Pergolida Generis

Pergolida Generis (pergolidmesilato) é indicado como um tratamento adicional à levodopa / carbidopa no tratamento dos sinais e sintomas da doença de Parkinson.

Evidências da eficácia do pergolidmesilato como aditivo antiparkinsoniano foram obtidas em um estudo multicêntrico envolvendo 376 pacientes com doença de Parkinson leve a moderada que eram intolerantes à l-dopa / carbidopa se manifesta em discinesias moderadas a graves e / ou fenômenos on-off. Em média, os pacientes examinados tomaram l-dopa / carbidopa por 3 anos. 9 anos (variação de 2 dias a 16,8 anos). A administração de pergolidmesilato permitiu uma redução na dose diária de l / dopa em 5% a 30% . Em média, esses pacientes tratados com mesilato de pergolido mantiveram um status clínico equivalente ou melhor do que no início do estudo.

Pergolida generis (mesilato pergolido) deve ser administrado na dose diária de 0,05 mg nos primeiros 2 dias. A dose deve ser aumentada gradualmente em 0,1 ou 0,15 mg / dia a cada três dias nos próximos 12 dias de terapia. A dosagem pode então ser aumentada em 0,25 mg / dia a cada três dias até que uma dose terapêutica ideal seja atingida.

Pergolida generis (mesilato pergolido) é geralmente administrado em doses divididas três vezes ao dia. Durante a titulação da dose, a dose de l-dopa / carbidopa ao mesmo tempo pode ser cuidadosamente reduzida.

Em estudos clínicos, a dose diária terapêutica média de pergolida generis (mesilato pergolido) foi de 3 mg / dia. A dose média diária simultânea de fraude de l-dopa / carbidopa (expressa em l-dopa) é de aproximadamente 650 mg / dia. A eficácia do pergolida generis (mesilato pergolido) em doses acima de 5 mg / dia não foi examinada sistematicamente.

O mesilato de pergolido é contra-indicado em pessoas hipersensíveis a este medicamento ou a outros derivados do ergot.

AVISO

Hipotensão sintomática

Em ensaios clínicos, aproximadamente 10% dos pacientes que tomam mesilato de pergolido com renda de l-dopa, contra 7% que tomam placebo com renda de l-dopa, apresentaram hipotensão ortostática sintomática e / ou persistente sintomática, especialmente durante o tratamento primário. A titulação gradual da dose geralmente desenvolve uma tolerância à hipotensão. Portanto, é importante alertar os pacientes sobre o risco de iniciar terapia com doses baixas e aumentar a dose por um período de 3 a 4 semanas em etapas cuidadosamente ajustadas (ver DOSAGEM e ADMINSTRAÇÃO).

Alucinose

Em estudos controlados, o mesilato de pergolido com l-dopa causou alucinose em cerca de 14% dos pacientes, diferentemente de 3%, o placebo com renda de l-dopa. Isso foi de gravidade suficiente para interromper o tratamento em cerca de 3% dos inscritos; A tolerância a esse efeito inadequado não foi observada.

Mortes

No estudo controlado por placebo, 2 dos 187 pacientes tratados com placebo morreram em comparação com 1 em 189 pacientes tratados com mesilato de pergolido. Dos 2.299 pacientes tratados com mesilato de pergolido em estudos de pré-comercialização avaliados em outubro de 1988, 143 morreram enquanto tomavam o medicamento ou logo após a interrupção do medicamento. Como a população de pacientes examinada era mais velha, doente e com alto risco de morte, parece improvável que o mesilato pergolido desempenhe um papel nessas mortes, mas a possibilidade de o pergolido reduzir a sobrevivência do paciente não pode ser descartada com absoluta certeza.

Em particular, um exame caso a caso do curso clínico dos pacientes falecidos não mostrou sinais, sintomas ou resultados laboratoriais claros que indicassem que o tratamento com pergolido causou sua morte. Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes falecidos tinham 65 anos ou mais. Não houve morte (exceto suicídio) no primeiro mês de tratamento; a maioria dos pacientes que morreram era pergolida por anos. Uma frequência relativa de causas de morte por sistema de órgãos é:

• Insuficiência pulmonar / pneumonia, 35%;
• Cardiovascular, 30%;
• Câncer, 11%;
• Desconhecido, 8,4%;
• - infecção, 3,5%;
• Síndrome extrapiramidal, 3,5%;
• Linha, 2,1%;
• Disfagia, 2,1%;
• Lesão, 1,4%;
• Suicídio, 1,4%;
• Secagem, 0,7%;
• Glomerulonefrite, 0,7%.

