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Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
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Formas e forças farmacêuticas
O Xigris (drotrecogina alfa) é fornecido em frascos descartáveis com 5 mg e 20 mg de drotrecogina alfa (ativada) como pó estéril, sem conservantes e liofilizado branco a esbranquiçado para reconstituição.
Xigris (drotrecogina alfa) é fornecido em frascos descartáveis de 5 mg e 20 mg com drotrecogina alfa estéril, livre de conservantes e liofilizada (ativada).
5 mg Garrafa embalada individualmente em uma caixa - NDR 0002-7559-01
20 mg Garrafa embalada individualmente em uma caixa - NDR 0002-7561-01
Armazenamento e manuseio
Pó liofilizado
Os frascos para injetáveis de Xigris (drotrecogin alfa) devem ser mantidos no refrigerador de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F). Não congele. Proteja as ampolas de Xigris (drotrecogin alfa) da luz. Guarde na caixa até o uso.
Solução reconstituída
Evite expor soluções de xigris (drotrecogina alfa) ao calor e / ou luz solar direta. O intravenoso a solução deve ser imediatamente após a reconstituição do xigris (drotrecogina alfa) em o frasco (s). Se o frasco para injetáveis de Xigris reconstituído (drotrecogina alfa) não for utilizado imediatamente pode ser mantido a uma temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) deve ser usado dentro de 3 horas.
Bomba de infusão intravenosa com um saco de infusão - Depois da final Diluição e preparação, a solução intravenosa deve ser controlada Temperatura ambiente 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de 12 horas. Se a solução intravenosa não for administrada imediatamente, a solução deve de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 12 horas. Se a solução preparada for resfriada antes da administração, isso é máximo Prazo para usar a solução intravenosa com uma bolsa de infusão, incluindo Diluição, resfriamento e administração são 24 horas.
Infusão intravenosa com uma bomba de seringa - Após a diluição final e preparação, a solução intravenosa deve ser usada em uma sala controlada Temperatura 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de 12 horas. Se o solução intravenosa não é administrada imediatamente, a solução deve ser refrigerado a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 12 horas. Se a solução preparada for resfriada antes da administração, o máximo Prazo para o uso da solução intravenosa com uma bomba de seringa, incluindo Diluição, resfriamento e administração são 24 horas.
Eli Lilly e Company Indianapolis, IN 46285. Literatura revisada 9. Outubro de 2008.
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Xigris (drotrecogin alfa) ® é indicado para a redução da mortalidade em pacientes adultos com sepse grave (sepse associada à disfunção orgânica aguda), que é alta Risco de morte (por exemplo,. conforme determinado pela pontuação do APACHE II ≥ 25).
Restrições de uso:
Xigris (drotrecogina alfa) não é indicado em adultos com sepse grave e menor risco da morte (por exemplo,. Pontuação APACHE II <25).
Xigris (drotrecogina alfa) não é indicado em pacientes pediátricos.
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Visão geral recomendada da dosagem e gerenciamento
Xigris (drotrecogina alfa) deve ser administrado por via intravenosa a uma taxa de infusão de 24 µg / kg / h (com base no peso corporal real) para uma infusão total de 96 horas. Não é recomendado nenhum ajuste de dose com base em medições clínicas ou laboratoriais São escaladas doses de dose ou bolus de Xigris (drotrecogin alfa). não recomendado.
Se a infusão for interrompida, Xigris (drotrecogina alfa) deve ser reiniciado à taxa de infusão de 24 µg / kg / h.
No caso de sangramento clinicamente importante, a infusão deve ser interrompida imediatamente .
Xigris (drotrecogina alfa) deve ser administrado através de uma linha intravenosa especial ou de um lúmen especial de um cateter venoso multilúmen. As ÚNICAS outras soluções que podem ser administradas na mesma linha são injeção de cloreto de sódio a 0,9% da USP; Injeção de campainha com lactato, USP; Injeção de dextrose, USP; e injeção de dextrose e cloreto de sódio, USP .
