Dayprox

Oxaprozina

Dayprox está indicado:

• Para alívio dos sinais e sintomas da osteoartrite
• Para alívio dos sinais e sintomas da arte reumatóide
• Para alívio dos sinais e sintomas da arte reumatóide juvenil

Instruções Gerais De Dosagem

Considere cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos do Dayprox e de outras opções de tratamento antes de decidir utilizar o Dayprox. Utilize a dose eficaz mais baixa durante o menor período de tempo consistente com os objectivos individuais de tratamento do doente.

Artrose

Para OA, a dose é de 1200 mg (dois comprimidos de 600 mg) administrados por via oral uma vez por dia.

Artrite Reumatóide

Para ar, a dose é de 1200 mg (dois comprimidos de 600 mg) administrados por via oral uma vez por dia.

Artrite Reumatóide Juvenil

Para a ARJ, em doentes entre os 6 e os 16 anos de idade, a dose recomendada por via oral uma vez por dia deve basear-se no peso corporal do doente, tal como indicado na Tabela 1.

Tabela 1: Dose diária recomendada de Dayprox por peso corporal em doentes pediátricos

Individualização Da Dose

Após observar a resposta à terapêutica inicial com Dayprox, a dose e a frequência devem ser ajustadas de acordo com as necessidades individuais do doente. Na osteoartrite e na artrite reumatóide e na artrite reumatóide juvenil, a dose deve ser individualizada para a dose mais baixa eficaz de Dayprox para minimizar os efeitos adversos. A dose diária total máxima recomendada de Dayprox em adultos é de 1800 mg (26 mg / kg, consoante a que for inferior) em doses divididas. Em crianças, não foram estudadas doses superiores a 1200 mg.

Os doentes com baixo peso corporal devem iniciar a terapêutica com 600 mg uma vez por dia. Os doentes com compromisso renal grave ou em diálise devem também iniciar a terapêutica com 600 mg uma vez por dia. Se não houver alívio insuficiente dos sintomas nestes doentes, a dose pode ser cuidadosamente aumentada para 1200 mg, mas apenas com monitorização cuidadosa.

Nos adultos, nos casos em que é importante um início rápido de acção, a farmacocinética da oxaprozina permite iniciar a terapêutica com uma dose de carga única de 1200 a 1800 mg (não excedendo 26 mg/kg).). Doses superiores a 1200 mg/dia, numa base crónica, devem ser reservadas a doentes com peso superior a 50 kg, com função renal e hepática normais, com baixo risco de úlcera péptica e cuja gravidade da doença justifica a terapêutica máxima.. Os médicos devem assegurar que os doentes estão a tolerar doses entre 600 e 1200 mg / dia sem efeitos adversos gastroenterológicos, renais, hepáticos ou dermatológicos antes de avançarem para doses maiores.. A maioria dos doentes tolerará a administração diária única de Dayproxe, embora possam ser experimentadas doses divididas em doentes que não conseguem tolerar doses únicas.

Dayprox está contra-indicado nos seguintes doentes::

• Hibersensibilidadconhecida (por ex., reacções anafiláticas e reacções cutâneas graves) à oxaprozina ou a quaisquer componentes do medicamento
• Antecedentes de asma, urticária ou outras reacções do tipo clínico só tomar aspirina ou outros AINEs.Nestes doentes foram notificadas reacções anafilácticas graves, por labirintos fatais, aos AINEs.
• No contexto da cirurgia de bypass da arte coronária (CABG)

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Acontecimentos Trombóticos Cardiovasculares

Os ensaios clínicos com vários AINEs selectivos e não selectivos da COX-2 com uma duração até três anos demonstraram um risco aumentado de acontecimentos trombóticos cardiovasculares graves, incluindo enfarte do miocárdio (em) e acidente vascular cerebral, que podem ser fatais. . Com base nos dados disponíveis, não é claro que o risco para acontecimentos trombóticos CV é semelhante para todos os AINEs. . O aumento relativo de acontecimentos trombóticos CV graves ao longo do início conferido pela utilização de AINE parece ser semelhante nos que apresentam e sem doença CV conhecida ou factores de risco para a doença CV. No entanto, os doentes com doença CV conhecida ou factores de risco tiveram uma incidência absoluta mais elevada de acontecimentos trombóticos cardiovasculares graves em excesso, devido ao aumento da taxa inicial. Alguns estudos observacionais revelaram que este aumento do risco de acontecimentos trombóticos CV graves começou logo nas primeiras semanas de tratamento.. O aumento do risco trombótico CV foi observado de forma mais consistente com doses mais elevadas

Para minimizar o risco potencial de ocorrência de um evento CV adverso em doentes tratados com AINEs, utilize a dose eficaz mais baixa durante o menor período possível. Os médicos e os doentes devem permanecer alerta para o desenvolvimento destes acontecimentos, durante todo o ciclo de tratamento, mesmo na ausência de sintomas CV anteriores. Os doentes devem ser informados sobre os sintomas de acontecimentos CV graves e as medidas a tomar no caso de ocorrerem.

