg / dia em monoterapia.
Quando usada como um complemento à levodopa, a hipotensão postural também foi relatada como uma reação adversa em aproximadamente 6% dos pacientes tratados com Elbrus 0,5 mg, 9% dos pacientes tratados com Elbrus 1 mg e 3% dos pacientes tratados com placebo. A hipotensão postural levou à descontinuação do medicamento e retirada prematura de ensaios clínicos em um (0,7%) paciente tratado com Elbrus 1 mg / dia, nenhum paciente tratado com Elbrus 0,5 mg / dia e nenhum paciente tratado com placebo.
Discinesia
Quando usado como um complemento à levodopa, Elbrus pode causar discinesia ou efeitos colaterais dopaminérgicos potenciados e exacerbar discinesia pré-existente. No Estudo 3, a incidência de discinesia foi de 18% para pacientes tratados com 0,5 mg ou 1 mg de Elbrus como um complemento à levodopa e 10% para pacientes tratados com placebo como um complemento à levodopa. Diminuir a dose de levodopa pode mitigar esse efeito colateral.
Alucinações / Comportamento Psicótico
No estudo de monoterapia (Estudo 1), a incidência de alucinações relatadas como um evento adverso foi de 1,3% em pacientes tratados com Elbrus 1 mg e 0,7% em pacientes tratados com placebo. No Estudo 1, a incidência de alucinações relatadas como reação adversa e levando à descontinuação do medicamento e retirada prematura foi de 1,3% em pacientes tratados com Elbrus 1 mg e 0% em pacientes tratados com placebo.
Quando estudadas como terapia adjuvante sem levodopa (Estudo 2), as alucinações foram relatadas como uma reação adversa em 1,2% dos pacientes tratados com 1 mg / dia de Elbrus e 1,8% dos pacientes tratados com placebo. As alucinações levaram à descontinuação do medicamento e retirada prematura do ensaio clínico em 0,6% dos pacientes tratados com Elbrus 1 mg / dia e em nenhum dos pacientes tratados com placebo.
Quando estudado como um complemento à levodopa (Estudo 3), a incidência de alucinações foi de aproximadamente 5% em pacientes tratados com Elbrus 0,5 mg / dia, 4% em pacientes tratados com Elbrus 1 mg / dia e 3% em pacientes tratados com placebo . A incidência de alucinações que levaram à descontinuação do medicamento e retirada prematura foi de cerca de 1% em pacientes tratados com 0,5 mg de Elbrus e 1 mg de Elbrus / dia e 0% em pacientes tratados com placebo.
Os relatórios pós-comercialização indicam que os pacientes podem experimentar um estado mental novo ou agravado e alterações comportamentais, que podem ser graves, incluindo comportamento psicótico durante o tratamento com Elbrus ou após iniciar ou aumentar a dose de Elbrus. Outros medicamentos prescritos para melhorar os sintomas da doença de Parkinson podem ter efeitos semelhantes no pensamento e no comportamento. Esse pensamento e comportamento anormais podem consistir em uma ou mais de uma variedade de manifestações, incluindo ideação paranóica, delírios, alucinações, confusão, comportamento psicótico, desorientação, comportamento agressivo, agitação e delírio.
Os pacientes devem ser informados da possibilidade de desenvolver alucinações e instruídos a denunciá-las ao seu médico imediatamente, caso se desenvolvam.
Pacientes com um distúrbio psicótico grave normalmente não devem ser tratados com Elbrus devido ao risco de exacerbar a psicose com um aumento no tom dopaminérgico central. Além disso, muitos tratamentos para psicose que diminuem o tom dopaminérgico central podem diminuir a eficácia do Elbrus.
Considere a redução da dose ou a interrupção do medicamento se um paciente desenvolver alucinações ou comportamentos psicóticos enquanto estiver a tomar Elbrus.
