Misaf

Misaf é indicado :

• Para alívio dos sinais e sintomas da osteoartrite
• Para alívio dos sinais e sintomas da artrite reumatóide
• Para alívio dos sinais e sintomas da artrite reumatóide juvenil

Instruções gerais de dosagem

Considere cuidadosamente os benefícios e riscos potenciais do Misaf e outras opções de tratamento antes de decidir usar o Misaf. Use a menor dose eficaz pela menor duração, consistente com os objetivos individuais de tratamento do paciente.

Osteoartrite

Para OA, a dose é de 1200 mg (dois cápsulas de 600 mg) administrados por via oral uma vez ao dia.

Artrite reumatóide

Para AR, a dose é de 1200 mg (dois cápsulas de 600 mg) administrados por via oral uma vez ao dia.

Artrite Reumatóide Juvenil

Para o JRA, em pacientes com 6 a 16 anos de idade, a dose recomendada administrada por via oral uma vez ao dia deve ser baseada no peso corporal do paciente, conforme indicado na Tabela 1.

Tabela 1: Dose diária recomendada de misaf por peso corporal em pacientes pediátricos

Individualização de Dosagem

Após observar a resposta à terapia inicial com Misaf, a dose e a frequência devem ser ajustadas para atender às necessidades de um paciente. Na osteoartrite e artrite reumatóide e artrite reumatóide juvenil, a dose deve ser individualizada com a dose eficaz mais baixa de Misaf para minimizar os efeitos adversos. A dose diária total máxima recomendada de Misaf em adultos é de 1800 mg (26 mg / kg, o que ocorrer mais baixo) em doses divididas. Em crianças, doses superiores a 1200 mg não foram estudadas.

Pacientes com baixo peso corporal devem iniciar a terapia com 600 mg uma vez ao dia. Pacientes com insuficiência renal grave ou em diálise também devem iniciar terapia com 600 mg uma vez ao dia. Se houver alívio insuficiente dos sintomas nesses pacientes, a dose poderá ser cuidadosamente aumentada para 1200 mg, mas apenas com monitoramento rigoroso.

Nos adultos, nos casos em que é importante um rápido início de ação, a farmacocinética da oxaprozina permite que a terapia seja iniciada com uma dose única de carga de 1200 a 1800 mg (que não exceda 26 mg / kg). Doses maiores que 1200 mg / dia, em uma base crônica, devem ser reservadas para pacientes que pesam mais de 50 kg, têm função renal e hepática normal, apresentam baixo risco de úlcera péptica e cuja gravidade da doença justifica a terapia máxima. Os médicos devem garantir que os pacientes estejam tolerando doses na faixa de 600 a 1200 mg / dia sem efeitos adversos gastroenterológicos, renais, hepáticos ou dermatológicos antes de avançar para doses maiores. A maioria dos pacientes tolera a administração uma vez ao dia de Misaf, embora doses divididas possam ser tentadas em pacientes incapazes de tolerar doses únicas.

Misaf está contra-indicado nos seguintes pacientes :

• Hipersensibilidade conhecida (por exemplo,., reações anafiláticas e reações cutâneas graves) à oxaprozina ou a qualquer componente do medicamento
• História de asma, urticária ou outras reações alérgicas após tomar aspirina ou outros AINEs.Foram relatadas reações anafiláticas graves, às vezes fatais, a AINEs nesses pacientes
• Na configuração da cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG)

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Eventos trombóticos cardiovasculares

Ensaios clínicos de vários AINEs seletivos e não seletivos de COX-2 com duração de até três anos mostraram um risco aumentado de eventos trombóticos cardiovasculares graves (CV), incluindo infarto do miocárdio (IM) e acidente vascular cerebral, que podem ser fatais. Com base nos dados disponíveis, não está claro que o risco de eventos trombóticos CV seja semelhante para todos os AINEs. O aumento relativo de eventos trombóticos CV graves em relação à linha de base conferida pelo uso de AINEs parece ser semelhante naqueles com e sem doença CV conhecida ou fatores de risco para doença CV. No entanto, pacientes com doença CV conhecida ou fatores de risco tiveram uma incidência absoluta mais alta de eventos trombóticos CV graves em excesso, devido ao aumento da taxa de linha de base. Alguns estudos observacionais descobriram que esse risco aumentado de eventos trombóticos CV graves começou nas primeiras semanas de tratamento. O aumento do risco trombótico CV foi observado de maneira mais consistente em doses mais altas.