Não há evidência consistente de que o uso concomitante de aspirina reduz o risco aumentado de acontecimentos trombóticos CV graves associados ao uso de AINE. O uso concomitante de aspirina e um AINE, como a oxaprozina, aumenta o risco de acontecimentos gastrointestinais graves.

Estado pós-cirurgia de Bypass arterial coronário (CABG)

Dois grandes ensaios clínicos controlados de um AINE selectivo da COX-2 para o tratamento da dor nos primeiros 10-14 dias após cirurgia de bypass da artéria coronária revelaram um aumento da incidência de enfarte do miocárdio e acidente vascular cerebral. Os AINEs estão contra-indicados na configuração da CABG.

Doentes pós-em

Estudos observacionais realizados em dinamarquês Nacional de Registro demonstraram que os pacientes tratados com Aines no pós-MI período foram em maior risco de reinfarction, CV-relacionada com a morte, e todas as causas de mortalidade início na primeira semana de tratamento. Neste mesmo grupo, a incidência de morte no primeiro ano após o enfarte do miocárdio foi de 20 por 100 pessoas / ano em doentes tratados com AINEs, em comparação com 12 por 100 pessoas / ano em doentes não expostos a a AINEs. Embora a taxa absoluta de mortalidade tenha diminuído ligeiramente após o primeiro ano após o enfarte do miocárdio, o aumento do risco relativo de morte nos utilizadores de AINE persistiu durante, pelo menos, os próximos quatro anos de seguimento.

Evite a utilização de Dayprox em doentes com EM recente, a menos que se preveja que os benefícios sejam superiores ao risco de acontecimentos trombóticos CV recorrentes. Se o Dayprox for utilizado em doentes com EM recente, deve monitorizar-se os doentes quanto a sinais de isquemia cardíaca.

Hemorragia Gastrointestinal, Ulceração E Perfuração

Os AINEs, incluindo o Dayprox, causam efeitos adversos gastrointestinais graves, incluindo inflamação, hemorragia, ulceração e perfuração do esófago, estômago, intestino delgado ou intestino grosso, que podem ser fatais.. Estes acontecimentos adversos graves podem ocorrer a qualquer momento, com ou sem sintomas de alerta, em doentes tratados com AINEs.. Apenas um em cada cinco doentes, que desenvolvem um acontecimento adverso GI superior grave na terapêutica com AINEs, é sintomático. Úlceras GI superiores, hemorragia bruta ou perfuração causada por AINEs ocorreram em aproximadamente 1% dos doentes tratados durante 3-6 meses, e em cerca de 2% - 4% dos doentes tratados durante um ano.. No entanto, mesmo a terapêutica a curto prazo com AINEs não é isenta de risco

Factores de risco para hemorragia gastrointestinal, ulceração e Perfuração

Doentes com antecedentes de úlcera péptica e / ou hemorragia gastrointestinal que utilizaram AINEs tiveram um risco 10 vezes maior de desenvolver uma hemorragia gastrointestinal comparativamente com doentes sem estes factores de risco.. Outros fatores que aumentam o risco de hemorragia GI em doentes tratados com Aines incluem a longa duração da terapia com AINES, o uso concomitante de corticosteróides orais, aspirina, anticoagulantes ou inibidores seletivos de serotonina (SSRIs), tabagismo, uso de álcool, idade mais avançada, e pobre estado de saúde geral. A maioria das notificações pós-comercialização de acontecimentos GI fatais ocorreram em doentes idosos ou debilitados. Adicionalmente, os doentes com doença hepática avançada e / ou coagulopatia têm um risco aumentado de hemorragia gastrointestinal.

Estratégias para minimizar os riscos GI em doentes tratados com AINEs

• Utilizar uma dose eficaz mais baixa durante o período período possível.
• Evitar a administração de mais de um AINE de Dada vez.
• Evitar a utilização em dias de maior risco, a menos que se preveja que os benefícios compensem o risco aumentado de hemorragia. Para estes doentes, bem como para os doentes com hemorragia GI activa, devem considerar-se outras terapeuticas alternativas para além dos bovinos.
• Mantenha-se alerta para sinais e sintomas de ulceração GI e hemorragia durante a terapêutica com AINEs.
• Caso se suspeite de um acontecimento adverso GI grave, iniciar imediatamente a avaliação e o tratamento e interromper o tratamento com Dayprox até excluir um acontecimento adverso GI-túmulo.
• No contexto do uso concomitante de uma dose baixa de aspirina para profilaxia cardíaca, os doentes devem ser monitorizados mais de perto quanto à evidência de hemorragia gastrointestinal.

Hepatotoxicidade

Em ensaios clínicos, foram notificados aumentos da ALT ou AST (três ou mais vezes o limite superior do normal [LSN]) em aproximadamente 1% dos doentes tratados com AINEs. Adicionalmente, foram notificados casos raros, por vezes fatais, de lesão hepática grave, incluindo hepatite fulminante, necrose hepática e insuficiência hepática.