Evite expor soluções de xigris (drotrecogina alfa) ao calor e / ou luz solar direta. Estudos realizados nas concentrações recomendadas indicam que a solução intravenosa Xigris (drotrecogina alfa) é compatível com frascos de infusão de vidro, sacos de infusão e seringas feitas de cloreto de polivinila, polietileno, polipropileno ou poliolefina.
Produção da solução concentrada
Nota: frascos para injetáveis com xigris liofilizado (drotrecogina alfa) apenas com água estéril Injeção, USP .
- técnica asséptica adequada na produção de Xigris (drotrecogin alfa) For administração intravenosa.
- Calcule a quantidade aproximada de Xigris (drotrecogin alfa) necessária com base no
Peso corporal real e duração do tempo de infusão. A duração máxima de
a infusão de um saco ou seringa de infusão é de 12 horas. Vários períodos de infusão
é necessário para cobrir toda a administração de 96 horas.
mg Xigris (drotrecogina alfa) = (peso do paciente, kg) x (24 mcg / kg / h) x (horas de infusão) Ã · (1000)
Arredonde a quantidade real de Xigris (drotrecogin alfa) para o próximo incremento de 5 mg para evitar que o xigris descartado (drotrecogin alfa) seja jogado fora). - Determine o número de frascos para injetáveis de Xigris (drotrecogin alfa) necessários para fazer esse valor.
- reconstitua cada frasco para injetáveis de Xigris (drotrecogina alfa) apenas com água estéril para injeção USP. os frascos para injetáveis de 5 mg devem ser de 2,5 mL. Os frascos para injetáveis de 20 mg deve ser reconstituído com 10 mL. Adicione lentamente a água estéril para injeção USP no frasco para injetáveis e evite inverter ou agitar o frasco. Todo mundo está girando suavemente Frasco até o pó estar completamente dissolvido. A concentração resultante de Xigris (drotrecogin alfa) a solução é de 2 mg / mL .
- Xigris (drotrecogina alfa) não contém conservantes antibacterianos, a solução intravenosa deve ser preparado imediatamente após a reconstituição do xigre (drotrecogina alfa) no (s) frasco (s)). Se o frasco para injetáveis de Xigris reconstituído (drotrecogin alfa) não for utilizado imediatamente, ele poderá ser armazenado a temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F), deve ser usado dentro de 3 horas.
- Examine o Xigris reconstituído (drotrecogina alfa) nos frascos para injetáveis quanto a partículas e Descoloração antes de mais diluição. Não use frascos quando partículas é visível ou a solução é descolorida.
Instruções de diluição e administração para uma bomba de infusão intravenosa Uso de uma bolsa de infusão
Completamente “preparação da solução concentrada”, etapas 1 a 6 acima e depois concluídas os próximos 7 passos.
- a solução de xigris reconstituído (drotrecogina alfa) deve ser posteriormente diluída para uma infusão Bolsa com injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP para uma concentração final entre 0,1 mg / mL e 0,2 mg / mL. Os volumes dos sacos estão entre 50 mL e 250 mL típico.
- Confirme se o volume pretendido da bolsa leva a uma final aceitável
Concentração.
Concentração final, mg / mL = (quantidade real de xigris (drotrecogina alfa), mg) Ã · (volume do saco, mL)
Se a concentração final calculada não estiver entre 0,1 mg / mL e 0,2 mg / mL, selecione um volume de saco diferente e recalcule a concentração final. - remova lentamente a solução reconstituída de xigris (drotrecogina alfa) do (s) frasco (s) e adicione o xigris reconstituído (drotrecogina alfa) à bolsa de infusão com cloreto de sódio a 0,9% Injeção, USP. Se você injetar Xigris (drotrecogin alfa) na bolsa de infusão, configure-a voe para o lado da bolsa para minimizar o movimento da solução. Inverta cuidadosamente a bolsa de infusão para obter uma solução homogênea. Não transporte a bolsa de infusão com sistemas de transporte mecânico, como tubo pneumático Sistemas que podem causar uma forte excitação da solução.
- calcular a duração real do tempo de infusão para o Xigris diluído (drotrecogina alfa).
