Qigris

Visão geral recomendada da dosagem e gerenciamento

Qigris deve ser administrado por via intravenosa a uma taxa de infusão de 24 µg / kg / h (com base no peso corporal real) por um tempo total de infusão de 96 horas. Não é recomendado nenhum ajuste de dose com base em medições clínicas ou laboratoriais. A escalada da dose ou doses em bolus de Qigris não são recomendadas.

Se a infusão for interrompida, Qigris deve ser reiniciado à taxa de infusão de 24 µg / kg / h.

No caso de sangramento clinicamente importante, a infusão deve ser interrompida imediatamente.

Qigris deve ser administrado através de uma linha intravenosa especial ou de um lúmen especial de um cateter venoso multilúmen. As ÚNICAS outras soluções que podem ser administradas na mesma linha são injeção de cloreto de sódio a 0,9% da USP; Injeção de campainha com lactato, USP; Injeção de dextrose, USP; e injeção de dextrose e cloreto de sódio, USP .

Evite expor as soluções Qigris ao calor e / ou luz solar direta. Estudos realizados nas concentrações recomendadas indicam que a solução intravenosa de qigris é compatível com frascos de infusão de vidro, sacos de infusão e seringas de cloreto de polivinila, polietileno, polipropileno ou poliolefina.

Produção da solução concentrada

Nota: Reconstitua os frascos para injetáveis de qigris liofilizado apenas com água estéril para injeção, USP .

1. use técnica asséptica apropriada na produção de Qigris para administração intravenosa.
2. Calcule a quantidade aproximada de Qigris necessária com base no peso corporal real e na duração da infusão.. O tempo máximo de infusão de um saco ou seringa de infusão é de 12 horas. Vários períodos de infusão são necessários para cobrir toda a administração de 96 horas.<br /> mg Qigris = (peso do paciente, kg) x (24 mcg / kg / h) x (horas de infusão) Ã · (1000)
   Arredonde a quantidade real de qigris a ser preparada para o próximo incremento de 5 mg para evitar descartar o qigris reconstituído.
3. determine o número de frascos com Qigris necessários para esse valor.
4. Reconstitua cada frasco apenas com Qigris Água estéril para injeção, USP . os frascos para injetáveis de 5 mg devem ser de 2,5 mL. Os frascos para injetáveis de 20 mg devem ser reconstituídos com 10 mL. Adicione lentamente a água estéril para injeção, adicione USP ao frasco para injetáveis e evite que o frasco seja invertido ou agitado. Agite cuidadosamente cada frasco até o pó se dissolver completamente. A concentração resultante de Qigris da solução é de 2 mg / mL .
5. Qigris não contém conservantes antibacterianos; a solução intravenosa deve ser preparada no (s) frasco (s) imediatamente após a reconstituição do Qigris). Se o frasco para injetáveis de Qigris reconstituído não for utilizado imediatamente, pode ser mantido a uma temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F), mas deve ser utilizado dentro de 3 horas.
6. Verifique o qigris reconstituído nos frascos para partículas e descoloração antes de mais diluição. Não use frascos para injetáveis se as partículas estiverem visíveis ou a solução estiver descolorida.
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Instruções de diluição e administração para uma bomba de infusão intravenosa Com um saco de infusão

Completamente “preparação da solução concentrada”, etapas 1 a 6 acima e preencha as próximas 7 etapas.