Podem ocorrer aumentos da ALT ou AST (menos de três vezes o LSN) em até 15% dos doentes tratados com AINEs, incluindo oxaprozina.

Informe os doentes dos sinais de aviso e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo, náuseas, fadiga, letargia, diarreia, prurido, icterícia, sensibilidade no quadrante superior direito e sintomas de tipo gripal). Se se desenvolverem sinais e sintomas clínicos consistentes com a doença hepática, ou se ocorrerem manifestações sistémicas (por ex., eosinofilia, erupção cutânea, etc.).), interromper o tratamento com Dayprox imediatamente e efectuar uma avaliação clínica do doente.

Hipertensao

Os AINEs, incluindo o Dayprox, podem levar a um novo início de hipertensão ou a um agravamento da hipertensão pré-existente, qualquer das quais pode contribuir para o aumento da incidência de acontecimentos CV. Os doentes a tomar inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA), diuréticos tiazídicos ou diuréticos da ansa podem ter dificuldade em responder a estas terapêuticas quando estão a tomar AINEs.

Monitorizar a pressão Arterial (BP) durante o início do tratamento com AINEs e durante o curso da terapêutica.

Insuficiência Cardíaca E Edema

A meta-análise de colaboração dos Trialistas do Coxib e dos AINEs tradicionais de ensaios controlados aleatorizados demonstrou um aumento de aproximadamente duas vezes nas hospitalizações por insuficiência cardíaca em doentes tratados com COX-2 selectivos e em doentes não selectivos tratados com AINEs comparativamente aos doentes tratados com placebo. Num estudo do registo nacional dinamarquês de doentes com insuficiência cardíaca, o uso de AINE aumentou o risco de em, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte.

Adicionalmente, foram observadas retenção de líquidos e edema em alguns doentes tratados com AINEs. A utilização de oxaprozina pode atenuar os efeitos CV de vários fármacos terapêuticos utilizados no tratamento destas situações clínicas (ex. diuréticos, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina [ARBs]).

Evite a utilização de Dayproxe em doentes com insuficiência cardíaca grave, a menos que se preveja que os benefícios sejam superiores ao risco de agravamento da insuficiência cardíaca. Se Dayprox for utilizado em doentes com insuficiência cardíaca grave, monitorizar os doentes quanto a sinais de agravamento da insuficiência cardíaca.

Toxicidade Renal E Hipercaliemia

Toxicidade Renal

A administração a longo prazo de AINEs resultou em necrose papilar renal e outra lesão renal.

Também foi observada toxicidade Renal em doentes nos quais as prostaglandinas renais têm um papel compensatório na manutenção da perfusão renal. Nestes doentes, a administração de um AINE pode causar uma redução dosedependente na formação de prostaglandinas e, secundariamente, no fluxo sanguíneo renal, o que pode precipitar uma descompensação renal excessiva. Os doentes com maior risco desta reacção são os que apresentam compromisso da função renal, desidratação, hipovolemia, insuficiência cardíaca, disfunção hepática, os que tomam diuréticos e inibidores da ECA ou ARBs, e os idosos. A interrupção da terapêutica com AINEs é geralmente seguida de recuperação para o estado pré-tratamento.

Não está disponível informação de estudos clínicos controlados sobre a utilização de Dayprox em doentes com doença renal avançada. Os efeitos renais de Dayprox podem acelerar a progressão da disfunção renal em doentes com doença renal pré-existente.

Estado correcto do volume em doentes desidratados ou hipovolémicos antes de iniciar o Dayprox. Monitorizar a função renal em doentes com insuficiência renal ou hepática, insuficiência cardíaca, desidratação ou hipovolemia durante o uso de Dayproxe. Evite a utilização de Dayprox em doentes com doença renal avançada, a menos que se preveja que os benefícios sejam superiores ao risco de agravamento da função renal. Se Dayprox for utilizado em doentes com doença renal avançada, deve monitorizar-se os doentes quanto a sinais de agravamento da função renal.

Hipercaliemia

Foram notificados aumentos na concentração sérica de potássio, incluindo hipercaliemia, com a utilização de AINEs, mesmo em alguns doentes sem compromisso renal. Em doentes com função renal normal, estes efeitos foram atribuídos a um estado hiporeninémico-hipoaldosteronismo.

Reacções Anafilácticas

A oxaprozina tem sido associada a reacções anafilácticas em doentes com e sem hipersensibilidade conhecida à oxaprozina e em doentes com asma sensível à aspirina.

Procure ajuda de emergência se ocorrer uma reacção anafiláctica.

Exacerbação Da Asma Relacionada Com A Sensibilidade À Aspirina

Uma subpopulação de doentes com asma pode ter asma sensível à aspirina que pode incluir rinossinusite crónica complicada por pólipos nasais, broncospasmo grave, potencialmente fatal, e/ou intolerância à aspirina e a outros AINEs. Uma vez que foi notificada reactividade cruzada entre a aspirina e outros AINEs em doentes sensíveis à aspirina, o Dayprox está contra-indicado em doentes com esta forma de sensibilidade à aspirina. Quando o Dayprox é utilizado em doentes com asma pré-existente (sem sensibilidade conhecida à aspirina), monitorize os doentes quanto a alterações nos sinais e sintomas da asma.