Para minimizar o risco potencial de um evento CV adverso em pacientes tratados com AINEs, use a dose eficaz mais baixa pela menor duração possível. Médicos e pacientes devem permanecer alertas para o desenvolvimento de tais eventos, durante todo o curso do tratamento, mesmo na ausência de sintomas CV anteriores. Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas de eventos CV graves e as etapas a serem tomadas se ocorrerem.

Não há evidências consistentes de que o uso simultâneo de aspirina atenue o risco aumentado de eventos trombóticos CV graves associados ao uso de AINEs. O uso simultâneo de aspirina e um AINE, como a oxaprozina, aumenta o risco de eventos gastrointestinais graves (GI).

Postagem de status Cirurgia do Bypass da artéria coronária (CABG)

Dois grandes ensaios clínicos controlados de um AINE seletivo de COX-2 para o tratamento da dor nos primeiros 10 a 14 dias após a cirurgia de revascularização miocárdica encontraram uma incidência aumentada de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Os AINEs são contra-indicados na configuração do CABG

Pacientes pós-IM

Estudos observacionais realizados no Registro Nacional Dinamarquês demonstraram que os pacientes tratados com AINEs no período pós-IM estavam em risco aumentado de reinfarção, morte relacionada ao CV e mortalidade por todas as causas a partir da primeira semana de tratamento. Nesta mesma coorte, a incidência de morte no primeiro ano após o MI foi de 20 por 100 pessoas / ano em pacientes tratados com AINE, em comparação com 12 por 100 pessoas / ano em pacientes não expostos ao AINE. Embora a taxa absoluta de mortalidade tenha diminuído um pouco após o primeiro ano após o MI, o aumento do risco relativo de morte nos usuários de AINEs persistiu durante pelo menos os próximos quatro anos de acompanhamento.

Evite o uso de Misaf em pacientes com IM recente, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de eventos trombóticos CV recorrentes. Se Misaf for usado em pacientes com IM recente, monitore os pacientes quanto a sinais de isquemia cardíaca.

Sangramento gastrointestinal, ulceração e perfuração

Os AINEs, incluindo Misaf, causam eventos adversos gastrointestinais graves (GI), incluindo inflamação, sangramento, ulceração e perfuração do esôfago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, que podem ser fatais. Esses eventos adversos graves podem ocorrer a qualquer momento, com ou sem sintomas de aviso prévio, em pacientes tratados com AINEs. Apenas um em cada cinco pacientes, que desenvolvem um evento adverso grave de IG superior na terapia com AINEs, é sintomático. Úlceras gastrointestinais superiores, sangramento grave ou perfuração causada por AINEs ocorreram em aproximadamente 1% dos pacientes tratados por 3-6 meses e em cerca de 2% a 4% dos pacientes tratados por um ano. No entanto, mesmo a terapia com AINEs a curto prazo não deixa de ter riscos.

Fatores de risco para sangramento, ulceração e perfuração de IG

Pacientes com histórico prévio de úlcera péptica e / ou sangramento gastrointestinal que usaram AINEs tiveram um risco maior que 10 vezes maior de desenvolver um sangramento gastrointestinal em comparação com pacientes sem esses fatores de risco. Outros fatores que aumentam o risco de sangramento gastrointestinal em pacientes tratados com AINEs incluem maior duração da terapia com AINEs; uso concomitante de corticosteróides orais, aspirina, anticoagulantes ou inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS); fumar; uso de álcool; idade mais velha; e mau estado geral de saúde. A maioria dos relatórios pós-comercialização de eventos fatais de IG ocorreu em pacientes idosos ou debilitados. Além disso, pacientes com doença hepática avançada e / ou coagulopatia apresentam risco aumentado de sangramento gastrointestinal.

Estratégias para minimizar os riscos gastrointestinais em pacientes tratados com AINEs

• Use a menor dose eficaz pela menor duração possível.
• Evite a administração de mais de um AINE por vez.
• Evite o uso em pacientes com maior risco, a menos que se espere que os benefícios superem o risco aumentado de sangramento. Para esses pacientes, bem como aqueles com sangramento GI ativo, considere outras terapias alternativas além dos AINEs.
• Permaneça alerta quanto a sinais e sintomas de ulceração e sangramento gastrointestinais durante o tratamento com AINEs.
• Se houver suspeita de um evento adverso grave de IG, inicie imediatamente a avaliação e o tratamento e interrompa o Misaf até que um evento adverso grave de IG seja descartado.
• No cenário de uso concomitante de aspirina em baixa dose para profilaxia cardíaca, monitore os pacientes mais de perto quanto a evidências de sangramento gastrointestinal.