Duração da infusão, horas = (quantidade real de xigris (drotrecogina alfa), mg) x (1000) Ã · (peso do paciente, kg) Ã · (24 mcg / kg / h) - Fatura para a quantidade adicionada de Xigris reconstituído (drotrecogina alfa) (0,5 mL por mg
Xigris (drotrecogin alfa) usado) e o volume da bolsa salina (se salina
é removido antes de adicionar o Xigris reconstituído (drotrecogin alfa)).
Volume final da bolsa, mL = (volume inicial da bolsa, mL) + (volume Xigris reconstituído (drotrecogin alfa), mL) - [diminuição do volume de sal (se disponível), mL] - Cálculo da taxa de infusão real do Xigris diluído (drotrecogina alfa).
Taxa de infusão, mL / h = (volume final da bolsa, mL) Ã · (tempo de infusão, horas) - Após a preparação em um saco de infusão, a solução intravenosa deve ser utilizado a temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro de 12 horas. Se a solução intravenosa não for administrada imediatamente, a solução deve ser resfriada a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 12 horas. Se a solução preparada for resfriada antes da administração, o prazo máximo para o uso da solução intravenosa, incluindo a diluição O resfriamento e o gerenciamento são 24 horas.
Instruções de diluição e administração para uma bomba de seringa
Completamente “preparação da solução concentrada”, etapas 1 a 6 acima e depois concluídas os próximos 7 passos.
- a solução de Xigris reconstituído (drotrecogina alfa) deve ser posteriormente diluída com 0,9% Injeção de cloreto de sódio, USP até uma concentração final entre 0,1 mg / mL e 0,2 mg / mL .
- Confirme se o volume da solução pretendida é aceitável
concentração final.
Concentração final, mg / mL = (quantidade real de xigris (drotrecogina alfa), mg) Ã · (volume de resolução, mL)
Se a concentração final calculada não estiver entre 0,1 e 0,2 mg / mL, escolha recalcule um volume diferente e a concentração final. - lentamente, a solução reconstituída de xigris (drotrecogina alfa) do (s) frasco (s) para injetáveis uma seringa usada na bomba de seringa. Na mesma seringa, lentamente Retirada de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP para obter o volume final desejado de Xigris diluído (drotrecogina alfa). Inverta cuidadosamente e / ou gire a seringa para uma homogênea Solução.
- calcular a duração real do tempo de infusão para o Xigris diluído (drotrecogina alfa).
Duração da infusão, horas = (quantidade real de xigris (drotrecogina alfa), mg) x (1000) Ã · (peso do paciente, kg) Ã · (24 mcg / kg / h) - Cálculo da taxa de infusão real do Xigris diluído (drotrecogina alfa).
Taxa de infusão, mL / h = (volume de solução, mL) Ã · (duração da infusão, horas) - quando Xigris (drotrecogin alfa) é administrado com uma bomba de seringa a baixas taxas de fluxo (menos 5 mL / h) o conjunto de infusão deve ser aproximadamente 15 minutos a uma vazão de aproximadamente 5 mL / h.
- Após a preparação em uma seringa, a solução intravenosa deve ser usada a temperatura ambiente controlada de 20 ° a 25 ° C (68 ° a 77 ° F) dentro 12 horas. Se a solução intravenosa não for administrada imediatamente, o A solução deve ser resfriada de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por até 12 horas. Se a solução preparada for resfriada antes da administração, o prazo máximo para o uso da solução intravenosa, incluindo a diluição O resfriamento e o gerenciamento são 24 horas.
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Xigris (drotrecogina alfa) aumenta o risco de sangramento. Xigris (drotrecogina alfa) é contra-indicado nas seguintes situações clínicas em que o sangramento pode levar a morbidade ou morte significativas
- Sangramento interno ativo
- Último (dentro de 3 meses) acidente vascular cerebral hemorrágico
- Cirurgia intracraniana ou intraespinal recente (dentro de 2 meses) ou grave kopftrauma
- Trauma com risco aumentado de sangramento com risco de vida
- Presença de um cateter peridural
- NeoPlasma intracraniano ou lesão em massa ou sinais de fratura cerebral
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AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Sangramento
O sangramento é o efeito colateral grave mais comum em pacientes que recebem Xigris (drotrecogina alfa). Qualquer paciente considerado para terapia com Xigris (drotrecogina alfa) deve ser cuidadosamente avaliado e os benefícios esperados devem ser ponderados em relação aos riscos potenciais associados à terapia.