Reacções Cutâneas Graves

Os AINEs, incluindo a oxaprozina, podem causar reacções adversas cutâneas graves, tais como dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (TEN), que podem ser fatais. Estes acontecimentos graves podem ocorrer sem aviso prévio. Informe os doentes sobre os sinais e sintomas de reacções cutâneas graves e interrompa o uso de Dayprox no primeiro aparecimento de erupção cutânea ou qualquer outro sinal de hipersensibilidade. Dayprox está contra-indicado em doentes com reacções cutâneas graves anteriores aos AINEs.

Encerramento Prematuro Do Canal Arterial Fetal

A oxaprozina pode causar um encerramento prematuro do canal arterial fetal. Evite a utilização de AINEs, incluindo Dayprox, em mulheres grávidas a partir das 30 semanas de gestação (terceiro trimestre).

Toxicidade Hematológica

Ocorreu Anemia em doentes tratados com AINEs. Isto pode ser devido a perda de sangue oculta ou bruta, retenção de líquidos ou um efeito incompletamente descrito na eritropoiese. Se um doente tratado com Dayprox tiver quaisquer sinais ou sintomas de anemia, monitorize a hemoglobina ou o hematócrito.

Os AINEs, incluindo o Dayprox, podem aumentar o risco de episódios hemorrágicos. As condições de co-morbilidade tais como alterações da coagulação ou o uso concomitante de varfarina, outros anticoagulantes, antiplaquetários (por exemplo, aspirina), inibidores da recaptação da serotonina (ISRSs) e inibidores da recaptação da serotonina norepinefrina (Isrns) podem aumentar este risco. Monitorize estes doentes quanto a sinais de hemorragia.

Mascaramento Da Inflamação E Da Febre

A actividade farmacológica do Dayprox na redução da inflamação, e possivelmente da febre, pode diminuir a utilidade dos sinais diagnósticos na detecção de infecções.

Monitorização Laboratorial

Uma vez que podem ocorrer hemorragias GI graves, hepatotoxicidade e lesões renais sem sintomas de aviso ou sinais, considere a monitorização periódica de doentes em tratamento a longo prazo com AINEs e um perfil químico.

Fotossensibilidade

A oxaprozina tem sido associada a erupção cutânea e / ou fotossensibilidade ligeira nos testes dermatológicos. Nos ensaios clínicos, observou-se um aumento da incidência de erupção cutânea na pele exposta ao sol em alguns doentes.

Informação Sobre Aconselhamento De Doentes

Aconselha o paciente a ler a rotulagem aprovada pela FDA. (Guia De Medicina) que acompanha cada prescrição dispensada. Informe os doentes, as famílias ou os seus prestadores de cuidados sobre as seguintes informações antes de iniciar a terapêutica com Dayproxe e periodicamente durante o curso da terapêutica em curso.

Acontecimentos Trombóticos Cardiovasculares

Aconselhe os doentes a estarem alerta para os sintomas de acontecimentos trombóticos cardiovasculares, incluindo dor torácica, falta de ar, fraqueza ou redução da fala, e a comunicarem imediatamente qualquer um destes sintomas ao seu prestador de cuidados de saúde.

Hemorragia Gastrointestinal, Ulceração E Perfuração

Aconselhe os doentes a comunicar ao seu médico os sintomas de ulcerações e hemorragias, incluindo dor epigástrica, dispepsia, melena e hematémese. No contexto do uso concomitante de uma dose baixa de aspirina para profilaxia cardíaca, informe os doentes do aumento do risco e dos sinais e sintomas de hemorragia gastrointestinal.

Hepatotoxicidade

Informe os doentes dos sinais de aviso e sintomas de hepatotoxicidade (por exemplo, náuseas, fadiga, letargia, prurido, diarreia, icterícia, sensibilidade no quadrante superior direito e sintomas de tipo gripal). Se estes ocorrerem, instrua os doentes a pararem o Dayprox e a procurarem uma terapêutica médica imediata.

Insuficiência Cardíaca E Edema

Aconselhe os doentes a estarem alerta para os sintomas de insuficiência cardíaca congestiva, incluindo falta de ar, aumento de peso inexplicável ou edema, e a contactarem o seu médico caso ocorram tais sintomas.

Reacções Anafilácticas

Informe os doentes sobre os sinais de reacção anafiláctica (por ex. dificuldade em respirar, inchaço da face ou garganta). Instrua os doentes a procurarem ajuda de emergência imediata caso estas ocorram.

Reacções Cutâneas Graves

Aconselhe os doentes a parar o Dayprox imediatamente se desenvolverem qualquer tipo de erupção cutânea e a contactar o seu profissional de saúde o mais rapidamente possível.

Fertilidade Feminina

Informe as mulheres com potencial reprodutor que desejam engravidar que os AINEs, incluindo o Dayproxe, possam estar associados a um atraso reversível na ovulação.