Controle de impulso / comportamentos compulsivos
Relatos de casos sugerem que os pacientes podem experimentar impulsos intensos para jogar, aumento de impulsos sexuais, desejos intensos de gastar dinheiro, compulsão alimentar, e / ou outros impulsos intensos, e a incapacidade de controlar esses impulsos enquanto toma um ou mais dos medicamentos, incluindo Elbrus, que aumentam o tom dopaminérgico central e que geralmente são usados para o tratamento da doença de Parkinson. Em alguns casos, embora não todos, esses impulsos foram relatados como tendo parado quando a dose foi reduzida ou o medicamento foi interrompido. Como os pacientes podem não reconhecer esses comportamentos como anormais, é importante que os prescritores perguntem especificamente aos pacientes ou seus cuidadores sobre o desenvolvimento de novos ou aumentados impulsos de jogo, impulsos sexuais, gastos descontrolados ou outros impulsos durante o tratamento com Elbrus. Considere a redução da dose ou a interrupção do medicamento se um paciente desenvolver tais impulsos enquanto estiver a tomar Elbrus.
Hiperpirexia e confusão emergentes da retirada
Um complexo de sintomas semelhante à síndrome maligna dos neurolépticos (caracterizado por temperatura elevada, rigidez muscular, consciência alterada e instabilidade autonômica), sem outra etiologia óbvia, foi relatado em associação com redução rápida da dose, retirada ou alterações nos medicamentos que aumentam tom dopaminérgico central.
Melanoma
Estudos epidemiológicos mostraram que pacientes com doença de Parkinson têm um risco maior (2 a aproximadamente 6 vezes maior) de desenvolver melanoma do que a população em geral. Não está claro se o aumento do risco observado foi devido à doença de Parkinson ou a outros fatores, como medicamentos usados para tratar a doença de Parkinson.
Pelas razões expostas acima, recomenda-se aos pacientes e provedores que monitorem os melanomas com frequência e regularmente. Idealmente, exames periódicos da pele devem ser realizados por indivíduos adequadamente qualificados (por exemplo,.dermatologistas).
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
Foram realizados estudos de carcinogenicidade em dois anos em camundongos em doses orais de 1, 15 e 45 mg / kg / dia e em ratos em doses orais de 0,3, 1 e 3 mg / kg / dia (homens) ou 0,5, 2 , 5 e 17 mg / kg / dia (mulheres). Em ratos, não houve aumento de tumores em nenhuma dose testada. As exposições plasmáticas (AUC) na dose mais alta testada foram aproximadamente 33 e 260 vezes, em ratos machos e fêmeas, respectivamente, que em humanos na dose máxima humana recomendada (MRHD) de 1 mg / dia.
Em camundongos, houve um aumento de tumores pulmonares (adenomas / carcinomas combinados) em 15 e 45 mg / kg em homens e mulheres. Na dose mais baixa testada, as AUCs plasmáticas foram aproximadamente 5 vezes as esperadas em humanos no MRHD
O potencial carcinogênico da rasagilina administrado em combinação com levodopa / carbidopa não foi examinado.
Mutagênese
A rasagilina foi reprodutivelmente clastogênica em in vitro ensaios de aberração cromossômica em linfócitos humanos na presença de ativação metabólica e foi mutagênico e clastogênico no in vitro ensaio de linfoma de camundongo tk na ausência e presença de ativação metabólica. A rasagilina foi negativa no in vitro ensaio de mutação reversa bacteriana (Ames) e no ensaio de micronúcleos in vivo em camundongos. A rasagilina também foi negativa no ensaio de micronúcleos in vivo em camundongos quando administrada em combinação com levodopa / carbidopa.
