Isimig

Isimig está indicado no tratamento agudo da enxaqueca com ou sem aura em adultos.

Limitações de uso

• Use apenas se um diagnóstico claro de enxaqueca tiver sido estabelecido. Se um paciente não tiver resposta para o primeiro ataque de enxaqueca tratado com Isimig, reconsidere o diagnóstico de enxaqueca antes que Isimig seja administrado para tratar quaisquer ataques subsequentes.
• Isimig não está indicado na prevenção de ataques de enxaqueca.
• A segurança e a eficácia do Isimig não foram estabelecidas para dores de cabeça do cluster.

Informações de dosagem

A dose recomendada é um comprimido único de Isimig (isimigtrptano 2,5 mg) tomado por via oral com líquidos.

Se a enxaqueca se repetir após o alívio inicial, um segundo comprimido pode ser tomado, desde que haja um intervalo de pelo menos 2 horas entre as doses. A dose diária total de Isimig não deve exceder 3 comprimidos (3 x 2,5 mg por período de 24 horas).

Não há evidências de que uma segunda dose de Isimig seja eficaz em pacientes que não respondem a uma primeira dose do medicamento para a mesma dor de cabeça.

A segurança de tratar uma média de mais de 4 ataques de enxaqueca em um período de 30 dias não foi estabelecida.

Isimig está contra-indicado em pacientes com :

• Doença isquêmica da artéria coronária (CAD) (por exemplo,. angina de peito, história de infarto do miocárdio ou isquemia silenciosa documentada) ou vasoespasmo da artéria coronária, incluindo a angina de Prinzmetal.
• Síndrome de Wolff-Parkinson-White ou arritmias associadas a outros distúrbios da via de condução de acessórios cardíacos.
• História de acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT) ou histórico de enxaqueca hemiplégica ou basilar, porque esses pacientes correm maior risco de acidente vascular cerebral.
• Doença vascular periférica.
• Doença isquêmica do intestino.
• Hipertensão não controlada.
• Uso recente (ou seja,., dentro de 24 horas) de outro agonista 5-HT1, um medicamento contendo ergotamina ou tipo ergot, como di-hidroergotamina (DHE) ou metisergida.
• Hipersensibilidade ao isimig (angioedema e anafilaxia observados).

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Isquemia miocárdica, infarto do miocárdio e angina do Prinzmetal

Isimig está contra-indicado em pacientes com DAC isquêmico ou vasospástico. Houve raros relatos de reações adversas cardíacas graves, incluindo infarto agudo do miocárdio, ocorrendo poucas horas após a administração de Isimig. Algumas dessas reações ocorreram em pacientes sem DAC conhecida. Isimig pode causar vasoespasmo da artéria coronária (angina de Prinzmetal), mesmo em pacientes sem histórico de DAC

Realize uma avaliação cardiovascular em pacientes sem triptano que apresentam vários fatores de risco cardiovascular (por exemplo,., aumento da idade, diabetes, hipertensão, tabagismo, obesidade, forte histórico familiar de DAC) antes de receber Isimig. Não administre Isimig se houver evidência de CAD ou vasoespasmo da artéria coronária [ver CONTRA-INDICAÇÕES]. Para pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular que têm uma avaliação cardiovascular negativa, considere administrar a primeira dose de Isimig em um ambiente medicamente supervisionado e realizar um eletrocardiograma (ECG) imediatamente após a administração de Isimig. Para esses pacientes, considere a avaliação cardiovascular periódica em usuários intermitentes de longo prazo de Isimig.

Arritmias

Distúrbios com risco de vida do ritmo cardíaco, incluindo taquicardia ventricular e fibrilação ventricular que levam à morte, foram relatados dentro de algumas horas após a administração de agonistas de 5-HT1. Interrompa Isimig se esses distúrbios ocorrerem. Isimig está contra-indicado em pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White ou arritmias associadas a outros distúrbios da via de condução de acessórios cardíacos.

Peito, garganta, pescoço e mandíbula Dor / aperto / pressão

Sensações de dor, aperto, pressão e peso foram relatadas no peito, garganta, pescoço e mandíbula após o tratamento com Isimig e geralmente são de origem não cardíaca. No entanto, faça uma avaliação cardíaca se esses pacientes estiverem em alto risco cardíaco. O uso de Isimig é contra-indicado em pacientes com DAC e naqueles com angina de Prinzmetal.