1. a solução de qigris reconstituído deve ser posteriormente diluída em um saco de infusão com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP até uma concentração final entre 0,1 mg / mL e 0,2 mg / mL. Os volumes de bolsas entre 50 mL e 250 mL são típicos.
2. Confirme se o volume pretendido da bolsa leva a uma concentração final aceitável.<br /> concentração final, mg / mL = (quantidade real de Qigris, mg) Ã · (volume do saco, mL)
   Se a concentração final calculada não estiver entre 0,1 mg / mL e 0,2 mg / mL, selecione um volume de saco diferente e recalcule a concentração final.
3. remova lentamente a solução de qigris reconstituída do frasco para injetáveis (s) e adicione o Qigris reconstituído à bolsa de infusão com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP. Se você injetar o Qigris na bolsa de infusão, aponte a corrente para o lado da bolsa para minimizar o movimento da solução. Inverta cuidadosamente a bolsa de infusão para obter uma solução homogênea. Não transporte a bolsa de infusão com sistemas de transporte mecânico, como sistemas de tubos pneumáticos, que podem causar um forte aumento na solução.
4. Calcule a duração real do tempo de infusão para o qigris diluído.<br /> tempo de infusão, horas = (quantidade real de qigris, mg) x (1000) Ã · (peso do paciente, kg) Ã · (24 µg / kg / h)
5. Responsabilize o volume adicional de qigris reconstituído (0,5 mL usado por mg de qigris) e o volume da solução salina da saqueta (se a solução salina for removida antes de adicionar o qigris reconstituído).<br /> volume final da bolsa, mL = (volume inicial da bolsa, mL) + (volume Qigris reconstituído, mL) - [volume de sal removido (se disponível), mL]
6. Calcule a taxa de infusão real do qigris diluído.
   Taxa de infusão, mL / h = (volume final da bolsa, mL) Ã · (tempo de infusão, horas)
7. Após a preparação em um saco de infusão, a solução intravenosa deve ser usada a uma temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de 12 horas. Se a solução intravenosa não for administrada imediatamente, a solução deve ser resfriada a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 12 horas. Se a solução preparada for resfriada antes da administração, é o prazo máximo para o uso da solução intravenosa, incluindo diluição, resfriamento e administração, 24 horas.
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Instruções de diluição e administração para uma bomba de seringa

Completamente “preparação da solução concentrada”, etapas 1 a 6 acima e preencha as próximas 7 etapas.

1. a solução do qigris reconstituído deve ser posteriormente diluída com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP até uma concentração final entre 0,1 mg / mL e 0,2 mg / mL .
2. Confirme se o volume da solução pretendida leva a uma concentração final aceitável.<br /> concentração final, mg / mL = (quantidade real de Qigris, mg) Ã · (volume de resolução, mL)
   Se a concentração final calculada não estiver entre 0,1 e 0,2 mg / mL, selecione um volume diferente e recalcule a concentração final.
3. puxe lentamente a solução reconstituída de Qigris para fora dos frascos para uma seringa usada na bomba de seringa. Retire lentamente para a mesma seringa.Injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP para obter o volume final desejado de qigris diluído. Inverta cuidadosamente e / ou gire a seringa para obter uma solução homogênea.
4. Calcule a duração real do tempo de infusão para o qigris diluído.<br /> tempo de infusão, horas = (quantidade real de qigris, mg) x (1000) Ã · (peso do paciente, kg) Ã · (24 µg / kg / h)
5. calcular a taxa de infusão real do qigris diluído.<br /> taxa de infusão, mL / h = (volume de solução, mL) Ã · (duração da infusão, horas)
6. ao administrar Qigris com uma bomba de seringa com baixas taxas de fluxo (menos de cerca de 5 mL / h), o conjunto de infusão deve ser preparado por cerca de 15 minutos a uma taxa de fluxo de aproximadamente 5 mL / h.
7. Após a preparação em uma seringa, a solução intravenosa deve ser usada a uma temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de 12 horas. Se a solução intravenosa não for administrada imediatamente, a solução deve ser resfriada a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 12 horas. Se a solução preparada for resfriada antes da administração, o prazo máximo para o uso da solução intravenosa, incluindo diluição, resfriamento e administração, é de 24 horas.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Sangramento

O sangramento é o efeito colateral grave mais comum em pacientes que recebem Qigris. Qualquer paciente considerado terapia com Qigris deve ser cuidadosamente avaliado e os benefícios esperados devem ser ponderados em relação aos riscos potenciais associados à terapia.

Certas condições, muitas das quais levaram à exclusão do Estudo 1, provavelmente aumentarão o risco de sangramento com a terapia com Qigris. Em pessoas com uma ou mais das seguintes doenças, o risco aumentado de sangramento deve ser cuidadosamente considerado ao decidir sobre o uso da terapia com Qigris

• Dosagem terapêutica simultânea de heparina para tratar um evento trombótico ou embólico ativo
• Contagem de plaquetas <30.000 x 10₆ / L, mesmo que a contagem de plaquetas seja aumentada após transfusões
• Tempo de protrombina INR> 3.max

  Se ocorrer sangramento clinicamente importante, pare a infusão de Qigris imediatamente. O uso continuado de outras substâncias ativas que influenciam o sistema de coagulação deve ser cuidadosamente avaliado. Uma vez atingida a hemostasia adequada, o uso continuado de Qigris pode ser reconsiderado.