Inflamação e fibrose graves

Houve raros relatos de pleurite, derrame pleural, inflamação das válvulas cardíacas com uma ou mais abas, pleurafibrose, pericardite, derrame pericárdico ou fibrose retroperitoneal em pacientes que recebem renda pergolida. Em alguns casos, os sintomas ou manifestações da doença valvar cardíaca melhoraram após a descontinuação do pergolido. Alguns pacientes tiveram eventos semelhantes ao tomar a bromocriptina derivada do milho mãe. Pergolid deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de doenças, principalmente em pacientes que tiveram eventos enquanto tomavam derivados do ergot. Pacientes com histórico de tais eventos devem ser cuidadosamente monitorados clinicamente enquanto tomam pergolido e com raios-X e testes laboratoriais adequados.

PRECAUÇÕES

geral

Deve-se ter cuidado ao administrar pergolidmesilato em pacientes que tendem a sofrer batimentos cardíacos irregulares.

Em um estudo comparando mesilato de pergolido e placebo, os pacientes que receberam mesilato de pergolido mostraram contrações prematuras significativamente mais frequentes (PACs) e taquicardia sinusal.

O uso de mesilato de pergolido em pacientes com l-dopa pode levar a estados de confusão e alucinação existentes (ver Advertências) e causa e / ou piora as discinesias existentes. A descontinuação abrupta do mesilato de pergolida em pacientes que o recebem cronicamente como complemento à l-dopa também pode desencadear o aparecimento de alucinações e confusão; estes podem ocorrer dentro de um período de vários dias. A deposição de pergolido deve ser gradual, se possível, mesmo que o paciente permaneça em l-dopa.

Um complexo de sintomas semelhante à síndrome neuroléptica maligna (SNM) (caracterizado por aumento da temperatura, rigidez muscular, conscientização da conscientização e instabilidade autônoma), sem outra etiologia óbvia, foi relatado em conjunto com uma rápida redução da dose, com a retirada ou alterações na terapia antiparkina, incluindo pergolido.

Informações para pacientes

Os pacientes e suas famílias devem considerar os efeitos adversos comuns do uso de mesilato de pergolido (ver EFEITOS SECUNDÁRIOS) e o risco de hipotensão (ver Advertências) seja informado. Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se estiverem grávidas ou planejando engravidar durante o tratamento. Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se estiverem amamentando uma criança.

Testes de laboratório

Nenhum teste laboratorial específico é considerado essencial para o tratamento de pacientes com pergolida generis (mesilato pergolido). No entanto, um exame de rotina regular de todos os pacientes é apropriado.

Interação com drogas

Dopaminantagonistas como neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas) ou metoclopramida normalmente não devem ser administrados simultaneamente com Pergolida Generis (mesilato pergolido) (um agonista da dopamina); esses agentes podem reduzir a eficácia do Pergolida Generis. Como aproximadamente 90% do mesilato de pergolido está ligado às proteínas plasmáticas, deve-se ter cautela quando o pergolidmesilato é administrado com outros medicamentos que afetam a ligação às proteínas.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Um estudo de carcinogenicidade de 2 anos foi realizado em camundongos usando concentrações alimentares de mesilato de pergolida, doses orais de 0,6, 3,7 e 36,4 mg / kg / dia em homens e 0,6, 4,4 e 40,8 mg / kg / dia em mulheres. Foi realizado um estudo de 2 anos em ratos com valores nutricionais, as doses orais de 0,04, 0,18 e 0,88 mg / kg / dia em homens e 0,05, 0,28 e 1,42 mg / kg / dia correspondem em mulheres. As doses mais altas testadas em camundongos e ratos foram aproximadamente 340 vezes e 12 vezes a dose oral máxima em humanos administrada em estudos clínicos controlados (6 mg / dia corresponde a 0,12 mg / kg / dia) .