Toxicidade Fetal

Informe a mulher grávida para evitar a utilização de Dayproxe e outros AINEs a partir das 30 semanas de gestação devido ao risco de encerramento prematuro do canal arterial fetal.

Evitar A Utilização Concomitante De AINEs

Informe os doentes que a utilização concomitante de Dayproxe com outros AINEs ou salicilatos (p.ex., diflunisal, salsalato) não é recomendada devido ao risco aumentado de toxicidade gastrointestinal e a um aumento reduzido ou nulo da eficácia. Alerte os pacientes que os AINEs podem estar presentes em" over the counter " medicamentos para o tratamento de constipações, febre, ou insônia.

Uso de AINEs e aspirina em dose baixa

Informe os doentes a não tomarem doses baixas de aspirina concomitantemente com Dayprox até falarem com o seu profissional de saúde.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Carcinogénese

Em estudos de carcinogenicidade em ratos e ratinhos, a administração de oxaprozina durante 2 anos foi associada à exacerbação de neoplasias hepáticas (adenomas e carcinomas hepáticos) em ratinhos CD machos, mas não em ratinhos CD fêmeas ou ratos macho ou fêmea tratados com até 216 mg/kg através da dieta (1, 2 vezes a dose diária máxima humana de 1800 mg, com base na área de superfície corporal). Desconhece-se o Significado desta descoberta específica para o homem.

Mutagénese

A oxaprozina não foi genotóxica no teste de Ames, mutação para a frente em células de ovário de hamster chinês (CHO), testes de reparação de ADN em células CHO, testes de micronúcleos na medula óssea de ratinho, testes de aberração cromossómica em linfócitos humanos ou testes de transformação celular em fibroblastos de ratinho.

Diminuição Da Fertilidade

Oxaprozin administração não foi associada com diminuição da fertilidade em ratos machos e fêmeas em doses orais de até 200 mg/kg/dia (1.1-vezes a máxima dose diária humana recomendada [MRHD] de 1800 mg com base em uma área de superfície corporal de comparação). No entanto, observou-se degeneração testicular em cães beagle tratados com 37, 5 mg/kg/dia (0, 7 vezes a DMRH com base na área de superfície corporal) de oxaprozina durante 42 dias ou 6 meses, uma constatação não confirmada noutras espécies. Desconhece-se a relevância clínica deste resultado.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Resumo Do Risco

A utilização de AINEs, incluindo Dayprox, durante o terceiro trimestre da gravidez aumenta o risco de encerramento prematuro do canal arterial fetal. Evite a utilização de AINEs, incluindo Dayprox, em mulheres grávidas a partir das 30 semanas de gestação (terceiro trimestre).

Não existem estudos adequados e bem controlados com Dayprox em mulheres grávidas.

Os dados de estudos observacionais relativos aos potenciais riscos embriofetais da utilização de AINE em mulheres no primeiro ou segundo trimestres de gravidez são inconclusivos.. No geral U.S. a população, todas as gravidezes clinicamente reconhecidas, independentemente da exposição ao fármaco, apresentam uma taxa de antecedentes de 2-4% de malformações major e de 15-20% de perda de gravidez.. Em estudos de reprodução em animais, administração oral de oxaprozina a coelhas grávidas em doses 0.1-vezes a dose humana diária máxima (com base na área de superfície corporal) resultou em evidência de teratogenicidade, no entanto, a administração oral de oxaprozin para grávidas camundongos e ratos durante a organogénese em doses equivalentes à dose humana máxima recomendada não revelaram qualquer evidência de teratogenicidade ou embryotoxicity. Em estudos de reprodução em ratos nos quais a oxaprozina foi administrada na fase final da gestação, não se verificou o parto e observou-se uma redução no índice de nascimentos vivos com doses equivalentes à dose máxima recomendada no ser humano.. Com base em dados em animais, as prostaglandinas demonstraram ter um papel importante na permeabilidade vascular endometrial, implantação de blastocist e decidualização.. Em estudos em animais, a administração de inibidores da síntese das prostaglandinas, tais como a oxaprozina, resultou num aumento da perda pré e pós - implantação.

Considerações Clínicas

Trabalho Ou Entrega

Não existem estudos sobre os efeitos do Dayprox durante o parto ou parto. Em estudos em animais, os AINEs, incluindo a oxaprozina, inibem a síntese das prostaglandinas, causam atraso no parto e aumentam a incidência de nados-mortos.

