Пермакс

Пермакс (mesilato de pergolido) é indicado como tratamento adjuvante à levodopa / carbidopa no tratamento dos sinais e sintomas da doença de Parkinson †.

Evidências para apoiar a eficácia do mesilato de pergolida como adjunto antiparkinsoniano foram obtidas em um estudo multicêntrico, envolvendo 376 pacientes com doença de Parkinson leve a moderada que eram intolerantes à l-dopa / carbidopa, manifestada por discinesia moderada a grave e / ou on-off fenômenos. Em média, os pacientes avaliados estavam em l-dopa / carbidopa por 3,9 anos (variação de 2 dias a 16,8 anos). A administração de mesilato de pergolido permitiu uma redução de 5% a 30% na dose diária de l / dopa. Em média, esses pacientes tratados com mesilato de pergolida mantiveram um status clínico equivalente ou melhor do que o exibido no início do estudo.

A administração de Пермакс (mesilato de pergolido) deve ser iniciada com uma dose diária de 0,05 mg nos primeiros 2 dias. A dose deve ser aumentada gradualmente em 0,1 ou 0,15 mg / dia a cada três dias nos próximos 12 dias de terapia. A dose pode então ser aumentada em 0,25 mg / dia a cada três dias até que seja alcançada uma dose terapêutica ideal.

Пермакс (mesilato de pergolido) é geralmente administrado em doses divididas 3 vezes por dia. Durante a titulação da dose, a dose de l-dopa / carbidopa simultânea pode ser diminuída com cautela.

Nos estudos clínicos, a dose diária terapêutica média de Пермакс (mesilato de pergolido) foi de 3 mg / dia. A dose diária média simultânea de l-dopa / carbidopa (expressa em l-dopa) foi de aproximadamente 650 mg / dia. A eficácia de Пермакс (mesilato de pergolido) em doses acima de 5 mg / dia não foi avaliada sistematicamente.

O mesilato de pérgolido é contra-indicado em pacientes hipersensíveis a este medicamento ou outros derivados do ergot.

AVISO

Hipotensão sintomática

Em ensaios clínicos, aproximadamente 10% dos pacientes que tomam mesilato de pergolida com l-dopa versus 7% que tomam placebo com l-dopa apresentaram hipotensão ortostática sintomática e / ou sustentada, especialmente durante o tratamento inicial. Com a titulação gradual da dose, a tolerância à hipotensão geralmente se desenvolve. Portanto, é importante alertar os pacientes sobre o risco, iniciar a terapia com doses baixas e aumentar a dose em incrementos cuidadosamente ajustados durante um período de 3 a 4 semanas (ver DOSAGEM E ADMININSTRAÇÃO).

Alucinose

Em ensaios controlados, o mesilato de pergolida com l-dopa causou alucinose em cerca de 14% dos pacientes, em oposição a 3% que tomaram placebo com l-dopa. Isso foi de gravidade suficiente para causar a descontinuação do tratamento em cerca de 3% dos inscritos; não foi observada tolerância a esse efeito desagradável.

Fatalidades

No estudo controlado por placebo, 2 dos 187 pacientes tratados com placebo morreram em comparação com 1 dos 189 pacientes tratados com mesilato de pergolido. Dos 2.299 pacientes tratados com mesilato de pergolida em estudos de pré-comercialização avaliados em outubro de 1988, 143 morreram durante o medicamento ou logo após a interrupção. Como a população de pacientes em avaliação era idosa, doente e com alto risco de morte, parece improvável que o mesilato de pergolida tenha desempenhado algum papel nessas mortes, mas a possibilidade de o pergolido reduzir a sobrevida dos pacientes não pode ser excluída com absoluta certeza.