Hepatotoxicidade

Elevações de ALT ou AST (três ou mais vezes o limite superior do normal [LSN]) foram relatadas em aproximadamente 1% dos pacientes tratados com AINE em ensaios clínicos. Além disso, foram relatados casos raros, às vezes fatais, de lesão hepática grave, incluindo hepatite fulminante, necrose hepática e insuficiência hepática.

Elevações de ALT ou AST (menos de três vezes a LSN) podem ocorrer em até 15% dos pacientes tratados com AINEs, incluindo oxaprozina.

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo,., náusea, fadiga, letargia, diarréia, prurido, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas "semelhantes à gripe"). Se surgirem sinais e sintomas clínicos consistentes com a doença hepática ou se ocorrerem manifestações sistêmicas (por exemplo,.eosinofilia, erupção cutânea, etc.), interrompa Misaf imediatamente e faça uma avaliação clínica do paciente.

Hipertensão

Os AINEs, incluindo Misaf, podem levar a um novo início de hipertensão ou agravamento da hipertensão preexistente, o que pode contribuir para o aumento da incidência de eventos CV. Pacientes que tomam inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos ou diuréticos de alça podem ter prejudicado a resposta a essas terapias ao tomar AINEs.

Monitore a pressão arterial (PB) durante o início do tratamento com AINEs e durante todo o curso da terapia.

Insuficiência Cardíaca E Edema

A metanálise de Colaboração dos Trialistas de Coxib e NSAID tradicionais de ensaios clínicos randomizados demonstrou um aumento de aproximadamente duas vezes nas hospitalizações por insuficiência cardíaca em pacientes tratados seletivamente com COX-2 e pacientes não seletivos tratados com NSAID em comparação com pacientes tratados com placebo. Em um estudo do Registro Nacional Dinamarquês de pacientes com insuficiência cardíaca, o uso de AINEs aumentou o risco de IM, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte.

Além disso, retenção de líquidos e edema foram observados em alguns pacientes tratados com AINEs. O uso de oxaprozina pode atenuar os efeitos CV de vários agentes terapêuticos usados para tratar essas condições médicas (por exemplo,.diuréticos, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina [ARBs]).

Evite o uso de Misaf em pacientes com insuficiência cardíaca grave, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de agravamento da insuficiência cardíaca. Se Misaf for usado em pacientes com insuficiência cardíaca grave, monitore os pacientes quanto a sinais de agravamento da insuficiência cardíaca.

Toxicidade renal e hipercalemia

Toxicidade renal

A administração prolongada de AINEs resultou em necrose papilar renal e outras lesões renais.

Toxicidade renal também foi observada em pacientes nos quais as prostaglandinas renais têm um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Nesses pacientes, a administração de um AINE pode causar uma redução dosedores na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, que pode precipitar a descompensação renal evidente. Os pacientes com maior risco dessa reação são aqueles com função renal comprometida, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, aqueles que tomam diuréticos e inibidores da ECA ou BRAs e idosos. A descontinuação da terapia com AINEs é geralmente seguida pela recuperação do estado de pré-tratamento.

Nenhuma informação está disponível em estudos clínicos controlados sobre o uso de Misaf em pacientes com doença renal avançada. Os efeitos renais do Misaf podem acelerar a progressão da disfunção renal em pacientes com doença renal preexistente.

Status do volume correto em pacientes desidratados ou hipovolêmicos antes de iniciar o Misaf. Monitore a função renal em pacientes com insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia durante o uso de Misaf. Evite o uso de Misaf em pacientes com doença renal avançada, a menos que se espere que os benefícios superem o risco de agravamento da função renal. Se Misaf for usado em pacientes com doença renal avançada, monitore os pacientes quanto a sinais de agravamento da função renal.

Hipercalemia

Aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercalemia, foram relatados com o uso de AINEs, mesmo em alguns pacientes sem insuficiência renal. Em pacientes com função renal normal, esses efeitos foram atribuídos a um estado hiporeninêmico-hipoaldosteronismo.

Reações anafiláticas

A oxaprozina tem sido associada a reações anafiláticas em pacientes com e sem hipersensibilidade conhecida à oxaprozina e em pacientes com asma sensível à aspirina.

Procure ajuda de emergência se ocorrer uma reação anafilática.

Exacerbação da asma relacionada à sensibilidade à aspirina

Uma subpopulação de pacientes com asma pode ter asma sensível à aspirina, que pode incluir rininosite crônica complicada por pólipos nasais; broncoespasmo grave e potencialmente fatal; e / ou intolerância à aspirina e outros AINEs. Como a reatividade cruzada entre aspirina e outros AINEs foi relatada em pacientes sensíveis à aspirina, Misaf é contra-indicado em pacientes com essa forma de sensibilidade à aspirina. Quando Misaf é usado em pacientes com asma preexistente (sem sensibilidade conhecida à aspirina), monitore os pacientes quanto a alterações nos sinais e sintomas da asma.