Certas condições, muitas das quais levaram à exclusão do Estudo 1, provavelmente aumentarão o risco de sangramento com a terapia com Xigris (drotrecogina alfa). Para pessoas com uma ou mais das seguintes condições, a aumentada o risco de sangramento deve ser cuidadosamente considerado ao decidir se deve usá-lo Terapia com Xigris (drotrecogina alfa) :
- Dosagem terapêutica simultânea de heparina para tratar um trombótico ativo ou evento embólico
- Contagem de plaquetas <30.000 x 106/ L, mesmo que a contagem de plaquetas é aumentado após transfusões
- Tempo de protrombina INR> 3.max
Se ocorrer sangramento clinicamente importante, interrompa a infusão de Xigris (drotrecogin alfa) imediatamente. O uso continuado de outras substâncias ativas que influenciam o sistema de coagulação deve ser cuidadosamente avaliado. Uma vez atingida a hemostasia adequada, o uso continuado de Xigris (drotrecogin alfa) pode ser reconsiderado.
Mortalidade em pacientes com disfunção de órgão único e operações recentes
No estudo 1, a mortalidade total no grupo Xigris (drotrecogina alfa) foi maior em número (28 dias: 10/49) para o pequeno número de pacientes com distúrbios funcionais de órgãos individuais e operações recentes (operação dentro de 30 dias antes do tratamento do estudo) ; no hospital: 14/48) comparado ao grupo placebo: 8 dias :.
Em uma análise do subgrupo de pacientes com disfunção de órgão único e operações recentes do Estudo 2, que incluía pacientes sépticos sem alto risco de morte, mortalidade geral no grupo Xigris (drotrecogina alfa) também foi mais alto (28 dias: 67/323; no hospital: 76/325) comparado ao grupo placebo (28 dias:. Disfunção de órgãos individuais Pacientes com cirurgia recente podem não ter um alto risco de morte, independentemente da pontuação do Apache II. Portanto, esses pacientes podem não pertencer à população especificada.
Pacientes com heparina profilática quando Xigris (drotrecogina alfa) é iniciado
As clínicas devem considerar a continuação da heparina no tromboembolismo venoso (TEV)) Profilaxia ao iniciar Xigris (drotrecogina alfa), a menos que o desmame seja clinicamente necessário. Em um estudo randomizado de heparina profilática em comparação com o placebo em um adulto grave pacientes com sepse tratados com Xigris (drotrecogina alfa), mortalidade e taxa de efeitos colaterais graves Os eventos foram aumentados no subgrupo de 434 pacientes cuja heparina foi interrompida ao entrar no estudo randomizando para placebo-plus-Xigris (drotrecogina alfa). Essa descoberta foi baseada Quando perguntado se ele podia imaginar se mudar para o Bundestag, ele respondeu: "Não". porque a descoberta não é clara. A segurança da heparina profilática quando usada ao mesmo tempo administração com Xigris (drotrecogina alfa) em adultos Foram estudados pacientes com sepse grave com baixo peso molecular heparina enoxaparina (40 mg a cada 24 horas) e não fracionada Heparina de sódio (5000 U a cada 12 horas), mas não foi usada com frações Heparina de sódio 5000 U na administração a cada 8 horas.
Intervenções invasivas
Procedimentos invasivos aumentam o risco de sangramento com Xigris (drotrecogina alfa). Tais procedimentos, incluindo perfurações venosas arteriais e centrais, devem ser minimizados durante a infusão de dritro (drotrecogina alfa). A punção de uma área não compressável deve ser evitada durante a infusão. Xigris (drotrecogina alfa) deve ser descontinuado 2 horas antes de uma cirurgia ou procedimento invasivo com risco inerente de sangramento. Uma vez atingida a hemostasia adequada, o Xigris (drotrecogina alfa) pode ser reiniciado 12 horas após a cirurgia e os principais procedimentos invasivos, ou imediatamente após procedimentos menos invasivos e não complicados.