Dado

animal

Teratologia estudos com oxaprozin foram realizados em camundongos, ratos e coelhos fêmeas gestantes administrado via oral em doses de até 200 mg/kg/dia, 200 mg/kg/dia, e 30 mg/kg/dia, respectivamente, durante o período de organogénese. Em coelhos, observaram-se malformações com doses superiores ou iguais a 7.5 mg/kg/dia de oxaprozina (0.1 vezes a dose diária máxima recomendada em seres humanos de 1800 mg, com base na área de superfície corporal). No entanto, em ratinhos e ratos, não foram observadas alterações no desenvolvimento relacionadas com o fármaco ou toxicidade embrionária e fetal com doses até 50 e 200 mg/kg/dia de oxaprozina, respectivamente (0.1 vezes e 1 vez.1 vezes a dose diária máxima recomendada em seres humanos de 1800 mg, com base numa comparação da área de superfície corporal, respectivamente)

Em fertilidade/reprodutiva, estudos em ratos, a 200 mg/kg/dia oxaprozin foi administrada por via oral a ratas durante os 14 dias prévios ao acasalamento, através de lactação dia (LD) 2, ou a partir do dia de gestação (DG) 15 LD 2 e as fêmeas eram de acasalar com machos tratados com 200 mg/kg/dia oxaprozin para 60 dias antes do acasalamento. A administração de oxaprozina resultou na falência da administração e numa redução do Índice de nascimentos vivos de 200 mg/kg/dia (1, 1 vezes a dose diária máxima recomendada no ser humano de 1800 mg, com base numa comparação da área de superfície corporal).

Lactacao

Resumo Do Risco

Lactação não foram realizados estudos com Dayprox. Desconhece-se se o Dayprox é excretado no leite humano. Dayprox só deve ser administrado a mulheres lactantes se claramente indicado. Os benefícios para o desenvolvimento e a saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de Dayprox e quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente amamentado a partir do Dayprox ou da condição materna subjacente.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Infertilidade

Mulher

Com base no mecanismo de acção, a utilização de AINEs mediados pela prostaglandina, incluindo Dayprox, pode atrasar ou prevenir a ruptura dos folículos ováricos, que tem sido associada a infertilidade reversível em algumas mulheres. Estudos em animais publicados demonstraram que a administração de inibidores da síntese das prostaglandinas tem o potencial de perturbar a ruptura folicular mediada pela prostaglandina necessária para a ovulação. Pequenos estudos em mulheres tratadas com AINEs demonstraram também um atraso reversível na ovulação. Considerar a retirada dos AINEs, incluindo o Dayprox, em mulheres que têm dificuldades em conceber ou que estão a ser sujeitas a investigação de infertilidade.

Homem

Observou-se degeneração Testicular em cães beagle tratados com 37, 5 mg/kg/dia (0, 7 vezes a dose diária máxima recomendada no ser humano, com base na área de superfície corporal) de oxaprozina durante 42 dias ou 6 meses.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do Dayprox em doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos não foram estabelecidas. A eficácia de Dayprox para o tratamento dos sinais e sintomas de artrite reumatóide juvenil (ARJ) em pacientes pediátricos com idade entre 6 e 16 anos é suportado por evidências adequadas e estudos bem controlados em doentes adultos com artrite reumatóide, e é com base na extrapolação da eficácia comprovada da Dayprox em adultos com artrite reumatóide e a semelhança no curso da doença e a droga do mecanismo de efeito entre essas duas populações de pacientes. A utilização de Dayprox em doentes com ARJ entre os 6 e os 16 anos de idade é também apoiada pelos seguintes estudos pediátricos:

O perfil farmacocinético e a tolerabilidade da oxaprozina foram avaliados em doentes com ARJ relativamente a doentes adultos com artrite reumatóide num estudo farmacocinético de doses múltiplas de 14 dias.. A depuração aparente da oxaprozina não ligada em doentes com ARJ foi reduzida em comparação com doentes adultos com artrite reumatóide, mas esta redução pode ser explicada por diferenças no peso corporal. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos para doentes pediátricos com idade inferior a 6 anos. Os acontecimentos adversos foram notificados por aproximadamente 45% dos doentes com ARJ versus uma incidência aproximada de 30% de acontecimentos adversos na coorte de doentes adultos com artrite reumatóide. A maioria dos acontecimentos adversos foi relacionada com o tracto gastrointestinal e foram ligeiros a moderados.

Num estudo aberto de 3 meses, foram administrados 10 - 20 mg/kg/dia de oxaprozina a 59 doentes com ARJ.. Os acontecimentos adversos foram notificados por 58% dos doentes com ARJ. A maioria dos notificados foram geralmente ligeiros a moderados, tolerados pelos doentes, e não interferiram com a continuação do tratamento.. Os sintomas gastrointestinais foram os efeitos adversos mais frequentemente notificados e ocorreram com uma incidência mais elevada do que os observados historicamente em estudos controlados em adultos.. Cinquenta e dois doentes completaram 3 meses de tratamento com uma dose diária média de 20 mg / kg.. Dos 30 doentes que continuaram o tratamento (19 - 48 semanas de duração total do tratamento), nove (30%) apresentaram erupção cutânea em áreas da pele expostas ao sol e 5 dos que interromperam o tratamento. Não foram realizados ensaios clínicos controlados com oxaprozina em doentes pediátricos

Uso Geriátrico

Os doentes idosos, em comparação com os doentes mais jovens, apresentam maior risco de reacções adversas cardiovasculares, gastrointestinais e/ou renais graves associadas a a AINEs. Se os benefícios previstos para o doente idoso superarem estes potenciais riscos, inicie a administração na extremidade inferior do intervalo posológico e monitorize os doentes quanto aos efeitos adversos.