Compromisso de fertilidade
A rasagilina não teve efeito no desempenho ou fertilidade do acasalamento em ratos tratados antes e durante o período de acasalamento e continuando nas fêmeas até o dia 17 da gestação em doses orais de até 3 mg / kg / dia (aproximadamente 30 vezes a AUC plasmática em humanos no MRHD). O efeito da rasagilina administrado em combinação com levodopa / carbidopa no acasalamento e na fertilidade não foi examinado.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Não há estudos adequados e bem controlados de rasagilina em mulheres grávidas. Elbrus deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Num estudo combinado de acasalamento / fertilidade e desenvolvimento embrião-fetal em ratos prenhes, não foi observado efeito no desenvolvimento embrião-fetal em doses orais até 3 mg / kg / dia (aproximadamente 30 vezes a exposição plasmática (AUC) em humanos no máximo dose humana recomendada [MRHD, 1 mg / dia]).
Em coelhos prenhes administrados rasagilina durante todo o período de organogênese em doses orais de até 36 mg / kg / dia, não foi observada toxicidade no desenvolvimento. Na dose mais alta testada, a AUC plasmática foi aproximadamente 800 vezes a dos seres humanos no MRHD
Em ratos prenhes administrados rasagilina (0,1, 0,3, 1 mg / kg / dia) por via oral durante a gestação e lactação, a sobrevida dos filhotes diminuiu e o peso corporal dos filhotes foi reduzido em 0,3 mg / kg / dia e 1 mg / kg / dia (10 e 16 vezes a AUC plasmática em humanos no MRHD). Não havia dados plasmáticos disponíveis na dose sem efeito (0,1 mg / kg); no entanto, essa dose é semelhante à do MRHD em mg / m². O efeito da rasagilina no desenvolvimento físico e comportamental não foi avaliado adequadamente neste estudo.
A rasagilina pode ser administrada como uma terapia adjuvante ao tratamento com levodopa / carbidopa. Em ratos prenhes administrados rasagilina (0.1, 0.3, 1 mg / kg / dia) e levodopa / carbidopa (80/20 mg / kg / dia) (sozinho e em combinação) oralmente durante todo o período de organogênese, houve um aumento da incidência de costelas onduladas nos fetos de ratos tratados com rasagilina em combinação com levodopa / carbidopa a 1/80/20 mg / kg / dia (aproximadamente 8 vezes a AUC plasmática da rasagilina em humanos no MRHD e semelhante ao MRHD da levodopa / carbidopa [800/200 mg / dia] em mg / m²). Em coelhos prenhes, administrados por via oral durante todo o período de organogênese apenas com rasagilina (3 mg / kg) ou em combinação com levodopa / carbidopa (rasagilina: 0,1, 0.6, 1,2 mg / kg, levodopa / carbidopa: 80/20 mg / kg / dia) foi observado um aumento na morte embrião-fetal em doses de rasagilina de 0,6 e 1,2 mg / kg / dia quando administrado em combinação com levodopa / carbidopa (aproximadamente 7 e 13 vezes, respectivamente, a AUC plasmática da rasagilina em humanos no MRHD). Houve um aumento nas anormalidades cardiovasculares apenas com levodopa / carbidopa (semelhante ao MRHD em mg / m²) e em maior medida quando a rasagilina (em todas as doses; 1-13 vezes a AUC plasmática da rasagilina em humanos no MRHD) foi administrado em combinação com levodopa / carbidopa.
Mães de enfermagem
Em ratos, a rasagilina demonstrou inibir a secreção de prolactina e pode inibir a secreção de leite em humanos.
Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando Elbrus é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Aproximadamente metade dos pacientes em ensaios clínicos tinha 65 anos ou mais. Não houve diferenças significativas no perfil de segurança dos pacientes geriátricos e não geriátricos.
Compromisso hepático
A concentração plasmática de rasagilina pode ser aumentada em pacientes com escore leve (até 2 vezes, Child-Pugh 5-6), moderada (até 7 vezes, escore de Child-Pugh 7-9) e grave (escore de Child-Pugh 10-15) compromisso hepático. Pacientes com insuficiência hepática leve não devem exceder uma dose de 0,5 mg / dia. Elbrus não deve ser utilizado em doentes com compromisso hepático moderado ou grave.