Testes laboratoriais de coagulopatia
A maioria dos pacientes com sepse grave tem coagulopatia, que é frequentemente associada com extensão do tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e o Tempo de protrombina (PT). O tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) não pode ser utilizado de forma confiável para avaliar o nível de coagulopatia durante a infusão de Xigris (drotrecogina alfa) porque o xigris estende o APTT de maneira variável.
O tempo de protrombina (PT) pode ser usado para monitorar o nível de coagulopatia em doentes tratados com Xigris (drotrecogina alfa) porque Xigris (drotrecogina alfa) tem um efeito mínimo na PT .
A drotrecogina alfa (ativada), presente nas amostras de plasma, pode interferir em um estágio os ensaios de coagulação são baseados no APTT (como ensaios de fator VIII, IX e XI). Esse distúrbio leva a uma concentração de fator medida menor do que a concentração real. Drotrecogina alfa (ativada) presente no plasma As amostras não interferem nos ensaios de fator de estágio único com base no PT (como como os ensaios de fator II, V, VII e X).
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Estudos de longo prazo em animais para avaliar a potencial carcinogenicidade do Xigris (drotrecogina alfa) não foram realizados. Xigris (drotrecogin alfa) estava em um in vivo - Micronúcleo não mutagênico Estude em camundongos ou em umin vitro estudo de aberração cromossômica em humanos linfócitos do sangue periférico com ou sem ativação metabólica do fígado de rato.
O potencial do Xigris (drotrecogina alfa) para afetar a fertilidade não foi avaliado em animais machos ou fêmeas.
Use em certas populações
Gravidez
Categoria de gravidez C - Estudos de reprodução animal não foram realizado com Xigris (drotrecogin alfa). Também não se sabe se Xigris (drotrecogina alfa) pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida ou pode afetar a capacidade reprodutiva. No relatos de casos publicados, não houve grandes malformações ou outros resultados indesejáveis relatado após o tratamento com Xigris (drotrecogina alfa) durante a gravidez. Por causa do limitado Número de gestações expostas, não estime com segurança esses dados pós-comercialização a frequência ou ausência de resultados adversos. Xigris (drotrecogin alfa) deve ser administrado a uma mulher grávida Mulher somente quando houver uma clara necessidade.
Mães que amamentam
Não se sabe se a drotrecogina alfa (ativada) é excretada no leite materno ou absorvida sistematicamente após a ingestão. Porque muitos medicamentos são excretados no leite materno e devido ao potencial de efeitos colaterais graves em crianças que amamentam Xigris (drotrecogina alfa) deve ser tomada uma decisão sobre parar de amamentar ou parar de tomar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe é.
Uso pediátrico
Um estudo controlado por placebo em pacientes pediátricos (Estudo 3) não revelou nenhum a segurança e eficácia de Xigris (drotrecogina alfa) na população de pacientes pediátricos.
Aplicação geriátrica
No Estudo 1, que examinou 1690 pacientes com sepse grave, 48% tinham 65 anos ou mais, enquanto 23% tinham 75 anos ou mais. Não foi observada diferença geral de segurança entre esses pacientes e pacientes mais jovens. Foi observada uma redução na mortalidade em pacientes geriátricos e mais jovens.
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Heparina profilática - em um randomizado, duplo-cego, controlado por placebo Estudo em adultos Pacientes com sepse grave (Estudo 4), administração concomitante de Xigris (drotrecogina alfa) (24 mcg / kg / h por 96 horas) e heparina profilática (enoxaparina 40 mg) 24 horas ou heparina de sódio não fracionada 5000 U administrada a cada 12 horas por via subcutânea) não alterou a depuração e as concentrações no estado estacionário por drotrecogina alfa (ativada). Não é recomendado o ajuste da dose de Xigris (drotrecogina alfa) com uso simultâneo com heparina profilática.