Não é necessário ajuste da dose de Dayprox nos idosos, embora muitos idosos possam precisar de receber uma dose reduzida devido ao baixo peso corporal ou perturbações associadas ao envelhecimento.

Do número total de indivíduos avaliados em quatro estudos clínicos controlados com placebo com oxaprozina, 39% tinham 65 anos ou mais e 11% tinham 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças globais de segurança ou eficácia entre estes indivíduos e indivíduos mais jovens, e outra experiência clínica notificada não identificou diferenças nas respostas entre os doentes idosos e os doentes mais jovens, mas não pode ser excluída uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos. Embora doentes idosos seleccionados em ensaios clínicos controlados tenham tolerado a oxaprozina, bem como doentes mais jovens, deve ter-se precaução no tratamento de doentes idosos.

O Dayprox é substancialmente excretado pelos rins, e o risco de reacções tóxicas para o Dayprox pode ser maior em doentes com compromisso da função renal. Uma vez que é mais provável que os doentes idosos tenham uma função renal diminuída, deve ter-se cuidado na selecção da dose, e pode ser útil monitorizar a função renal.

As seguintes reacções adversas são discutidas em maior detalhe noutras secções da rotulagem:

• Contactos Trombóticos Cardiovasculares
• Hemorragia gastrointestinal, ulceração e Perfuração
• Hepatotoxicidade
• Hipertensao
• Insuficiência cardíaca e Edema
• Toxidade Renal e hipercaliemia
• Reacções Anafiláticas
• Reactões Cutâneas Graves
• Toxicidade Hematológica

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Os dados das reacções adversas foram obtidos em doentes que receberam Dayprox em ensaios clínicos multidose, controlados e abertos. As taxas de acontecimentos resultantes da experiência em ensaios clínicos baseiam-se em 2253 doentes que tomaram 1200 a 1800 mg de Dayprox por dia em ensaios clínicos. Destes, 1721 foram tratados durante pelo menos 1 mês, 971 durante pelo menos 3 meses e 366 durante mais de 1 ano.

INCIDÊNCIA SUPERIOR A 1%: Em ensaios clínicos com Dayprox ou em doentes a tomar outros AINEs, as seguintes reacções adversas ocorreram com uma incidência superior a 1%.

Sistema Cardiovascular: edema.

Sistema digestivo: dor/aflição abdominal, anorexia, obstipação, diarreia, dispepsia, flatulência, úlceras gastrointestinais (gástrica/duodenal), hemorragia/perfuração grosseira, azia, elevações das enzimas hepáticas, náuseas, vómitos.

Sistema hematológico: anemia, aumento do tempo de hemorragia.

Nervosocity in Italy: Inibição do SNC (depressão, sedação, sonolência ou confusão), perturbação do sono, tonturas, cefaleias.

Pelé e anexos : prurido, erupção cutânea.

Sentidos especiais : zumbido.

Sistema Urogenital: função renal anormal, disúria ou frequência.

INCIDÊNCIA INFERIOR A 1%: As seguintes reacções adversas foram notificadas em trialsor clínico em doentes a tomar outros AINEs.

Corpo como um todo: alterações do apetite, morte, reacções de hipersensibilidade ao fármaco incluindo anafilaxia, febre, infecção, sépsis.

Sistema Cardiovascular: arritmia, alterações da pressão arterial, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, hipotensão, enfarte do miocárdio, palpitações, taquicardia, síncope, vasculite.

Sistema digestivo: Alteração do paladar, boca seca, eructação, esofagite, gastrite, glossite, hematémese, icterícia, alterações da função hepática incluindo falência hepática, estomatite, hemorragia ou hemorragia rectal.

Sistema hematológico: anemia aplástica, equimoses, eosinofilia, anemia hemolítica, linfadenopatia, melena, púrpura, trombocitopenia, leucopenia.

Sistema metabólico: hiperglicemia, alterações de peso.

Nervosocity in Italy: ansiedade, astenia, coma, convulsões, anomalias dos sonhos, sonolência, alucinações, insónia, mal-estar, meningite, nervosismo, parestesia, tremores, vertigens, fraqueza.

Sistema respiratório: asma, dispneia, infecções pulmonares, pneumonia, sinusite, sintomas de infecção do tracto respiratório superior, depressão respiratória.

Pele: alopécia, angioedema, urticária, fotossensibilidade, suor.

Sentidos especiais : visão turva, conjuntivite, diminuição da audição.

Urogenital: cistite, hematúria, aumento do fluxo menstrual, oligúria/ poliúria, proteinúria, insuficiência renal, diminuição do fluxo menstrual.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de Dayprox após aprovação. Uma vez que estas reacções são notificadas voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Corpo como um todo: doença do soro.

Sistema digestivo: hepatite, pancreatite.