Reações cutâneas graves

Os AINEs, incluindo a oxaprozina, podem causar reações adversas graves na pele, como dermatite esfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (RTE), que podem ser fatais. Esses eventos graves podem ocorrer sem aviso prévio. Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de reações graves da pele e interrompa o uso de Misaf na primeira aparição de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. Misaf é contra-indicado em pacientes com reações cutâneas graves anteriores a AINEs.

Encerramento prematuro do ducto fetal arteriosus

A oxaprozina pode causar o fechamento prematuro do ducto arterial fetal. Evite o uso de AINEs, incluindo Misaf, em mulheres grávidas a partir de 30 semanas de gestação (terceiro trimestre).

Toxicidade hematológica

Ocorreu anemia em pacientes tratados com AINEs. Isso pode ser devido à perda de sangue oculta ou bruta, retenção de líquidos ou um efeito incompletamente descrito na eritropoiese. Se um paciente tratado com Misaf tiver algum sinal ou sintoma de anemia, monitore a hemoglobina ou o hematócrito.

AINEs, incluindo Misaf, podem aumentar o risco de eventos hemorrágicos. Condições co-mórbidas, como distúrbios da coagulação ou uso concomitante de varfarina, outros anticoagulantes, agentes antiplaquetários (por exemplo,., aspirina), inibidores da recaptação de serotonina (ISRS) e inibidores da recaptação de noradrenalina de serotonina (SNRIs) podem aumentar esse risco. Monitore esses pacientes quanto a sinais de sangramento.

Mascaramento de inflamação e febre

A atividade farmacológica do Misaf na redução da inflamação e possivelmente febre pode diminuir a utilidade dos sinais de diagnóstico na detecção de infecções.

Monitoramento de laboratório

Como sangramento grave de IG, hepatotoxicidade e lesão renal podem ocorrer sem sintomas ou sinais de aviso, considere monitorar pacientes em tratamento prolongado com AINE com um hemograma completo e um perfil químico periodicamente.

Fotossensibilidade

A oxaprozina tem sido associada a erupção cutânea e / ou fotosensibilidade leve em testes dermatológicos. Uma incidência aumentada de erupção cutânea na pele exposta ao sol foi observada em alguns pacientes nos ensaios clínicos.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (Guia de Medicamentos) que acompanha cada receita dispensada. Informe pacientes, famílias ou seus cuidadores das seguintes informações antes de iniciar o tratamento com Misaf e periodicamente durante o curso da terapia em andamento.

Eventos trombóticos cardiovasculares

Aconselhe os pacientes a estarem alertas quanto aos sintomas de eventos trombóticos cardiovasculares, incluindo dor no peito, falta de ar, fraqueza ou insultos da fala, e a relatar qualquer um desses sintomas ao seu médico imediatamente.

Sangramento gastrointestinal, ulceração e perfuração

Aconselhe os pacientes a relatar sintomas de ulcerações e sangramentos, incluindo dor epigástrica, dispepsia, melena e hematemese ao seu médico. No cenário de uso concomitante de aspirina em baixa dose para profilaxia cardíaca, informe os pacientes sobre o aumento do risco e os sinais e sintomas de sangramento gastrointestinal.

Hepatotoxicidade

Informe os pacientes sobre os sinais e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo,., náusea, fadiga, letargia, prurido, diarréia, icterícia, sensibilidade do quadrante superior direito e sintomas "semelhantes à gripe"). Se isso ocorrer, instrua os pacientes a parar o Misaf e procurar terapia médica imediata.

Insuficiência Cardíaca E Edema

Aconselhe os pacientes a estarem alertas quanto aos sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, incluindo falta de ar, ganho de peso inexplicável ou edema e entre em contato com o médico se esses sintomas ocorrerem.

Reações anafiláticas

Informe os pacientes sobre os sinais de uma reação anafilática (por exemplo,., dificuldade em respirar, inchaço da face ou garganta). Instrua os pacientes a procurar ajuda imediata de emergência, se ocorrerem.

Reações cutâneas graves

Aconselhe os pacientes a parar o Misaf imediatamente se desenvolverem algum tipo de erupção cutânea e a entrar em contato com o médico o mais rápido possível.

Fertilidade feminina

Aconselhe as mulheres com potencial reprodutivo que desejam gravidez que os AINEs, incluindo Misaf, possam estar associados a um atraso reversível na ovulação.