Compromisso renal
O ajuste da dose de Elbrus não é necessário em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada, porque as concentrações plasmáticas de Elbrus não aumentam em pacientes com insuficiência renal moderada. A rasagilina não foi estudada em doentes com compromisso renal grave.
As seguintes reações adversas são descritas em mais detalhes no AVISO E PRECAUÇÕES seção do rótulo:
- Hipertensão
- Síndrome da serotonina
- Caindo dormindo durante as atividades de vida diária e sonolência
- Hipotensão / Hipotensão Ortostática
- Discinesia
- Alucinações / Comportamento Psicótico
- Controle de impulso / comportamentos compulsivos
- Hiperpirexia e confusão emergentes da retirada
- Melanoma
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas à incidência de reações adversas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas de reações adversas observadas na prática. .
Durante o desenvolvimento clínico de Elbrus, os pacientes com doença de Parkinson receberam Elbrus como monoterapia inicial (Estudo 1) e como terapia adjuvante (Estudo 2, Estudo 3, Estudo 4). Como as populações desses estudos diferem, não apenas no uso adjunto de agonistas da dopamina ou levodopa durante o tratamento com Elbrus, mas também na gravidade e duração de sua doença, as reações adversas são apresentadas separadamente para cada estudo.
Monoterapia Uso de Elbrus
No Estudo 1, aproximadamente 5% dos 149 pacientes tratados com Elbrus interromperam o tratamento devido a reações adversas em comparação com 2% dos 151 pacientes que receberam placebo.
A única reação adversa que levou à descontinuação de mais de um paciente foram alucinações.
As reações adversas mais comumente observadas no Estudo 1 (incidência em pacientes tratados com Elbrus 3% ou mais que a incidência em pacientes tratados com placebo) incluíram síndrome da gripe, artralgia, depressão e dispepsia. A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes que receberam Elbrus em monoterapia e foram numericamente mais frequentes do que no grupo placebo no Estudo 1.
Tabela 1: Reações adversas * no estudo 1
Elbrus 1 mg (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% de pacientes | % de pacientes | |
Dor de cabeça | 14 | 12 |
Artralgia | 7 | 4 |
Dispepsia | 7 | 4 |
Depressão | 5 | 2 |
Elbrus 1 mg (N = 149) | Placebo (N = 151) | |
% de pacientes | % de pacientes | |
Queda | 5 | 3 |
Síndrome da gripe | 5 | 1 |
Conjuntivite | 3 | 1 |
Febre | 3 | 1 |
Gastroenterite | 3 | 1 |
Rinite | 3 | 1 |
Artrite | 2 | 1 |
Ecquimose | 2 | 0 |
Mal-estar | 2 | 0 |
Dor no pescoço | 2 | 0 |
Parestesia | 2 | 1 |
Vertigem | 2 | 1 |
* Incidência 2% ou mais no grupo Elbrus 1 mg e numericamente mais frequente que no grupo placebo |
Não houve diferenças significativas no perfil de segurança com base na idade ou sexo.
Uso Adjunto de Elbrus
Elbrus foi estudado como terapia adjunta sem levodopa (Estudo 2) ou como terapia adjuvante à levodopa, com alguns pacientes também tomando agonistas da dopamina, inibidores da COMT, anticolinérgicos ou amantadina (Estudo 3 e Estudo 4).
No Estudo 2, aproximadamente 8% dos 162 pacientes tratados com Elbrus interromperam o tratamento devido a reações adversas, em comparação com 4% dos 164 pacientes que receberam placebo.
As reações adversas que levaram à descontinuação de mais de um paciente foram náusea e tontura.