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Categoria de gravidez C - Estudos de reprodução animal não foram realizado com Xigris (drotrecogin alfa). Também não se sabe se Xigris (drotrecogina alfa) pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida ou pode afetar a capacidade reprodutiva. No relatos de casos publicados, não houve grandes malformações ou outros resultados indesejáveis relatado após o tratamento com Xigris (drotrecogina alfa) durante a gravidez. Por causa do limitado Número de gestações expostas, não estime com segurança esses dados pós-comercialização a frequência ou ausência de resultados adversos. Xigris (drotrecogin alfa) deve ser administrado a uma mulher grávida Mulher somente quando houver uma clara necessidade.
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Sangramento é o efeito colateral mais comumente relatado em pacientes que Terapia com Xigris. Pacientes administrados Xigris (drotrecogina alfa) como tratamento para sepse grave experimenta muitos eventos em potencial Consequências de sepse grave e pode ou não ser devido à terapia com Xigris (drotrecogin alfa). Não houve tipos de não sangramento em estudos clínicos graves de sepse. Eventos que indicam uma relação causal com Xigris (drotrecogin alfa).
Experiência em estudo clínico
Os dados a seguir descrevem a população de 8639 pacientes adultos com sepse grave que foram expostos a 2 estudos abertos controlados por placebo e 2 estudos abertos com Xigris (drotrecogina alfa) um medicamento (6506 Xigris (drotrecogina alfa) e 2133 placebo). A população tinha 18-99 anos, 42% dos quais eram do sexo feminino e 58% do sexo masculino. A origem étnica / racial desses pacientes foi a seguinte: caucasiano 79,5%, ascendência africana 5,8%, hispânico 5,3%, leste / sudeste asiático 3,4% e outra origem 6,0%. Esses estudos usaram o esquema de dose padrão de 24 mcg / kg / h durante a duração total da infusão de 96 horas.
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Eventos hemorrágicos graves foram observados no Estudo 1 tratados em 3,5% dos Xigris (drotrecogina alfa) durante o curso de 28 dias e 2,0% dos estudantes tratados com placebo Pacientes ou.. A diferença no sangramento intenso entre Xigris (drotrecogina alfa) e placebo ocorreu principalmente durante o período de infusão e é mostrado na tabela 1. Eventos hemorrágicos graves incluíram todos os sangramentos intracranianos, todos com risco de vida ou sangramento fatal, qualquer evento hemorrágico que exija a administração de ≥ 3 unidades de glóbulos vermelhos embalados por dia por 2 dias consecutivos ou um evento hemorrágico classificado como um evento adverso grave.
Tabela 1: Número de pacientes com sangramento grave
Evento por local de sangramento durante o período de estudo sobre infusão de drogasa
no estudo 1
No Estudo 1, dois casos de sangramento intracraniano (ICH) ocorreram durante o Período de infusão para pacientes tratados com Xigris (drotrecogina alfa) e nenhum caso ocorreu pacientes com placebo. A incidência de ICH durante o período de estudo de 28 dias foi de 0,2% para pacientes tratados com Xigris (drotrecogina alfa) e 0,1% para pacientes tratados com placebo. Eu fui relatado em pacientes em uso de Xigris (drotrecogina alfa) em estudos não controlados por placebo uma incidência de aproximadamente 1% durante o período de infusão. Estou em risco pode ser aumentado em pacientes com fatores de risco para sangramento, como coagulopatia grave e trombocitopenia grave.
No Estudo 1, 25% dos pacientes tratados com Xigris (drotrecogina alfa) e 18% dos pacientes tratados com placebo apresentaram pelo menos um evento hemorrágico durante o período de estudo de 28 dias. Nos dois grupos de tratamento, a maioria dos eventos hemorrágicos foi equimose ou sangramento no trato gastrointestinal.