Toxicidade fetal

Informe as mulheres grávidas para evitar o uso de Misaf e outros AINEs a partir de 30 semanas de gestação, devido ao risco de fechamento prematuro do ducto arterial fetal.

Evite o uso concomitante de AINEs

Informe os pacientes que o uso concomitante de Misaf com outros AINEs ou salicilatos (por exemplo,., diflunisal, salsalato) não é recomendado devido ao risco aumentado de toxicidade gastrointestinal e pouco ou nenhum aumento na eficácia. Alerte os pacientes de que os AINEs podem estar presentes em medicamentos "over the counter" para tratamento de resfriados, febre ou insônia.

Uso de AINEs e aspirina em baixa dose

Informe os pacientes a não usar aspirina em baixa dose concomitantemente com Misaf até que conversem com seu médico.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

Em estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos, a administração de oxaprozina por 2 anos foi associada à exacerbação das neoplasias hepáticas (adenomas e carcinomas hepáticos) em ratos CD masculinos, mas não em camundongos CD femininos ou ratos machos ou fêmeas tratados com até 216 mg / kg através da dieta (1,2 vezes a dose diária máxima humana de 1800 mg com base na área da superfície corporal). O significado dessa descoberta específica da espécie para o homem é desconhecido.

Mutagênese

A oxaprozina não foi genotóxica no teste de Ames, mutação direta em células de levedura e ovário de hamster chinês (CHO), teste de reparo de DNA em células CHO, teste de micronúcleos na medula óssea do rato, teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos ou teste de transformação celular em fibroblastos de camundongos.

Compromisso de fertilidade

A administração de oxaprozina não foi associada ao comprometimento da fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 200 mg / kg / dia (1,1 vezes a dose diária máxima humana recomendada [MRHD] de 1800 mg, com base na comparação da área da superfície corporal). No entanto, foi observada degeneração testicular em cães beagle tratados com 37,5 mg / kg / dia (0,7 vezes o MRHD com base na área da superfície corporal) de oxaprozina por 42 dias ou 6 meses, um achado não confirmado em outras espécies. A relevância clínica desse achado não é conhecida.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

O uso de AINEs, incluindo Misaf, durante o terceiro trimestre de gravidez aumenta o risco de fechamento prematuro do ducto arterial fetal. Evite o uso de AINEs, incluindo Misaf, em mulheres grávidas a partir de 30 semanas de gestação (terceiro trimestre).

Não há estudos adequados e bem controlados de Misaf em mulheres grávidas.

Dados de estudos observacionais sobre os riscos embrionários potenciais do uso de AINEs em mulheres no primeiro ou segundo trimestre de gravidez são inconclusivos. Na população geral dos EUA, todas as gestações clinicamente reconhecidas, independentemente da exposição ao medicamento, têm uma taxa de fundo de 2-4% para as principais malformações e de 15 a 20% para a perda de gravidez. Em estudos de reprodução animal, administração oral de oxaprozina a coelhos prenhes em doses 0,1 vezes a dose diária máxima humana (com base na área da superfície corporal) resultou em evidência de teratogenicidade; Contudo, a administração oral de oxaprozina em camundongos e ratos prenhes durante a organogênese em doses equivalentes à dose máxima recomendada em humanos não revelou evidência de teratogenicidade ou embriotoxicidade. Nos estudos de reprodução de ratos em que a oxaprozina foi administrada por falha tardia na gestação e foi observada uma redução no índice de nascimento vivo em doses equivalentes à dose máxima humana recomendada. Com base em dados de animais, as prostaglandinas demonstraram ter um papel importante na permeabilidade vascular endometrial, implantação de blastocistos e decidualização. Em estudos com animais, a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas, como a oxaprozina, resultou em aumento da perda pré e pós-implantação.

Considerações clínicas

Trabalho ou entrega

Não há estudos sobre os efeitos do Misaf durante o parto ou parto. Em estudos com animais, os AINEs, incluindo a oxaprozina, inibem a síntese de prostaglandinas, causam atraso no parto e aumentam a incidência de natimortos.

Dados

Dados de animais

Estudos de teratologia com oxaprozina foram realizados em camundongos, ratos e coelhos em animais prenhes que receberam doses orais de até 200 mg / kg / dia, 200 mg / kg / dia e 30 mg / kg / dia, respectivamente, durante o período de organogênese . Nos coelhos, foram observadas malformações em doses iguais ou superiores a 7,5 mg / kg / dia de oxaprozina (0,1 vezes a dose diária máxima humana recomendada [MRHD] de 1800 mg com base na área da superfície corporal). No entanto, em camundongos e ratos, não foram observadas anormalidades no desenvolvimento relacionadas a medicamentos ou toxicidade embrião-fetal em doses de até 50 e 200 mg / kg / dia de oxaprozina, respectivamente (0,1 vezes e 1,1 vezes a dose diária humana máxima recomendada de 1800 mg com base em uma comparação da área da superfície corporal, respectivamente).