Em particular, uma revisão caso a caso do curso clínico dos pacientes que morreram não divulgou nenhum conjunto único de sinais, sintomas ou resultados laboratoriais que sugerissem que o tratamento com pergolido causasse sua morte. Sessenta e oito por cento (68%) dos pacientes que morreram tinham 65 anos ou mais. Nenhuma morte (exceto um suicídio) ocorreu dentro do primeiro mês de tratamento; a maioria dos pacientes que morreram estava em pérgolido há anos. Uma frequência relativa das causas de morte pelo sistema de órgãos é:

• Insuficiência pulmonar / pneumonia, 35%;
• Cardiovascular, 30%;
• Câncer, 11%;
• Desconhecido, 8,4%;
• Infecção, 3,5%;
• Síndrome extrapiramidal, 3,5%;
• Acidente vascular cerebral, 2,1%;
• Disfagia, 2,1%;
• Lesão, 1,4%;
• Suicídio, 1,4%;
• Desidratação, 0,7%;
• Glomerulonefrite, 0,7%.

Inflamação grave e fibrose

Houve raros relatos de pleurite, derrame pleural, valvulopatia cardíaca envolvendo uma ou mais válvulas, fibrose pleural, pericardite, derrame pericárdico ou fibrose retroperitoneal em pacientes em uso de pergolido. Em alguns casos, os sintomas ou manifestações de valvulopatia cardíaca melhoraram após a descontinuação do pergolido. Alguns pacientes tiveram eventos semelhantes enquanto tomavam bromocriptina derivada do ergot. O pérgolido deve ser usado com cautela em pacientes com histórico dessas condições, particularmente naqueles que experimentaram os eventos enquanto tomavam derivados do ergot. Pacientes com histórico de tais eventos devem ser cuidadosamente monitorados clinicamente e com estudos radiográficos e laboratoriais adequados enquanto tomam pergolido.

PRECAUÇÕES

Geral

Deve-se ter cuidado ao administrar mesilato de pergolido em pacientes propensos a disritmias cardíacas.

Num estudo que comparou mesilato de pergolido e placebo, verificou-se que os doentes a tomar mesilato de pergolido apresentavam significativamente mais episódios de contrações prematuras (PAC) e taquicardia sinusal.

O uso de mesilato de pergolido em pacientes em uso de l-dopa pode causar e / ou exacerbar estados preexistentes de confusão e alucinações (ver AVISO) e discinesia preexistente. Além disso, a interrupção abrupta do mesilato de pergolido em pacientes que o recebem cronicamente como um complemento à l-dopa pode precipitar o aparecimento de alucinações e confusão; estes podem ocorrer dentro de um período de vários dias. A descontinuação do pergolido deve ser realizada gradualmente sempre que possível, mesmo que o paciente permaneça em l-dopa.

Um complexo de sintomas semelhante à síndrome neuroléptica maligna (SNM) (caracterizado por temperatura elevada, rigidez muscular, consciência alterada e instabilidade autonômica), sem outra etiologia óbvia, foi relatado em associação com redução rápida da dose, com gavião ou alterações na terapia antiparkinsoniana, incluindo pergolida.

Informações para pacientes

Os pacientes e suas famílias devem ser informados das conseqüências adversas comuns do uso de mesilato de pergolido (ver REAÇÕES ADVERSAS) e o risco de hipotensão (ver AVISO ). Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se engravidar ou pretenderem engravidar durante o tratamento. Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se estiverem amamentando uma criança.

Testes de laboratório

Nenhum teste laboratorial específico é considerado essencial para o tratamento de pacientes em Пермакс (mesilato de pergolido). A avaliação periódica de rotina de todos os pacientes, no entanto, é apropriada.

Interações medicamentosas

Antagonistas da dopamina, como os neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantinas) ou metoclopramida, normalmente não devem ser administrados simultaneamente com Пермакс (mesilato de pergolida) (um agonista da dopamina); esses agentes podem diminuir a eficácia de Пермакс. Como o mesilato de pergolido está aproximadamente 90% ligado às proteínas plasmáticas, deve-se ter cautela se o mesilato de pergolida for co-administrado com outros medicamentos que afetam a ligação às proteínas.