  Mortalidade em pacientes com disfunção de órgão único e cirurgia recente

  No estudo 1, a mortalidade total no grupo Qigris foi maior em número (28 dias: 10/49; no hospital: 14/48) para o pequeno número de pacientes com disfunção de órgão único e operações recentes (operação dentro de 30 dias antes do tratamento do estudo) comparado ao grupo placebo (28 dias: 8/49; no hospital: 8.

  Em uma análise do subgrupo de pacientes com disfunção de órgão único e operações recentes do Estudo 2, em que pacientes sépticos com risco não alto de morte foram registrados, a mortalidade geral no grupo Qigris também foi maior (28 dias: 67/323; no hospital: 76/325) comparado ao grupo placebo (28 dias: 44/313;. Disfunção de órgãos individuais Pacientes com cirurgia recente podem não ter um alto risco de morte, independentemente da pontuação do Apache II. Portanto, esses pacientes podem não pertencer à população especificada.

  Pacientes com heparina profilática quando Qigris é iniciado

  As clínicas devem considerar a profilaxia contínua da heparina no tromboembolismo venoso (TEV) quando o Qigris é iniciado, a menos que uma descontinuação seja clinicamente necessária. Em um estudo randomizado de heparina profilática em comparação com o placebo em pacientes adultos com sepse grave tratados com Qigris, mortalidade e taxa de eventos adversos graves no subgrupo de 434 pacientes cuja heparina foi interrompida por randomização quando começaram a estudar placebo-mais-Qigris . Esse achado foi baseado em análises de subgrupos exploratórios definidos prospectivamente; no entanto, a explicação para a descoberta não é clara. A segurança da heparina profilática quando administrada com Qigris em adultos Pacientes com sepse grave tem sido enoxaparina com heparina de baixo peso molecular (40 mg a cada 24 horas) e heparina de sódio não fracionada (5000 U a cada 12 horas) classificado, no entanto, não com heparina de sódio não fracionada 5000 U, se fosse administrado a cada 8 horas.

  Intervenções invasivas

  Procedimentos invasivos aumentam o risco de sangramento no Qigris. Tais procedimentos, incluindo perfurações venosas arteriais e centrais, devem ser minimizados durante a infusão de qigris. A punção de uma área não compressável deve ser evitada durante a infusão. O Qigris deve ser interrompido 2 horas antes de uma cirurgia ou procedimento invasivo com risco inerente de sangramento. Uma vez atingida a hemostasia adequada, o Qigris pode ser reiniciado 12 horas após a cirurgia e os principais procedimentos invasivos, ou imediatamente após procedimentos não complicados e menos invasivos.

  Testes laboratoriais de coagulopatia

  A maioria dos pacientes com sepse grave tem coagulopatia, que geralmente está associada a uma extensão do tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e do tempo de protrombina (PT). O tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) não pode ser usado de maneira confiável para avaliar o grau de coagulopatia durante a infusão de qigris, uma vez que o Xigris estende o APTT de maneira variável.

  O Prothrombin Time (PT) pode ser usado para monitorar o nível de coagulopatia em pacientes tratados com Qigris porque Qigris tem um efeito mínimo na PT

  A drotrecogina alfa (ativada), presente em amostras de plasma, pode interromper os ensaios de coagulação de estágio único com base no APTT (por exemplo,. ensaios de fator VIII, IX e XI). Esse distúrbio leva a uma concentração de fator medida menor que a concentração real. A drotrecogina alfa (ativada), presente nas amostras de plasma, não interfere nos ensaios de fator de estágio único com base no PT (como ensaios de fator II, V, VII e X).

  Toxicologia não clínica

  Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

  Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar a potencial carcinogenicidade do Qigris. Qigris estava em um in vivo estudo de micronúcleos em camundongos ou em um in vitro estudo de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano com ou sem ativação metabólica do fígado de rato não mutagênico.

  O potencial do Qigris para afetar a fertilidade não foi avaliado em animais machos ou fêmeas.

  Use em certas populações

  Gravidez

  Categoria de gravidez C - não foram realizados estudos de reprodução animal com Qigris. Também não se sabe se Qigris pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida ou afetar a capacidade reprodutiva. Nenhuma malformação grave ou outros resultados adversos foram relatados em relatos de casos publicados após o tratamento com Qigris durante a gravidez. Devido ao número limitado de gestações expostas, esses dados pós-comercialização não estimam com segurança a frequência ou ausência de resultados indesejáveis. Qigris só deve ser administrado a uma mulher grávida se isso for claramente necessário.