As reações adversas mais comumente observadas no Estudo 2 (incidência em pacientes tratados com Elbrus 3% ou mais que a incidência em pacientes tratados com placebo) incluíram edema periférico, queda, artralgia, tosse e insônia. A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em 2% ou mais em pacientes recebendo Elbrus como terapia adjuvante sem levodopa e numericamente mais frequentes do que no grupo placebo no Estudo 2.
Tabela 2: Reações adversas * no estudo 2
Elbrus 1 mg (N = 162) | Placebo (N = 164) | |
% de pacientes | % de pacientes | |
Tontura | 7 | 6 |
Edema periférico | 7 | 4 |
Dor de cabeça | 6 | 4 |
Náusea | 6 | 4 |
Queda | 6 | 1 |
Artralgia | 5 | 2 |
Dor nas costas | 4 | 3 |
Tosse | 4 | 1 |
Insônia | 4 | 1 |
Infecção do trato respiratório superior | 4 | 2 |
Hipotensão ortostática | 3 | 1 |
* Incidência 2% ou mais no grupo Elbrus 1 mg e numericamente mais frequente que no grupo placebo |
Não houve diferenças significativas no perfil de segurança com base na idade ou sexo.
No Estudo 3, os relatórios de eventos adversos foram considerados mais confiáveis que o Estudo 4; portanto, apenas os dados de eventos adversos do Estudo 3 são apresentados abaixo.
No Estudo 3, aproximadamente 9% dos 164 pacientes tratados com Elbrus 0,5 mg / dia e 7% dos 149 pacientes tratados com Elbrus 1 mg / dia interromperam o tratamento devido a reações adversas, em comparação com 6% dos 159 pacientes que receberam placebo. As reações adversas que levaram à descontinuação de mais de um paciente tratado com Elbrus foram diarréia, perda de peso, alucinação e erupção cutânea.
As reações adversas mais comumente observadas no Estudo 3 (incidência em pacientes tratados com Elbrus 3% ou mais que a incidência em pacientes tratados com placebo) incluíram discinesia, lesão acidental, perda de peso, hipotensão postural, vômito, anorexia, artralgia, dor abdominal, náusea, constipação, boca seca, erupção cutânea, sonhos anormais, queda e tenosinovite.
A Tabela 3 lista as reações adversas que ocorreram em 2% ou mais dos pacientes tratados com Elbrus 1 mg / dia e que foram numericamente mais frequentes que o grupo placebo no Estudo 3.
Tabela 3: Reações adversas * no estudo 3
Elbrus 1 mg (N = 149) | Elbrus 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% de pacientes | % de pacientes | % de pacientes | |
Discinesia | 18 | 18 | 10 |
Lesão acidental | 12 | 8 | 5 |
Náusea | 12 | 10 | 8 |
Dor de cabeça | 11 | 8 | 10 |
Queda | 11 | 12 | 8 |
Perda de peso | 9 | 2 | 3 |
Constipação | 9 | 4 | 5 |
Hipotensão postural | 9 | 6 | 3 |
Artralgia | 8 | 6 | 4 |
Vômitos | 7 | 4 | 1 |
Elbrus 1 mg (N = 149) | Elbrus 0,5 mg (N = 164) | Placebo (N = 159) | |
% de pacientes | % de pacientes | % de pacientes | |
Boca seca | 6 | 2 | 3 |
Erupção cutânea | 6 | 3 | 3 |
Sonolência | 6 | 4 | 4 |
Dor abdominal | 5 | 2 | 1 |
Anorexia | 5 | 2 | 1 |
Diarréia | 5 | 7 | 4 |
Ecquimose | 5 | 2 | 3 |
Dispepsia | 5 | 4 | 4 |
Parestesia | 5 | 2 | 3 |
Sonhos anormais | 4 | 1 | 1 |
Alucinações | 4 | 5 | 3 |
Ataxia | 3 | 6 | 1 |
Dispnéia | 3 | 5 | 2 |
Infecção | 3 | 2 | 2 |
Dor no pescoço | 3 | 1 | 1 |
Suando | 3 | 2 | 1 |
Tenossinovite | 3 | 1 | 0 |
Distonia | 3 | 2 | 1 |
Gingivite | 2 | 1 | 1 |
Hemorragia | 2 | 1 | 1 |
Hernia | 2 | 1 | 1 |
Miastenia | 2 | 2 | 1 |
* Incidência 2% ou mais no grupo Elbrus 1 mg e numericamente mais frequente que no grupo placebo Várias das reações adversas mais comuns pareciam relacionadas à dose, incluindo perda de peso, hipotensão postural e boca seca. Não houve diferenças significativas no perfil de segurança com base na idade ou sexo. Durante todos os ensaios clínicos da fase 2/3 da doença de Parkinson, o perfil de segurança a longo prazo foi semelhante ao observado com uma exposição de duração mais curta. |
Em um estudo de aumento da dose em pacientes em terapia crônica com levodopa tratados com 10 mg de Elbrus, houve três relatos de efeitos colaterais cardiovasculares (incluindo hipertensão e hipotensão postural) que foram resolvidos após a descontinuação do tratamento.