Houve uma baixa incidência de neoplasias uterinas em ratos e camundongos. Adenomas e carcinomas de endométrio foram observados em ratos. Sarcomas endometriais foram observados em camundongos. A ocorrência dessas neoplasias é provavelmente devida à alta razão estrogênio / progesterona que ocorreria em roedores devido ao efeito inibidor da prolactina do mesilato pergolido. Os mecanismos endócrinos que se acredita estarem envolvidos em roedores não estão presentes nos seres humanos. No entanto, embora não exista uma correlação conhecida entre malformações uterinas e risco humano em roedores tratados com pergolida, não há dados humanos para apoiar esta conclusão.

O mesilato de pergolida foi testado em uma série de testes envolvendo um teste de mutação bacteriana de Ames, um teste de reparo de DNA em hepatócitos de ratos cultivados, um teste de mutação celular de mamíferos in vitro em células L5178Y cultivadas e uma determinação da alteração cromossômica nas células mutagênicas chinesas. potencial incluído. Uma reação mutagênica fraca foi encontrada apenas no ensaio de mutação de ponta de células de mamíferos após ativação metabólica com microssomas hepáticos de ratos. Não foram obtidos efeitos mutagênicos nos outros 2 ensaios in vitro e no ensaio in vivo. A relevância desses achados em humanos é desconhecida.

Um estudo de fertilidade em camundongos machos e fêmeas mostrou que a fertilidade era mantida em 0, 6 e 1, 7 mg / kg / dia, mas diminuiu em 5, 6 mg / kg / dia. Foi relatado que a prolactina está envolvida no estímulo e manutenção do nível de progesterona necessário para implantação em camundongos e, portanto, pode ter ocorrido fertilidade prejudicada em altas doses devido aos níveis reduzidos de prolactina.

Use na gravidez

Categoria de gravidez B: Estudos de reprodução foram realizados em camundongos com doses de 5, 16 e 45 mg / kg / dia e em coelhos com doses de 2, 6 e 16 mg / kg / dia. As doses mais altas testadas em camundongos e coelhos foram 375 e 133 vezes a dose máxima de 6 mg / dia em humanos administrados em ensaios clínicos controlados. Nestes estudos, não houve evidência de dano ao feto por mesilato de pergolido.

No entanto, não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As mulheres que receberam mesilato pergolido por distúrbios endócrinos em estudos de pré-comercialização tiveram 33 gestações que levaram a bebês saudáveis e 6 gestações que levaram a anormalidades congênitas (3 maiores, 3 menores); uma relação causal não foi estabelecida. Como os dados humanos são limitados e os estudos de reprodução animal nem sempre prevêem a resposta humana, este medicamento deve ser usado apenas durante a gravidez, se claramente necessário.

Mães que amamentam

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite materno. Os efeitos farmacológicos do mesilato de pergolido indicam que ele pode afetar a lactação. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e podem ocorrer efeitos colaterais graves no mesilato de pergolida em crianças que amamentam, deve-se decidir se o cuidado deve ser interrompido ou se o medicamento deve ser interrompido, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Frequentemente observado

Em ensaios clínicos pré-comercialização, os eventos adversos mais comumente observados relacionados ao uso de mesilato de pergolida que não eram equivalentes em pacientes tratados com placebo foram os seguintes:

• Sistema nervoso Reclamações, incluindo discinesias, alucinações, sonolência, insônia;
• Distúrbios digestivos Reclamações, incluindo náusea, constipação, diarréia, dispepsia; e
• Queixas do sistema respiratório , incluindo rinite.

associado à descontinuação do tratamento

Vinte e sete por cento (27%) dos aproximadamente 1.200 pacientes que receberam mesilato de pergolida para tratar a doença de Parkinson em estudos clínicos de pré-comercialização nos Estados Unidos e no Canadá interromperam o tratamento devido a eventos adversos. Os eventos que mais frequentemente levaram ao desmame estavam relacionados ao sistema nervoso (15,5%), principalmente a alucinações (7,8%) e confusão (1,8%).

Mortes - Por favor, consulte AVISO.