Sistema hematológico: agranulocitose, pancitopenia.

Pele: pseudoporfiria, dermatite esfoliativa, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Urogenital: nefrite intersticial aguda, síndrome nefrótico, insuficiência renal aguda.

Os sintomas após sobredosagens agudas de AINEs têm sido tipicamente limitados à letargia, sonolência, náuseas, vómitos e dor epigástrica, que têm sido geralmente reversíveis com cuidados de suporte. Ocorreu hemorragia Gastrointestinal. Ocorreram hipertensão, insuficiência renal aguda, depressão respiratória e coma, mas foram raros.

Controlar os doentes com cuidados sintomáticos e de suporte após uma sobredosagem com AINEs. Não há antídotos específicos. Considerar emese e/ou carvão activado (60 a 100 gramas em adultos, 1 a 2 gramas por kg de peso corporal em doentes pediátricos) e / ou catártico osmótico em doentes sintomáticos observados nas quatro horas seguintes à ingestão ou em doentes com sobredosagem grave (5 a 10 vezes a dose recomendada). Diurese forçada, alcalinização da urina, hemodiálise ou hemoperfusão pode não ser útil devido à alta ligação às proteínas.

Para mais informações sobre o tratamento de sobredosagem, contacte um centro de controlo de venenos (1-800-222 - 1222).

Características Farmacocinéticas Gerais

Em estudos de proporcionalidade de dose utilizando doses de 600, 1200 e 1800 mg, a farmacocinética da oxaprozina em indivíduos saudáveis demonstrou cinética não linear do fármaco total e não ligado em direcções opostas, i.e., aumento relacionado com a exposição à dose na depuração total do fármaco e diminuição na depuração do fármaco não ligado. A diminuição da depuração do fármaco não ligado foi predominantemente relacionada com uma diminuição no volume de distribuição do fármaco não ligado e não com um aumento na semi-vida de eliminação.. Considera-se que este fenómeno tem um impacto mínimo na acumulação do fármaco após doses múltiplas.. Os parâmetros farmacocinéticos da oxaprozina em indivíduos saudáveis a receber uma dose única ou doses múltiplas de 1200 mg uma vez por dia são apresentados no quadro 3.

Quadro 3: parâmetros farmacocinéticos da Oxaprozina [média (%CV)] (1200 mg)

Absorcao

O Dayprox é absorvido a 95% após administração oral. Os alimentos podem reduzir a taxa de absorção da oxaprozina, mas a extensão da absorção mantém-se inalterada. Os antiácidos não afectam significativamente a extensão e a taxa de absorção de Dayproxe.

Distribuicao

O volume de distribuição aparente (Vd/F) da oxaprozina total é de aproximadamente 11-17 L/70 kg. A oxaprozina liga-se 99% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Nas concentrações terapêuticas do fármaco, a ligação da oxaprozina às proteínas plasmáticas é saturável, resultando numa maior proporção do fármaco livre à medida que a concentração total do fármaco é aumentada. Com aumentos em doses únicas ou após doses múltiplas, o volume aparente de distribuição e depuração do fármaco total aumentou, enquanto que o do fármaco não ligado diminuiu devido aos efeitos da ligação às proteínas não lineares.

A oxaprozina penetra nos tecidos sinoviais de doentes com artrite reumatóide com concentrações de oxaprozina 2 vezes e 3 vezes superiores às do plasma e do fluido sinovial, respectivamente. Prevê-se que a oxaprozina seja excretada no leite humano com base nas suas propriedades físico-químicas, no entanto, a quantidade de oxaprozina excretada no leite materno não foi avaliada.

Eliminacao

Metabolismo

Vários metabolitos da oxaprozina foram identificados na urina ou fezes humanas.

A oxaprozina é principalmente metabolizada no fígado, por oxidação microssómica (65%) e conjugação do ácido glucurónico (35%). Éster e éter glucuronido são os principais metabolitos conjugados da oxaprozina. Na administração crónica, os metabolitos não se acumulam no plasma de doentes com função renal normal. As concentrações dos metabolitos no plasma são muito baixas.

Os metabolitos da oxaprozina não têm actividade farmacológica significativa. Os principais metabolitos conjugados éster e éter glucuronido foram avaliados juntamente com a oxaprozina em estudos de ligação aos receptores e em modelos animais in vivo e não demonstraram qualquer actividade. Produz-se uma pequena quantidade (<5%) de metabolitos fenólicos activos, mas a contribuição para a actividade global é limitada.

Excrecao

Aproximadamente 5% da dose de oxaprozina é excretada inalterada na urina. Sessenta e cinco por cento (65%) da dose é excretada na urina e 35% nas fezes como metabolitos. A excreção biliar da oxaprozina inalterada é uma via menor e a reciclagem enterohepática da oxaprozina é insignificante. Após a administração crónica, a semi-vida de acumulação é de aproximadamente 22 horas. A semi-vida de eliminação é aproximadamente o dobro da semi-vida de acumulação devido ao aumento da ligação e diminuição da depuração em concentrações mais baixas.