Embora não tenham sido observados casos de sobredosagem com Elbrus durante o programa de desenvolvimento clínico, a seguinte descrição dos sintomas e do curso clínico é baseada em descrições de sobredosagem de inibidores não seletivos da MAO.
Os sinais e sintomas de sobredosagem não seletiva de MAOI podem não aparecer imediatamente. Atrasos de até 12 horas após a ingestão do medicamento e o aparecimento de sinais podem ocorrer. A intensidade máxima da síndrome não pode ser atingida até um dia após a overdose. A morte foi relatada após overdose; portanto, recomenda-se fortemente a hospitalização imediata, com observação e monitoramento contínuos do paciente por pelo menos dois dias após a ingestão desses medicamentos em overdose.
A gravidade dos sinais e sintomas clínicos da sobredosagem com MAOI varia e pode estar relacionada à quantidade de medicamento consumido. Os sistemas nervoso e cardiovascular central estão proeminentemente envolvidos.
Os sinais e sintomas de sobredosagem com MAOI podem incluir: sonolência, tontura, desmaio, irritabilidade, hiperatividade, agitação, dor de cabeça intensa, alucinações, trismo, opistótonos, convulsões e coma; pulso rápido e irregular, hipertensão, hipotensão e colapso vascular; dor precordial, depressão e falha respiratória, hiperpirexia, diaforese e pele fria e úmida.
Não há antídoto específico para a overdose de Elbrus. As sugestões a seguir são oferecidas com base no pressuposto de que a overdose de Elbrus pode ser modelada após envenenamento não seletivo por inibidor da MAO. O tratamento da sobredosagem com inibidores não seletivos da MAO é sintomático e de suporte. A respiração deve ser apoiada por medidas apropriadas, incluindo gerenciamento das vias aéreas, uso de oxigênio suplementar e assistência ventilatória mecânica, conforme necessário. A temperatura do corpo deve ser monitorada de perto. Pode ser necessário um gerenciamento intensivo de hiperpirexia. A manutenção do equilíbrio de fluidos e eletrólitos é essencial. Por esse motivo, em casos de sobredosagem com Elbrus, a restrição dietética à tiramina deve ser observada por várias semanas para reduzir o risco de reação hipertensa à tiramina.
Um centro de controle de veneno deve ser chamado para as diretrizes de tratamento mais atuais.
Um relatório pós-comercialização descreveu um único paciente que desenvolveu uma síndrome de serotonina não fatal após ingerir 100 mg de Elbrus em uma tentativa de suicídio. Outro paciente que foi tratado com erro com 4 mg de Elbrus diariamente e tramadol também desenvolveu uma síndrome de serotonina. Um paciente que foi tratado com erro com 3 mg de Elbrus diariamente experimentou episódios alternados de flutuações vasculares que consistiam em hipertensão e hipotensão ortostática.