Eventos cerebrovasculares

Hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóide, acidente vascular cerebral e outros eventos cerebrovasculares foram relatados em pacientes tratados com agonistas de 5-HT1, e alguns resultaram em mortes. Em vários casos, parece possível que os eventos cerebrovasculares tenham sido primários, tendo o agonista administrado na crença incorreta de que os sintomas experimentados foram uma conseqüência da enxaqueca, quando não foram.

Antes de tratar dores de cabeça em pacientes não diagnosticados anteriormente como enxaqueca e em enxaquecas que apresentam sintomas atípicos de enxaqueca, outras condições neurológicas potencialmente graves precisam ser excluídas. Isimig está contra-indicado em pacientes com histórico de acidente vascular cerebral ou AIT

Outras reações ao vasospasmo

Isimig, pode causar reações vasospásticas não coronárias, como isquemia vascular periférica, isquemia vascular gastrointestinal e infarto (apresentando dor abdominal e diarréia com sangue), infarto esplênico e síndrome de Raynaud. Em pacientes que apresentam sintomas ou sinais sugestivos de reação vasospástica após o uso de qualquer agonista 5HT1, descarte uma reação vasospástica antes de usar Isimig.

Relatos de cegueira transitória e permanente e perda significativa da visão parcial foram relatados com o uso de agonistas de 5-HT1. Como os distúrbios visuais podem fazer parte de um ataque de enxaqueca, uma relação causal entre esses eventos e o uso de agonistas 5-HT1 não foi claramente estabelecida.

Uso excessivo de medicamentos Dor de cabeça

Uso excessivo de medicamentos para enxaqueca aguda (por exemplo,.ergotamina, triptanos, opióides ou combinação desses medicamentos por 10 dias ou mais por mês) podem levar à exacerbação da dor de cabeça (medicação no uso excessivo de dor de cabeça). A dor de cabeça por uso excessivo de medicamentos pode se apresentar como dores de cabeça diárias semelhantes à enxaqueca ou como um aumento acentuado na frequência de ataques de enxaqueca. Pode ser necessária desintoxicação dos pacientes, incluindo a retirada dos medicamentos em uso excessivo e tratamento dos sintomas de abstinência (que geralmente incluem um agravamento transitório da dor de cabeça).

Síndrome da serotonina

A síndrome da serotonina pode ocorrer com Isimig, particularmente durante a administração concomitante com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de noradrenalina de serotonina noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs) e inibidores da monoamina oxidase (MAO). Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações no estado mental (por exemplo,., agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (por exemplo,., taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo,., hiperreflexia, incoordenação) e / ou sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). O início dos sintomas geralmente ocorre em minutos a horas após o recebimento de uma dose nova ou maior de um medicamento serotoninérgico. Interrompa Isimig se houver suspeita de síndrome da serotonina.

Aumento da pressão arterial

Elevação significativa da pressão arterial, incluindo crise hipertensiva com comprometimento agudo dos sistemas orgânicos, foi relatada em raras ocasiões em pacientes tratados com agonistas de 5-HT1, incluindo pacientes sem histórico de hipertensão.

Monitore a pressão arterial em pacientes tratados com Isimig. Isimig está contra-indicado em pacientes com hipertensão não controlada.

Reações anafiláticas / anafilactóides

Houve relatos de anafilaxia, anafilactóide e reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema em pacientes recebendo Isimig. Tais reações podem ser fatais ou fatais. Em geral, é mais provável que ocorram reações anafiláticas a medicamentos em indivíduos com histórico de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Isimig está contra-indicado em pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade ao Isimig.

Informações de aconselhamento ao paciente

Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE)

Isquemia miocárdica e / ou infarto, angina de Prinzmetal, outras reações vasospásticas e eventos cerebrovasculares

Informe os pacientes que Isimig pode causar reações adversas cardiovasculares graves, como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, que podem resultar em hospitalização e até morte. Embora reações cardiovasculares graves possam ocorrer sem sintomas de aviso prévio, instrua os pacientes a estarem alertas quanto aos sinais e sintomas de dor no peito, falta de ar, fraqueza, ofensa à fala e instrua-os a pedir aconselhamento médico ao observar qualquer sinal ou sintoma indicativo. Instrua os pacientes a procurar aconselhamento médico se apresentarem sintomas de outras reações vasospásticas.

Reações anafiláticas / anafilactóides

Informe os pacientes que ocorreram reações anafiláticas / anafilactóides em pacientes recebendo Isimig. Tais reações podem ser fatais ou fatais. Em geral, é mais provável que ocorram reações anafiláticas a medicamentos em indivíduos com histórico de sensibilidade a múltiplos alérgenos.