  Mães que amamentam

  Não se sabe se a drotrecogina alfa (ativada) é excretada no leite materno ou absorvida sistematicamente após a ingestão. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e podem ocorrer efeitos colaterais graves em bebês que amamentam devido ao Qigris, deve-se decidir se deve parar de amamentar ou parar de levar em consideração a importância do medicamento para a mãe.

  Uso pediátrico

  Um estudo controlado por placebo em pacientes pediátricos (Estudo 3) não mostrou segurança e eficácia do Qigris na população de pacientes pediátricos.

  Aplicação geriátrica

  No Estudo 1, que examinou 1690 pacientes com sepse grave, 48% tinham 65 anos ou mais, enquanto 23% tinham 75 anos ou mais. Não foi observada diferença geral de segurança entre esses pacientes e pacientes mais jovens. Foi observada uma redução na mortalidade em pacientes geriátricos e mais jovens.

Sangramento é o efeito colateral mais comumente relatado em pacientes recebendo terapia com xigris. Os pacientes que receberam Qigris para tratar sepse grave têm muitos eventos que podem ou não ser o resultado de sepse grave e podem não ser devidos à terapia com qigris. Em estudos clínicos graves de sepse, não houve tipos de eventos adversos não hemorrágicos que indicassem uma relação causal com Qigris.

Experiência em estudo clínico

Os dados a seguir descrevem a população de 8639 pacientes adultos com sepse grave que foram expostos ao medicamento (6506 Qigris e 2133 placebo) em 2 estudos abertos controlados por placebo e 2 com Qigris. A população tinha 18-99 anos, 42% dos quais eram mulheres e 58% homens. A origem étnica / racial desses pacientes foi a seguinte: caucasiano 79,5%, ascendência africana 5,8%, hispânico 5,3%, leste / sudeste asiático 3,4% e outra origem 6,0%. Esses estudos usaram o esquema de dose padrão de 24 mcg / kg / h durante a duração total da infusão de 96 horas.

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

No Estudo 1, eventos hemorrágicos graves foram observados em 3 durante o período de estudo de 28 dias. 5% dos pacientes tratados com Qigris e 2,0% dos pacientes tratados com placebo. A diferença no sangramento grave entre Qigris e placebo ocorreu principalmente durante o período de infusão e é mostrada na Tabela 1. Eventos hemorrágicos graves incluíram sangramento intracraniano, risco de vida ou sangramento fatal, eventos hemorrágicos que exigiram a administração de ≥ 3 unidades de glóbulos vermelhos compactados por dia por dois dias consecutivos ou eventos hemorrágicos que foram classificados como um evento adverso grave.

Tabela 1: Número de pacientes em que ocorre um evento hemorrágico grave no local do sangramento durante a infusão do estudo_a no estudo 1

O estudo 1 teve dois casos de sangramento intracraniano (ICH) em pacientes tratados com Qigris durante o período de infusão e nenhum caso foi relatado em pacientes com placebo. A incidência de ICH durante o período de estudo de 28 dias foi de 0,2% para pacientes tratados com Qigris e de 0,1% para pacientes tratados com placebo. Fui relatado em pacientes que receberam Qigris em estudos não controlados por placebo, com uma incidência de aproximadamente 1% durante o período de infusão. O risco de ICH pode aumentar em pacientes com fatores de risco para sangramento, como coagulopatia grave e trombocitopenia grave.

No Estudo 1, 25% dos pacientes tratados com Qigris e 18% dos pacientes tratados com placebo apresentaram pelo menos um evento hemorrágico durante o período de estudo de 28 dias. Nos dois grupos de tratamento, a maioria dos eventos hemorrágicos foi equimose ou sangramento no trato gastrointestinal.

Informações adicionais sobre eventos adversos foram obtidas no estudo controlado em pacientes sem alto risco de morte (Estudo 2) e em aberto, estudo não controlado em 2378 adultos em pacientes com sepse grave, em que ambos os pacientes com alto risco de morte e alto risco de morte foram inscritos. As taxas de incidência e o tipo de eventos adversos relacionados ao tratamento no Estudo 2 foram geralmente semelhantes aos do Estudo 1. No estudo aberto e descontrolado, 3 tiveram sangramento grave. 6% dos pacientes durante o período de infusão e 6,5% durante o curso de 28 dias. Sangramento intracraniano ocorreu em menos de 0,6% dos pacientes durante o período de infusão e 1,5% em 28 dias. A maioria dos eventos de ICH após a infusão ocorreu dentro de 1 semana após a infusão de qigris; a relação desses eventos com Qigris é incerta.