Carcinogênese, mutagênese e comprometimento da fertilidade

Foi realizado um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos usando níveis alimentares de mesilato de pergolida equivalente a doses orais de 0,6, 3,7 e 36,4 mg / kg / dia em homens e 0,6, 4,4 e 40,8 mg / kg / dia em mulheres. Um estudo de 2 anos em ratos foi realizado usando níveis alimentares equivalentes a doses orais de 0,04, 0,18 e 0,88 mg / kg / dia em homens e 0,05, 0,28 e 1,42 mg / kg / dia em mulheres. As doses mais altas testadas em camundongos e ratos foram aproximadamente 340 e 12 vezes a dose oral humana máxima administrada em ensaios clínicos controlados (6 mg / dia equivalente a 0,12 mg / kg / dia).

Ocorreu uma baixa incidência de neoplasias uterinas em ratos e camundongos. Adenomas e carcinomas endometriais foram observados em ratos. Sarcomas endometriais foram observados em camundongos. A ocorrência dessas neoplasias é provavelmente atribuível à alta razão estrogênio / progesterona que ocorreria em roedores como resultado da ação inibidora de prolactina do mesilato de pergolido. Os mecanismos endócrinos que se acredita estarem envolvidos nos roedores não estão presentes nos seres humanos. No entanto, embora não exista uma correlação conhecida entre malignidades uterinas que ocorrem em roedores tratados com pergolida e risco humano, não há dados humanos para fundamentar essa conclusão.

O mesilato de pérgolido foi avaliado quanto ao potencial mutagênico em uma bateria de testes que incluiu um ensaio de mutação bacteriana de Ames, um ensaio de reparo de DNA em hepatócitos de ratos cultivados, um ensaio de mutação de ponto de célula de mamífero in vitro em células L5178Y cultivadas, e uma determinação da alteração cromossômica nas células da medula óssea dos hamsters chineses. Uma resposta mutagênica fraca foi observada no ensaio de mutação de ponto de célula de mamíferos somente após a ativação metabólica com microssomas de fígado de rato. Não foram obtidos efeitos mutagênicos nos outros 2 ensaios in vitro e no ensaio in vivo. A relevância desses achados em humanos é desconhecida.

Um estudo de fertilidade em camundongos machos e fêmeas mostrou que a fertilidade foi mantida em 0,6 e 1,7 mg / kg / dia, mas diminuiu em 5,6 mg / kg / dia. Foi relatado que a prolactina está envolvida no estímulo e manutenção dos níveis de progesterona necessários para o implante em camundongos e, portanto, a fertilidade prejudicada na dose alta pode ter ocorrido devido aos níveis de prolactina decrimidos.

Uso na gravidez

Gravidez Categoria B : Foram realizados estudos de reprodução em camundongos nas doses de 5, 16 e 45 mg / kg / dia e em coelhos nas doses de 2, 6 e 16 mg / kg / dia. As doses mais altas testadas em camundongos e coelhos foram 375 e 133 vezes a dose máxima humana de 6 mg / dia administrada em ensaios clínicos controlados. Nesses estudos, não houve evidência de dano ao feto devido ao mesilato de pergolido.

No entanto, não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Entre as mulheres que receberam mesilato de pergolida por distúrbios endócrinos em estudos de pré-comercialização, houve 33 gestações que resultaram em bebês saudáveis e 6 gestações que resultaram em anormalidades congênitas (3 maiores, 3 menores); uma relação causal não foi estabelecida. Como os dados humanos são limitados e como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.