Em estudos de fertilidade / reprodutivos em ratos, 200 mg / kg / dia de oxaprozina foi administrada por via oral a ratos fêmeas por 14 dias antes do acasalamento durante o dia da lactação (LD) 2), ou do dia da gestação (GD) 15 a LD 2 e as fêmeas foram acasaladas com machos tratados com 200 mg / kg / dia de oxaprozina por 60 dias antes do acasalamento. A administração de oxaprozina resultou em falha no parto e uma redução no índice de nascimento vivo em 200 mg / kg / dia (1,1 vezes a dose diária humana máxima recomendada de 1800 mg com base na comparação da área da superfície corporal).

Aleitamento

Resumo do risco

Não foram realizados estudos de lactação com Misaf. Não se sabe se Misaf é excretado no leite humano. Misaf deve ser administrado a mulheres que amamentam apenas se claramente indicado. Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe por Misaf e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado do Misaf ou da condição materna subjacente.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Infertilidade

Mulheres

Com base no mecanismo de ação, o uso de AINEs mediados por prostaglandina, incluindo Misaf, pode atrasar ou impedir a ruptura de folículos ovarianos, que foi associado à infertilidade reversível em algumas mulheres. Estudos em animais publicados mostraram que a administração de inibidores da síntese de prostaglandinas tem o potencial de interromper a ruptura folicular mediada por prostaglandina necessária para a ovulação. Pequenos estudos em mulheres tratadas com AINEs também mostraram um atraso reversível na ovulação. Considere a retirada de AINEs, incluindo Misaf, em mulheres com dificuldades em conceber ou que estão sendo investigadas por infertilidade.

Homens

Foi observada degeneração testicular em cães beagle tratados com 37,5 mg / kg / dia (0,7 vezes a dose diária máxima humana recomendada com base na área da superfície corporal) de oxaprozina por 42 dias ou 6 meses

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Misaf em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade não foram estabelecidas. A eficácia do Misaf no tratamento dos sinais e sintomas da artrite reumatóide juvenil (JRA) em pacientes pediátricos com idades entre 6 e 16 anos, é apoiada por evidências de estudos adequados e bem controlados em pacientes adultos com artrite reumatóide, e baseia-se em uma extrapolação da eficácia demonstrada de Misaf em adultos com artrite reumatóide e na semelhança no curso da doença e no mecanismo de efeito do medicamento entre essas duas populações de pacientes. O uso de Misaf em pacientes com ARJ de 6 a 16 anos também é apoiado pelos seguintes estudos pediátricos.

O perfil farmacocinético e a tolerabilidade da oxaprozina foram avaliados em pacientes com ARJ em relação a pacientes adultos com artrite reumatóide em um estudo farmacocinético de dose múltipla de 14 dias. A depuração aparente da oxaprozina não ligada em pacientes com ARJ foi reduzida em comparação com pacientes adultos com artrite reumatóide, mas essa redução pode ser explicada por diferenças no peso corporal. Não há dados farmacocinéticos disponíveis para pacientes pediátricos com menos de 6 anos. Eventos adversos foram relatados por aproximadamente 45% dos pacientes com ARJ versus uma incidência aproximada de 30% de eventos adversos na coorte de pacientes com artrite reumatóide adulta. A maioria dos eventos adversos foi relacionada ao trato gastrointestinal e foi leve a moderado.

Num estudo aberto de 3 meses, foram administrados 10 - 20 mg / kg / dia de oxaprozina a 59 pacientes com ARJ. Eventos adversos foram relatados por 58% dos pacientes com ARJ. A maioria dos relatados foi geralmente leve a moderada, tolerada pelos pacientes e não interferiu no tratamento contínuo. Os sintomas gastrointestinais foram os efeitos adversos mais frequentemente relatados e ocorreram com uma incidência mais alta do que os observados historicamente em estudos controlados em adultos. Cinquenta e dois pacientes completaram 3 meses de tratamento com uma dose média diária de 20 mg / kg. Dos 30 pacientes que continuaram o tratamento (19 - 48 semanas de duração total do tratamento), nove (30%) apresentaram erupção cutânea em áreas expostas ao sol da pele e 5 delas interromperam o tratamento. Não foram realizados ensaios clínicos controlados com oxaprozina em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Pacientes idosos, em comparação com pacientes mais jovens, correm maior risco de reações adversas cardiovasculares, gastrointestinais e / ou renais graves associadas a AINEs. Se o benefício esperado para o paciente idoso exceder esses riscos potenciais, comece a administrar na extremidade baixa da faixa de dosagem e monitore os pacientes quanto a efeitos adversos.