No Estudo 4, um estudo randomizado de heparina profilática em comparação com o placebo em pacientes tratados com Qigris com sepse grave, as taxas de sangramento grave, incluindo ME, foram consistentes com as taxas observadas em estudos anteriores. A heparina profilática não aumentou o risco de sangramento grave, incluindo ME, em pacientes que receberam Qigris. Sangramento não grave foi aumentado em pacientes recebendo heparina profilática em comparação com placebo durante um período de tratamento de 0 a 6 dias (ver Quadro 2).

Tabela 2: Taxas de eventos hemorrágicos no estudo 4

Imunogenicidade

Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade.

Em estudos clínicos graves de sepse (Estudo 1, 2), 4 e aberto, estudo descontrolado) amostras de soro foram coletadas de 1493 pacientes adultos que receberam placebo ou nenhum medicamento do estudo e 1855 pacientes adultos que receberam Qigris para a avaliação de anticorpos anti-proteína ativada por humanos -C-IgassA / IgG / IgM ligados a um enzos. Amostras plasmáticas de pacientes que foram positivos neste teste de detecção também foram testadas quanto à sua capacidade de manter a atividade do Qigris em um in vitro - neutralize o teste.

Nos 4 estudos clínicos, 1,6% (24/1493) placebo e 1,5% (27/1855) pacientes tratados com Qigris apresentaram basal negativo e anticorpos positivos da proteína C ativada anti-humana pós-basal. Três dos 24 placebo e 5 dos 27 pacientes tratados com Qigris estavam no in vitro O ensaio APTT deu positivo para neutralizar anticorpos IgG. As taxas positivas foram comparáveis para a proteína C ativada anti-humana, bem como para anticorpos neutralizantes entre Qigris e pacientes tratados com placebo após um período de palpação. Nenhuma correlação aparente do desenvolvimento de anticorpos com efeitos colaterais foi observada neste número limitado de pacientes. Não havia evidências de que os anticorpos anti-humorados ativados pela proteína C representassem uma resposta imune específica à terapia com qigris.

Os dados de imunogenicidade dependem fortemente da sensibilidade e especificidade do ensaio. A incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo projeto de ensaio, manuseio de amostras, tempo de amostragem, medicamentos acompanhantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, comparar a incidência de anticorpos ao Qigris com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganoso.

Re-administração - Não houve estudos clínicos patrocinados pela empresa em sepse grave, estudando especificamente a re-administração de qigris. Nem segurança nem eficácia foram demonstradas nesta aplicação. Não foram relatadas reações de hipersensibilidade em 10 pacientes que receberam um segundo curso de qigris nos Estudos 2 e 4. Amostras de seis pacientes adultos com sepse grave (Estudo 2) que haviam recebido Qigris anteriormente foram testadas e todas foram negativas para anticorpos anti-humorados ativados para proteínas C.

A drotrecogina alfa (ativada) e a proteína C ativada endogenamente são inativadas por inibidores endógenos da proteína plasmática. As concentrações plasmáticas de proteína C ativada endógena em voluntários saudáveis e pacientes com sepse grave geralmente estão abaixo dos limites de detecção.

Em pacientes com sepse grave, as infusões de Qigris produzem concentrações no estado estacionário (Css) de 12 mcg / kg / ha 30 mcg / kg / h, proporcionais às taxas de infusão. No Estudo 1, a depuração média da drotrecogina alfa (ativada) foi de 40 L / h (intervalo interquartil de 27 a 52 L / h) em adultos com sepse grave. O Css médio de 45 ng / mL (intervalo interquartil de 35 a 62 ng / mL) foi atingido dentro de 2 horas após o início da infusão. Na maioria dos pacientes, as concentrações plasmáticas de drotrecogina alfa (ativado) no prazo de 2 horas após a interrupção da infusão, ficou abaixo do limite quantitativo do ensaio de 10 ng / mL. Depuração plasmática da drotrecogina alfa (ativado) em pacientes com sepse grave é aproximadamente 50% maior do que em voluntários saudáveis.