Mães de enfermagem

Não se sabe se este medicamento é excretado no leite humano. A ação farmacológica do mesilato de pergolido sugere que ele pode interferir na lactação. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves ao mesilato de pergolida em lactentes, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. mãe.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Comumente observado

Nos ensaios clínicos pré-comercialização, os eventos adversos mais comumente observados associados ao uso de mesilato de pergolido que não foram observados com uma incidência equivalente entre os pacientes tratados com placebo foram:

• sistema nervoso queixas, incluindo discinesia, alucinações, sonolência, insônia;
• digestivo queixas, incluindo náusea, constipação, diarréia, dispepsia; e
• sistema respiratório reclamações, incluindo rinite.

Associado à descontinuação do tratamento

Vinte e sete por cento (27%) dos aproximadamente 1.200 pacientes que receberam mesilato de pergolida no tratamento da doença de Parkinson em ensaios clínicos de pré-comercialização nos EUA e Canadá interromperam o tratamento devido a eventos adversos. Os eventos que mais comumente causam descontinuação foram relacionados ao sistema nervoso (15,5%), principalmente alucinações (7,8%) e confusão (1,8%).

Fatalidades-Vejo AVISO.

Incidência em ensaios clínicos controlados

A tabela a seguir enumera eventos adversos que ocorreram com uma frequência de 1% ou mais entre pacientes que tomaram mesilato de pergolido que participaram dos ensaios clínicos controlados por pré-comercialização comparando mesilato de pergolido com placebo. Em um estudo duplo-cego e controlado, com duração de 6 meses † s, os pacientes com doença de Parkinson continuaram com l-dopa / carbidopa e foram aleatoriamente designados para receber mesilato de pergolida ou placebo como terapia adicional.

O médico deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais no curso da prática médica usual, onde as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleciam nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos de outras investigações clínicas envolvendo diferentes tratamentos, usos e pesquisadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico prescritor algumas bases para estimar a contribuição relativa dos fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.

 * Eventos relatados por pelo menos 1% dos pacientes que recebem mesilato de pergolido estão incluídos.

Eventos observados durante a avaliação de pré-comercialização de Пермакс (mesilato de pergolida)

Esta seção relata frequências de eventos avaliadas em outubro de 1988 para eventos adversos que ocorrem em um grupo de aproximadamente 1.800 pacientes que tomaram várias doses de mesilato de pergolido. As condições e a duração da exposição ao mesilato de pergolida variaram bastante, envolvendo estudos bem controlados e experiência em ambientes clínicos abertos e não controlados. Na ausência de controles apropriados em alguns estudos, não é possível determinar uma relação causal entre esses eventos e o tratamento com mesilato de pergolido.

A seguinte enumeração por sistema de órgãos descreve eventos em termos de sua frequência relativa de relatórios na base de dados. Eventos de grande importância clínica também são descritos nas seções Advertências e Precauções.

São utilizadas as seguintes definições de frequência: eventos adversos frequentes são definidos como aqueles que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes; eventos adversos infre-quent são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de l / 1.000 pacientes.

Corpo como um todo - Frequente: dor de cabeça astenia, lesão acidental, dor, dor abdominal, dor no peito, dor nas costas, síndrome da gripe, dor no pescoço, febre; Frequente: edema facial, calafrios, abdômen aumentado, mal-estar, neoplasia, hérnia, dor pélvica, sepse, celulite, monilíase, abscesso, dor na mandíbula, hipotermia ; Raro: síndrome abdominal aguda, síndrome de LE

Sistema Cardiovascular - Frequente: hipotensão postural, síncope, hipertensão, palpitações, vasodilatações, insuficiência cardíaca congestiva; Frequente: infarto do miocárdio, taquicardia, parada cardíaca, eletrocardiograma anormal, angina de peito, tromboflebite, bradicardia, extra-sístoles ventriculares, acidente vascular cerebral, taquicardia ventricular, isquemia cerebral, fibrilação atrial, veia varicosa, embolia pulmonar, bloqueio AV, choque; Raro: vasculite, hipertensão pulmonar, pericardite, enxaqueca, bloqueio cardíaco, hemorragia cerebral