Nenhum ajuste da dose de Misaf é necessário em idosos, embora muitos idosos possam precisar receber uma dose reduzida devido ao baixo peso corporal ou distúrbios associados ao envelhecimento.

Do número total de indivíduos avaliados em quatro estudos clínicos controlados por placebo de oxaprozina, 39% tinham 65 anos ou mais e 11% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses indivíduos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas relatadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada. Embora pacientes idosos selecionados em ensaios clínicos controlados tolerassem oxaprozina e pacientes mais jovens, deve-se ter cautela no tratamento de idosos.

O misaf é substancialmente excretado pelo rim, e o risco de reações tóxicas ao Misaf pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções da rotulagem :

• Eventos trombóticos cardiovasculares
• Sangramento GI, Ulceração e Perfuração
• Hepatotoxicidade
• Hipertensão
• Insuficiência Cardíaca e Edema
• Toxicidade renal e hipercalemia
• Reações anafiláticas
• Reações cutâneas graves
• Toxicidade hematológica

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Os dados de reação adversa foram derivados de pacientes que receberam Misaf em ensaios clínicos multidose, controlados e abertos. As taxas para eventos da experiência em ensaios clínicos são baseadas em 2253 pacientes que tomaram 1200 a 1800 mg de Misaf por dia em ensaios clínicos. Destes, 1721 foram tratados por pelo menos 1 mês, 971 por pelo menos 3 meses e 366 por mais de 1 ano.

INCIDÊNCIA MAIOR QUE 1% : Em ensaios clínicos de Misaf ou em pacientes que tomaram outros AINEs, as seguintes reações adversas ocorreram com uma incidência superior a 1%.

Sistema cardiovascular: edema.

Sistema digestivo: dor / angústia abdominal, anorexia, constipação, diarréia, dispepsia, flatulência, úlceras gastrointestinais (gástricas / duodenais), sangramento / perfuração grosseiros, azia, elevações das enzimas hepáticas, náusea, vômito.

Sistema hematológico : anemia, aumento do tempo de sangramento.

Sistema nervoso : Inibição do SNC (depressão, sedação, sonolência ou confusão), distúrbio do sono, tontura, dor de cabeça.

Pele e anexos: prurido, erupção cutânea.

Sentidos especiais : zumbido.

Sistema urogenital : função renal anormal, disúria ou frequência.

INCIDÊNCIA MENOS QUE 1% : As seguintes reações adversas foram relatadas em ensaios clínicos ou em pacientes que tomaram outros AINEs.

Corpo como um todo : alterações no apetite, morte, reações de hipersensibilidade a medicamentos, incluindo anafilaxia, febre, infecção, sepse.

Sistema cardiovascular: arritmia, alterações da pressão arterial, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hipotensão, infarto do miocárdio, palpitações, taquicardia, síncope, vasculite.

Sistema digestivo: alteração no paladar, boca seca, eructação, esofagite, gastrite, glossite, hematemese, icterícia, anormalidades da função hepática, incluindo insuficiência hepática, estomatite, hemorróida ou sangramento retal.

Sistema hematológico : anemia aplástica, equimoses, eosinofilia, anemia hemolítica, linfadenopatia, melena, púrpura, trombocitopenia, leucopenia.

Sistema metabólico : hiperglicemia, alterações de peso.

Sistema nervoso : ansiedade, astenia, coma, convulsões, anormalidades dos sonhos, sonolência, alucinações, insônia, mal-estar, meningite, nervosismo, parestesia, tremores, vertigem, fraqueza.

Sistema respiratório : asma, dispnéia, infecções pulmonares, pneumonia, sinusite, sintomas de infecção do trato respiratório superior, depressão respiratória.

Pele: alopecia, angioedema, urticária, fotosensibilidade, suor.

Sentidos especiais : visão turva, conjuntivite, diminuição auditiva.

Urogenital : cistite, hematúria, aumento do fluxo menstrual, oligúria / poliúria, proteinúria, insuficiência renal, diminuição do fluxo menstrual.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Misaf. Como essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Corpo como um todo : doença sérica.

Sistema digestivo: hepatite, pancreatite.

Sistema hematológico : agranulocitose, pancitopenia.

Pele: pseudoporfiria, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Urogenital : nefrite intersticial aguda, síndrome nefrótica, insuficiência renal aguda.