Informações adicionais sobre eventos adversos foram obtidas no controle Estudo em pacientes sem alto risco de morte (Estudo 2) e um estudo aberto e descontrolado em 2378 pacientes adultos com sepse grave Como resultado, ambos os pacientes tiveram um alto risco de morte e nenhum alto risco de morte. As taxas de incidência e o tipo de eventos adversos relacionados ao tratamento no estudo 2 foram geralmente semelhantes ao estudo 1. Não controlado no rótulo aberto Estudo, sangramento grave ocorreu em 3,6% dos pacientes durante o período de infusão e 6,5% durante o curso de 28 dias. Sangramento intracraniano ocorreu 0,6% dos pacientes durante o tempo de infusão e 1,5% em 28 dias. Principalmente os eventos após a infusão ocorreram dentro de 1 semana após a infusão de Xigris (drotrecogin alfa) a relação desses eventos com Xigris (drotrecogin alfa) é incerta.
O estudo 4 mostrou um estudo randomizado de heparina profilática em comparação com o placebo em pacientes tratados com Xigris (drotrecogina alfa) com sepse grave, taxas de sepse grave O sangramento, incluindo o ME, foi consistente com as taxas observadas em estudos anteriores. A heparina profilática não aumentou o risco de sangramento grave, inclusive I, em doentes a tomar Xigris (drotrecogina alfa). Sangramento não grave foi aumentado nos pacientes Preservação da heparina profilática em comparação com o placebo durante o período de tratamento de 0 a 6 dias (ver Quadro 2).
Tabela 2: Taxas de eventos hemorrágicos no estudo 4
Xigris N = 850 |
Placebo N = 840 |
|
Total | 20 (2,4%) | 8 (1.máx. b Pacientes que embalaram a administração de ≥ 3 peças glóbulos vermelhos por dia por 2 dias consecutivos sem uma área identificada de sangramento. |
Imunogenicidade
Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade.
Em estudos clínicos de sepse grave (estudo 1, 2, 4 e rótulo aberto, não controlado Estudo), amostras de soro foram coletadas de 1493 pacientes adultos que receberam placebo ou nenhum medicamento de estudo e 1855 pacientes adultos que receberam Xigris (drotrecogin alfa) para avaliação de anticorpos IgA / IgG / IgM da proteína ativada anti-humana com uma ligação enzimática ensaio imunossorvente (ELISA). Amostras plasmáticas de pacientes positivos nesta detecção o ensaio também foi testado quanto à sua capacidade de executar a atividade do Xigris (drotrecogin alfa) em um in vitro - ensaio.
Nos 4 estudos clínicos, 1,6% (24/1493) placebo e 1,5% (27/1855) Xigris (drotrecogina alfa) tratados os pacientes tinham uma linha de base negativa e atividade anti-humana pós-basal positiva anticorpo proteína C. Três dos 24 placebo e 5 dos 27 Xigris (drotrecogin alfa) tratados os pacientes foram positivos para neutralizar anticorpos IgG no in vitrotestado Ensaio APTT. Taxas positivas foram comparáveis para proteínas ativadas anti-humanas C e anticorpos neutralizantes entre Xigris (drotrecogina alfa) e pacientes tratados com placebo tempo de amostragem. Nenhuma correlação óbvia do desenvolvimento de anticorpos com efeitos colaterais foi observado neste número limitado de pacientes. Não havia evidências anti-humanas anticorpos ativados da proteína C que foram detectados como uma resposta imune específica à terapia com Xigris (drotrecogin alfa).
Os dados de imunogenicidade dependem fortemente da sensibilidade e especificidade do ensaio. A incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo projeto de ensaio, manuseio de amostras, tempo de amostragem, medicamentos acompanhantes e doenças subjacentes. Por esses motivos, comparar a incidência de anticorpos com Xigris (drotrecogina alfa) com a incidência de anticorpos com outros produtos pode ser enganoso.
Re-administração - Não houve ensaios clínicos patrocinados pela empresa na sepse grave, especialmente na administração de Xigris (drotrecogina alfa). Nem segurança nenhuma eficácia foi demonstrada nesta aplicação. No estudo 2 e no estudo 4, nenhuma hipersensibilidade Foram relatadas reações em 10 pacientes que tomaram um segundo ciclo de Xigris (drotrecogina alfa). Prova de seis pacientes adultos com sepse grave (Estudo 2) que haviam recebido um curso anterior de Xigris (drotrecogin alfa) foi então testado e todos foram negativos proteína ativada anti-humana - anticorpo C.