- Incidência em ensaios clínicos controlados

A tabela a seguir lista os eventos adversos que ocorreram em pacientes que receberam mesilato de pergolido e ensaios clínicos controlados antes do marketing comparando mesilato de pergolido com a participação do placebo, com uma frequência de 1% ou mais. Em um estudo duplo-cego e controlado de 6 meses e # 8224; Na duração, os pacientes com doença de Parkinson continuaram com l-dopa / carbidopa e foram aleatoriamente designados para mesilato de pergolida ou placebo como terapia adicional.

O médico prescritor deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a frequência dos efeitos colaterais no curso da prática médica normal, na qual as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos estudos clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas aos números derivados de outros ensaios clínicos com vários tratamentos, usos e pesquisadores. No entanto, os números citados fornecem ao médico prescritor uma base para estimar a contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicinais para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população examinada.

 </ FONT> * Estão incluídos eventos relatados por pelo menos 1% dos pacientes que recebem pergolidmesilato.

Eventos observados durante a avaliação de pré-comercialização de Pergolida Generis (mesilato pergolido)

Esta seção relata a frequência de eventos examinados a partir de outubro de 1988 para eventos adversos que ocorreram em um grupo de aproximadamente 1.800 pacientes que receberam várias doses de mesilato de pergolido. As condições e a duração da exposição ao mesilato pergolido variaram amplamente e incluíram estudos e experiências bem controlados em ambientes clínicos abertos e descontrolados. Na ausência de controles apropriados em alguns estudos, nenhuma relação causal entre esses eventos e o tratamento com mesilato de pergolido pode ser estabelecida.

A lista a seguir por sistema de órgãos descreve eventos relacionados à sua frequência relativa de relatórios no banco de dados. Eventos de grande importância clínica também são descritos nas seções Advertências e Precauções.

São utilizadas as seguintes definições de frequência: eventos adversos comuns são definidos como aqueles que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes; Eventos adversos infecciosos são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/100 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de 1/100 pacientes.

Corpo como um todo - Comum: Dor de cabeça astenia, lesões por acidente, dor, dor abdominal, dor no peito, dor nas costas, síndrome da gripe, dor no pescoço, febre; Raramente: edema facial, calafrios, estômago aumentado, mal-estar, neo-plasma, hérnia, dor pélvica, sepse, celulite, monilíase, abscesso, dor na mandíbula, hipotermia; Raramente: síndrome abdominal aguda, síndrome de Le

Sistema cardiovascular - Comum: hipotensão postural, síncope, hipertensão, palpitações, vasodilatações, insuficiência cardíaca congestiva; raro: Infarto do miocárdio, taquicardia, parada cardíaca, eletrocardiograma anormal, angina de peito, tromboflebite, bradicardia, extra-sístoles ventriculares, acidente cerebrovascular, taquicardia ventricular, isquemia cerebral, fibrilação atrial, varizes, embolia pulmonar, bloqueio AV raro: Vasculite, hipertensão pulmonar, pericardite, enxaquecas, bloqueio cardíaco, hemorragia cerebral

Máx

Sistema endócrino - Raramente: Hipotireoidismo, adenoma, diabetes mellitus, TDAH; Raramente: distúrbio endócrino, adenoma da tireóide

Sistema hemical e linfático -Comum: Anemia;Raramente: Leucopenia, linfadenopatia, leucocitose, trombocitopenia, petéquias, anemia por megaloblastos, cianose;Raramente: púrpura, linfocitose, eosinofilia, trombocitemia, leucemia linfoplásica aguda, policitemia, esplenomegalia

Metabolismo e sistema de nutrição - Comum: edema periférico, perda de peso, ganho de peso; Raramente: Desidratação, hipocalemia, hipoglicemia, anemia por deficiência de ferro, hiperglicemia, gota, hipercolesterolemia; Raramente: desequilíbrio eletrolítico, caquexia, acidose, hiperuricemia

Sistema músculo-esquelético - Comum: contração, mialgia, artralgia; Raramente: Dor óssea, tenossinovite, miosite, sarcoma ósseo, artrite; Raramente: Osteoporose, atrofia muscular, osteomielite