Os sintomas após sobredosagens agudas de AINEs foram tipicamente limitados à letargia, sonolência, náusea, vômito e dor epigástrica, que geralmente são reversíveis com o cuidado de suporte. Ocorreu sangramento gastrointestinal. Hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma ocorreram, mas eram raras.

Gerencie pacientes com cuidados sintomáticos e de suporte após uma superdosagem com AINE. Não há antídotos específicos. Considere emesis e / ou carvão ativado (60 a 100 gramas em adultos, 1 a 2 gramas por kg de peso corporal em pacientes pediátricos) e / ou catártico osmótico em pacientes sintomáticos observados dentro de quatro horas após a ingestão ou em pacientes com uma grande sobredosagem (5 a 10 vezes a dose recomendada). Diurese forçada, alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão podem não ser úteis devido à alta ligação às proteínas.

Para obter informações adicionais sobre o tratamento de superdosagem, entre em contato com um centro de controle de intoxicações (1-800-222-1222).

Características Farmacocinéticas Gerais

Em estudos de proporcionalidade da dose utilizando doses de 600, 1200 e 1800 mg, a farmacocinética da oxaprozina em indivíduos saudáveis demonstrou cinética não linear do medicamento total e não ligado em direções opostas, ou seja,., aumento relacionado à exposição à dose na depuração do medicamento total e diminuição na depuração do medicamento não ligado. A diminuição da depuração do medicamento não ligado estava relacionada predominantemente a uma diminuição no volume de distribuição do medicamento não ligado e não a um aumento na meia-vida de eliminação. Considera-se que esse fenômeno tem um impacto mínimo no acúmulo de drogas após doses múltiplas. Os parâmetros farmacocinéticos da oxaprozina em indivíduos saudáveis que recebem uma dose única ou várias doses uma vez ao dia de 1200 mg são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos da oxaprozina [Média (% CV)] (1200 mg)

Absorção

Misaf é 95% absorvido após administração oral. Os alimentos podem reduzir a taxa de absorção da oxaprozina, mas a extensão da absorção é inalterada. Os antiácidos não afetam significativamente a extensão e a taxa de absorção do Misaf.

Distribuição

O volume aparente de distribuição (Vd / F) da oxaprozina total é de aproximadamente 11-17 L / 70 kg. A oxaprozina está 99% ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Nas concentrações terapêuticas de medicamentos, a ligação plasmática à oxaprozina é saturável, resultando em uma proporção maior do medicamento livre à medida que a concentração total de medicamentos é aumentada. Com aumentos em doses únicas ou após doses múltiplas diárias, o volume aparente de distribuição e depuração do medicamento total aumentou, enquanto o do medicamento não ligado diminuiu devido aos efeitos da ligação às proteínas não lineares.

A oxaprozina penetra nos tecidos sinoviais de pacientes com artrite reumatóide com concentrações de oxaprozina 2 vezes e 3 vezes maiores que no plasma e no líquido sinovial, respectivamente. Espera-se que a oxaprozina seja excretada no leite humano com base em suas propriedades físico-químicas; no entanto, a quantidade de oxaprozina excretada no leite materno não foi avaliada.

Eliminação

Metabolismo

Vários metabólitos da oxaprozina foram identificados na urina ou nas fezes humanas.

A oxaprozina é metabolizada principalmente no fígado, tanto pela oxidação microssomal (65%) quanto pela conjugação do ácido glucurônico (35%). A éster e o éter glucuronido são os principais metabólitos conjugados da oxaprozina. Na dosagem crônica, os metabólitos não se acumulam no plasma de pacientes com função renal normal. As concentrações dos metabólitos no plasma são muito baixas.

Os metabolitos da oxaprozina não apresentam atividade farmacológica significativa. Os principais metabólitos conjugados com éster e éter glucuronídeo foram avaliados juntamente com a oxaprozina em estudos de ligação a receptores e modelos animais in vivo e não demonstraram atividade. Uma pequena quantidade (<5%) de metabólitos fenólicos ativos é produzida, mas a contribuição para a atividade geral é limitada.

Excreção

Aproximadamente 5% da dose de oxaprozina é excretada inalterada na urina. Sessenta e cinco por cento (65%) da dose é excretada na urina e 35% nas fezes como metabólitos. A excreção biliar de oxaprozina inalterada é uma via menor e a reciclagem entero-hepática de oxaprozina é insignificante. Após a administração crônica, a meia-vida de acumulação é de aproximadamente 22 horas. A meia-vida de eliminação é aproximadamente o dobro da meia-vida de acumulação devido ao aumento da ligação e à diminuição da depuração em concentrações mais baixas.