Teste do Desafio da Tiramina
Os resultados de um estudo de desafio à tiramina indicam que a rasagilina nas doses recomendadas é relativamente seletiva para inibir a MAO-B e pode ser usada sem restrição alimentar de tiramina. No entanto, certos alimentos (por exemplo,., queijos envelhecidos, como queijo Stilton) podem conter quantidades muito altas de tiramina (ou seja,., 150 mg ou mais) e pode causar hipertensão grave causada pela interação da tiramina em pacientes que tomam Elbrus devido ao aumento da sensibilidade à tiramina nas doses recomendadas. A seletividade relativa de Elbrus para inibir o MAO-B diminuiu de maneira relacionada à dose, à medida que a dose aumentou progressivamente acima da dose diária mais alta recomendada (1 mg).
Atividade MAO de plaquetas em estudos clínicos
Estudos em indivíduos saudáveis e na doença de Parkinson demonstraram que a rasagilina inibe a plaquetária MAO-B irreversivelmente. A inibição dura pelo menos 1 semana após a última dose. Quase 25-35% de inibição da MAO-B foi alcançada após uma dose única de rasagilina de 1 mg / dia e mais de 55% da inibição da MAO-B foi alcançada após uma dose única de rasagilina de 2 mg / dia. Mais de 90% de inibição foi alcançada 3 dias após a administração diária de rasagilina a 2 mg / dia e esse nível de inibição foi mantido 3 dias após a dose. Várias doses de rasagilina de 0,5, 1 e 2 mg por dia resultaram em inibição completa da MAO-B.
A rasagilina na faixa de 1-6 mg demonstrou um aumento mais que proporcional na AUC, enquanto a Cmax foi proporcional à dose. A meia-vida média em estado estacionário da rasagilina é de 3 horas, mas não há correlação da farmacocinética com seu efeito farmacológico devido à sua inibição irreversível da MAO-B
Absorção
A rasagilina é rapidamente absorvida, atingindo o pico da concentração plasmática (Cmax) em aproximadamente 1 hora. A biodisponibilidade absoluta da rasagilina é de cerca de 36%.
Os alimentos não afetam a Tmax da rasagilina, embora a Cmax e a exposição (AUC) tenham diminuído aproximadamente 60% e 20%, respectivamente, quando o medicamento é tomado com uma refeição rica em gordura. Como a AUC não é afetada significativamente, Elbrus pode ser administrado com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume médio de distribuição no estado estacionário é de 87 L, indicando que a ligação tecidual da rasagilina excede a ligação às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas plasmáticas varia de 88 a 94%, com extensão média de ligação de 61 a 63% à albumina humana na faixa de concentração de 1 a 100 ng / mL
Metabolismo e Eliminação
A rasagilina sofre biotransformação quase completa no fígado antes da excreção. O metabolismo da rasagilina prossegue por duas vias principais: N-desalquilação e / ou hidroxilação para produzir 1-aminoindano (AI), 3-hidroxi-N-propargil-1 aminoindano (3-OH-PAI) e 3-hidroxi-1-aminoindano (3-OH-AI). Experimentos in vitro indicam que ambas as vias do metabolismo da rasagilina dependem do sistema do citocromo P450 (CYP), sendo o CYP1A2 a principal isoenzima envolvida no metabolismo da rasagilina. A conjugação glucuronida da rasagilina e seus metabólitos, com excreção urinária subsequente, é a principal via de eliminação.
Após administração oral de 14Rasagilina com rótulo C, a eliminação ocorreu principalmente via urina e secundariamente via fezes (62% da dose total na urina e 7% da dose total nas fezes durante 7 dias), com uma recuperação total calculada de 84% da dose durante um período de 38 dias. Menos de 1% da rasagilina foi excretada como medicamento inalterado na urina.