Heparina mais xigris N = 976 |
Placebo mais xigris N = 959 |
|
Eventos hemorrágicos gravesa (%) | ||
Dias 0-6 | 22 (2,3%) | 24 (2,5%) |
Dias 0-28 | 38 (3,9%) | 50 (5,2%) |
EUb (%) | ||
Dias 0-28 | 10 (1,0%) | 7 (0,7%) |
Eventos hemorrágicos gerais (grave e não grave) (%) | ||
Dias 0-6 | 105 (10,8%) | 78 (8,1%) |
Dias 0-28 | 121 (12,4%) | 105 (10,9%) |
a Eventos hemorrágicos graves incluíram sangramento fatal
qualquer sangramento com risco de vida, sangramento no SNC ou evento de sangramento.
o investigador leva isso tão a sério. b Incluo qualquer sangramento no sistema nervoso central, inclusive os seguintes tipos de sangramento - petéquial, parenquimia, subaracnoidal, subdural e acidente vascular cerebral com transformação hemorrágica. |
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Nenhum antídoto é conhecido por Xigris (drotrecogina alfa). Pare imediatamente em caso de overdose a infusão e monitore de perto as complicações hemorrágicas.
Na experiência pós-comercialização, houve um número limitado de relatórios de erros de medicação sobre uma taxa excessiva de infusão de Xigris (drotrecogin alfa) por curtos períodos (mediana 2 horas). Não foram observados eventos adversos inesperados durante a overdose. No entanto, essas informações não são suficientes para avaliar se uma overdose de Xigris (drotrecogina alfa) está associada a um risco aumentado de sangramento, que vai além do observado com Xigris (drotrecogina alfa) na dose recomendada.
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Os efeitos farmacológicos específicos pelos quais o Xigris (drotrecogina alfa) afeta a sobrevida em pacientes com sepse grave não são totalmente compreendidos. Em pacientes com sepse grave, infusões de xigris (drotrecogina alfa) de 48 ou 96 horas levaram a reduções dependentes da dose no dímero D e na IL-6. Comparado ao placebo, os pacientes tratados com Xigris (drotrecogina alfa) apresentaram uma diminuição mais rápida no dímero D, níveis de PAI-1, níveis de trombina-antitrombina, protrombina F1.2, IL-6, aumento mais rápido nos níveis de proteína C - e antitrombina e normalização de plasminogênio. Avaliado com base na duração da infusão, o efeito farmacodinâmico máximo observado da drotrecogina alfa (ativada) nos níveis de dímero D ocorreu ao final de 96 horas de infusão para o grupo de tratamento de 24 mcg / kg / h.
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A drotrecogina alfa (ativada) e a proteína C ativada endogenamente são inativadas por inibidores endógenos da proteína plasmática. As concentrações plasmáticas de proteína C ativada endógena em voluntários saudáveis e pacientes com sepse grave geralmente estão abaixo dos limites de detecção.
Em pacientes com sepse grave, Xigris (drotrecogin alfa) infusões de 12 mcg / kg / ha 30 mcg / kg / h produzir concentrações no estado estacionário (Css) proporcionais à infusão Preços dos quartos. No estudo 1, a depuração média da drotrecogina fraude alfa (ativada) 40 L / h (intercartil varia de 27 a 52 L / h) em adultos com sepse pesada. O Css médio de 45 ng / mL (intercartil varia de 35 a 62 ng / mL) foi atingido dentro de 2 horas após o início da infusão. Na maioria dos pacientes, as concentrações plasmáticas de drotrecogina alfa (ativada) foram perdidas o limite quantitativo do ensaio de 10 ng / mL dentro de 2 horas após a descontinuação do Infusão. Depuração plasmática da drotrecogina alfa (ativada) em pacientes com sepse grave é cerca de 50% maior do que em voluntários saudáveis.