Sistema Digestivo - Frequente: náusea, vômito, dispepsia, diarréia, constipação, boca seca, disfagia; Frequente: flatulência, testes anormais da função hepática, aumento do apetite, aumento da glândula salivar, sede, gastroenterite, gastrite, abscesso periodontal, obstrução intestinal, náusea e vômito, gengivite, esofagite, colelitíase, cárie dentária, hepatite, úlcera no estômago, melena, hepatomegalia, eructação ; Raro: sialadenite, úlcera péptica, pancreatite, icterícia, glossite, incontinência fecal, duodenite, colite, colecistite, estomatite aftosa, úlcera esofágica

Sistema endócrino - Frequente: hipotireoidismo, adenoma, diabetes mellitus, ADH inadequado ; Raro: distúrbio endócrino, adenoma da tireóide

Sistema Hêmico e Linfático - Frequente: anemia; Frequente: leucopenia, linfadenopatia, leucocitose, trombocitopenia, petéquias, anemia megaloblástica, cianose; Raro: púrpura, linfocitose, eosinofilia, trombocitemia, leucemia linfoplásica aguda, policitemia, esplenomegalia

Sistema Metabólico e Nutricional - Frequente: edema periférico, perda de peso, ganho de peso; Frequente: desidratação, hipocalemia, hipoglicemia, anemia por deficiência de ferro, hiperglicemia, gota, hiper-colesteremia; Raro: desequilíbrio eletrolítico, caquexia, acidose, hiperuricemia

Sistema músculo-esquelético - Frequente: espasmos, mialgia, artralgia; Frequente: dor óssea, tenossinovite, miosite, sarcoma ósseo, artrite; Raro: osteoporose, atrofia muscular, osteomielite

Sistema Nervoso - Frequente: discinesia, tontura, alucinações, confusão, sonolência, insônia, distonia, parestesia, depressão, ansiedade, tremor, acinesia, síndrome extrapiramidal, marcha anormal, sonhos anormais, incoordenação, psicose, transtorno de personalidade, nervosismo, coreoatetose, amnésia, reação paranóica, pensamento anormal ; Frequente: acatisia, neuropatia, neuralgia, hipertonia, delírios, convulsão, libido aumentada, euforia, labilidade emocional, libido diminuída, vertigem, mioclonia, coma, apatia, paralisia, neurose, hipercinesia, ataxia, síndrome cerebral aguda, torticolo, meningite, reação maníaca, hipocinésia, hostilidade, agitação, hipotonia Raro: estupor, neurite, hipertensão intracraniana, hemiplegia, paralisia facial, edema cerebral, mielite, alucinações e confusão após descontinuação abrupta

Sistema Respiratório - Frequente: rinite, dispnéia, pneumonia, faringite, tosse aumentada ; Frequente: epistaxe, soluço, sinusite, bronquite, alteração de voz, hemoptise, asma, edema pulmonar, derrame pleural, laringite, enfisema, apneia, hiperventilação ; Raro: pneumotórax, fibrose pulmonar, edema da laringe, hipóxia, hipoventilação, hemotórax, carcinoma do pulmão

Sistema de Pele e Apêndices - Frequente: suando, erupção cutânea; Frequente: descoloração da pele, prurido, acne, úlcera cutânea, alopecia, pele seca, carcinoma da pele, seborreia, hirsutismo, herpes simplex, eczema, dermatite fúngica, herpes zoster ; Raro: erupção cutânea vesiculobulosa, nódulo subcutâneo, nódulo cutâneo, neoplasia benigna da pele, dermatite lichenóide

Sistema de sentidos especiais - Frequente: visão anormal, diplopia; Frequente: otite média, conjuntivite, zumbido, surdez, perversão do paladar, dor de ouvido, dor ocular, glaucoma, hemorragia ocular, fotofobia, defeito no campo visual ; Raro: cegueira, catarata, descolamento da retina, distúrbio vascular da retina