Máx

Trato respiratório - Comum: rinite, dispnéia, pneumonia, faringite, tosse aumentada; Raramente: epistaxe, soluços, sinusite, bronquite, alterações de voz, hemoptise, asma, edema pulmonar, derrame pleural, laringite, enfisema, apneia, hiperventilação; Raramente: Pneumotórax, fibrose pulmonar, edema da laringe, hipóxia, hipoventilação, hemotórax, câncer de pulmão

Sistema de pele e mistura - Comum: Suando, erupção cutânea; Raramente: Descoloração da pele, coceira, acne, úlcera cutânea, alopecia, pele seca, carcinoma da pele, seborreia, hirsutismo, herpes simplex, eczema, fungodermatite, herpes zoster; Raramente: erupção cutânea vesiculobular, nó subcutâneo, nó cutâneo, neoplasia benigna da pele, dermatite lichenóide

Sistema de senso especial - Comum: visão anormal, diplopia; Raramente: otite média, conjuntivite, zumbido, dormência, perversão do paladar, dor de ouvido, glaucoma, sangramento ocular, fotofobia, área visual com defeito; Raramente: Cegueira, catarata, descolamento da retina, doença vascular da retina

Máx.

Relatórios pós-introdução - Relatos voluntários de efeitos colaterais relacionados ao pergolido no tempo e recebidos desde o lançamento e podem não ter uma relação causal com o medicamento incluem: síndrome neuroléptica maligna.

Não há experiência clínica com overdose maciça. A maior overdose afetou um paciente adulto jovem no hospital que não foi tratado com pergolidmesilato, mas intencionalmente tomou 60 mg do medicamento. Ele experimentou vômitos, hipotensão e inquietação. Outro paciente que recebeu uma dose diária de 7 mg de pergolidmesilato inadvertidamente tomou 19 mg / dia por 3 dias, após o que seus sinais vitais eram normais, mas ocorreram alucinações graves. As alucinações pararam dentro de 36 horas após a retomada da dose prescrita. Um paciente involuntariamente tomou 14 mg / dia por 23 dias, em vez da dose prescrita de 1,4 mg / dia. Ela experimentou movimentos involuntários graves e formigamento nos braços e pernas. Outro paciente que acidentalmente recebeu 7 mg em vez dos 0,7 mg prescritos apresentou palpitações, hipotensão e extra-sístoles ventriculares. A dose diária total mais alta (prescrita para vários pacientes com doença de Parkinson refratária) excedeu 30 mg.

Sintomas

Estudos em animais mostram que manifestações de overdose em humanos podem incluir náusea, vômito, cãibras, diminuição da pressão arterial e estimulação do SNC. As doses letais medianas orais em camundongos e ratos foram de 54 e.

Tratamento

Para obter as informações mais recentes sobre o tratamento de overdoses, um bom recurso é o seu centro regional de controle de intoxicações certificado. Números de telefone de centros de controle de presentes certificados estão dentro Referência do médico (PDR)listado. Ao tratar overdose, considere a possibilidade de overdose múltipla de medicamentos, interações medicamentosas e cinética incomum de medicamentos em seu paciente.

O tratamento de sobredosagem pode exigir medidas de suporte para manter a pressão arterial. A função cardíaca deve ser monitorada, um medicamento antiarrítmico pode ser necessário. Se houver sinais de estimulação do SNC, pode ser indicada fenotiazina ou outro neuroléptico de butvronenona; a eficácia de tais medicamentos na reversão dos efeitos de uma overdose não foi avaliada.

Proteger o trato respiratório do paciente e apoiar a ventilação e a perfusão. Monitore e mantenha cuidadosamente, dentro de limites aceitáveis, o paciente † funções vitais, gases no sangue, eletrólitos séricos, etc.. A absorção de drogas do trato gastrointestinal pode ser reduzida pela administração de carvão ativado, que em muitos casos é mais eficaz que a emese ou a lavagem; considere carvão em vez de ou além do esvaziamento gástrico. Doses repetidas de carvão ao longo do tempo podem acelerar a eliminação de alguns medicamentos que foram absorvidos. Proteja o trato respiratório do paciente ao usar esvaziamento gástrico ou carvão vegetal.

Não há experiência com diálise ou hemoperfusão, e é improvável que esses métodos sejam utilizados.