Sistema Urogenital - Frequente: infecção do trato urinário, frequência urinária, incontinência urinária, hematúria, dismenorreia; Frequente: disúria, dor na mama, menorragia, impotência, cistite, retenção urinária, aborto, hemorragia vaginal, vaginite, priapismo, cálculo renal, mama fibrocística, lactação, hemorragia uterina, urolitíase, salpingite, piuria, metrorragia, menopausa, insuficiência renal, carcinoma mamário, carcinoma cervical ; Raro: amenorréia, carcinoma da bexiga, ingurgitamento mamário, epididimite, hipogonadismo, leucorréia, nefrose, pielonefrite, dor uretral, uricacidúria, sangramento por abstinência.

Relatórios de pós-introdução - Relatos voluntários de eventos adversos associados temporalmente ao pergolido que foram recebidos desde a introdução no mercado e que podem não ter relação causal com o medicamento, incluem o seguinte: síndrome maligna dos neurolépticos.

Não há experiência clínica com superdosagem maciça. A maior overdose envolveu um jovem paciente adulto hospitalizado que não estava sendo tratado com mesilato de pergolida, mas que intencionalmente tomou 60 mg do medicamento. Ele experimentou vômitos, hipotensão e agitação. Outro paciente que recebeu uma dose diária de 7 mg de mesilato de pergolido acidentalmente tomou 19 mg / dia por 3 dias, após o que seus sinais vitais eram normais, mas ele experimentou alucinações graves. Dentro de 36 horas após a retomada do nível de dosagem prescrito, as alucinações pararam. Um paciente involuntariamente tomou 14 mg / dia por 23 dias, em vez de prescrever 1,4 mg / dia de dose. Ela experimentou movimentos involuntários graves e formigamento nos braços e pernas. Outro paciente que recebeu inadvertidamente 7 mg em vez dos 0,7 mg prescritos apresentou palpitações, hipotensão e extra-sístoles ventriculares. A dose diária total mais alta (prescrita para vários pacientes com doença refratária de Parkinson) excedeu 30 mg.

Sintomas

Estudos em animais indicam que as manifestações de sobredosagem no homem podem incluir náusea, vômito, convulsões, diminuição da pressão arterial e estimulação do SNC. As doses letais medianas orais em camundongos e ratos foram de 54 e 15 mg / kg, respectivamente.

Tratamento

Para obter informações atualizadas sobre o tratamento de overdose, um bom recurso é o seu Centro de Controle Regional de Venenos certificado. Os números de telefone dos centros de controle de intoxicações certificados estão listados em Referência do médico (PDR) Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de overdose múltipla de medicamentos, interação entre medicamentos e cinética incomum de medicamentos em seu paciente.

O tratamento da superdosagem pode exigir medidas de suporte para manter a pressão arterial. A função cardíaca deve ser monitorada; um agente antiarrítmico pode ser necessário. Se houver sinais de estimulação do SNC, pode ser indicada uma fenotiazina ou outro agente neuroléptico da butvronenona; a eficácia de tais medicamentos na reversão dos efeitos da sobredosagem não foi avaliada.

Proteja as vias aéreas do paciente e suporte a ventilação e perfusão. Monitore e mantenha meticulosamente, dentro de limites aceitáveis, os sinais vitais do paciente, gases no sangue, eletrólitos séricos, etc.. A absorção de drogas do trato gastrointestinal pode ser diminuída com o carvão ativado, que, em muitos casos, é mais eficaz que a êmese ou a lavagem; considere carvão em vez de ou além do esvaziamento gástrico. Doses repetidas de carvão ao longo do tempo podem acelerar a eliminação de alguns medicamentos que foram absorvidos. Proteja as vias aéreas do paciente ao empregar esvaziamento gástrico ou carvão.

Não há experiência com diálise ou hemoperfusão, e é improvável que esses procedimentos sejam benéficos.