Uso excessivo de medicamentos Dor de cabeça

Informar os pacientes que o uso de medicamentos para tratar enxaquecas agudas por 10 dias ou mais por mês pode levar a uma exacerbação da dor de cabeça e incentivar os pacientes a registrar a frequência da dor de cabeça e o uso de drogas (por exemplo,., mantendo um diário de dor de cabeça).

Síndrome da serotonina

Informe os pacientes sobre o risco de síndrome da serotonina com o uso de Isimig ou outros triptanos, particularmente durante o uso combinado com ISRSs, SNRIs, TCAs e inibidores da MAO.

Gravidez

Informe os pacientes que Isimig não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto.

Mães de enfermagem

Informe os pacientes a notificar seu médico se estiverem amamentando ou planejam amamentar.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do isimigtriptano administrado por via oral foi avaliado em um estudo de 84 semanas em camundongos (4, 13 e 40 mg / kg / dia), um estudo de 104 semanas em ratos (8,5, 27 e 85 mg / kg / dia) e um estudo de 26 semanas em camundongos transgênicos p53 (+/-0). Embora uma dose máxima tolerada não tenha sido alcançada no estudo de camundongos de 84 semanas e em ratos fêmeas, as exposições plasmáticas nas doses mais altas estudadas foram superiores às alcançadas em humanos na dose humana máxima recomendada (MRHD) de 7,5 mg / dia. Não houve aumento na incidência de tumores no estudo de camundongos de 84 semanas em doses que produziam exposições plasmáticas (AUC) 140 vezes o que em humanos no MRHD. No estudo de ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de adenomas hipofisários em homens apenas a 85 mg / kg / dia, uma dose associada a uma AUC plasmática 250 vezes a dos seres humanos no MRHD. Nas 26 semanas p53(+/-) estudo de camundongos transgênicos, a incidência de sarcomas subcutâneos aumentou em mulheres nas doses de 200 e 400 mg / kg / dia.

Esses sarcomas foram associados a transponders de identificação de animais implantados por via subcutânea e não são considerados relevantes para os seres humanos. Não houve outros aumentos na incidência de tumores de qualquer tipo em qualquer grupo de doses.

Mutagênese

O isimigtriptano era clastogênico em culturas de linfócitos humanos, na ausência de ativação metabólica. No ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames), o isimigtríptico produziu uma resposta ambígua na ausência de ativação metabólica. O isimigtriptano foi negativo em um in vitro ensaio de linfoma de camundongo tk e um in vivo teste de micronúcleo da medula óssea do rato.

Compromisso de fertilidade

Ratos machos e fêmeas foram doseados por via oral com isimigtriptano antes e durante o acasalamento e em fêmeas até o implante, nas doses de 100, 500 e 1000 mg / kg / dia (equivalente a aproximadamente 130, 650 e 1300 vezes o MRHD em um mg / m ² base). Em todos os níveis de dose, houve um aumento no número de fêmeas que acasalaram no primeiro dia de emparelhamento em comparação com os animais controle. Isso ocorreu em conjunto com um prolongamento do ciclo estral. Além disso, as fêmeas tinham um número médio reduzido de corpos lúteos e, consequentemente, um número menor de fetos vivos por ninhada, o que sugeria um comprometimento parcial da ovulação. Não houve outros efeitos relacionados à fertilidade.

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas; portanto, o isimigtríptan deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Quando ratos prenhes foram administrados isimigtriptano durante o período de organogênese em doses orais de 100, 500 e 1000 mg / kg / dia (equivalente a 130, 650 e 1300 vezes a dose máxima humana recomendada [MRHD] de 7,5 mg / dia com base em mg / m²) houve aumentos relacionados à dose nas incidências de fetos com ureteres dilatados, cavitação pélvica unilateral e bilateral, hidronefrose, e hidrômetros. Uma dose sem efeito para efeitos renais não foi estabelecida. Isso significa uma síndrome de efeitos relacionados a um órgão específico no embrião em desenvolvimento em todos os grupos tratados, o que é consistente com um ligeiro atraso na maturação fetal. Esse atraso também foi indicado por um aumento da incidência relacionada ao tratamento de ossificação incompleta das esternebras, crânio e ossos nasais em todos os grupos tratados. Pesos fetais reduzidos e uma incidência aumentada de embrioletalidade foram observados em ratos tratados; ocorreu um aumento na embrioletalidade no estudo do desenvolvimento embrião-fetal e no estudo do desenvolvimento pré-natal-pós-natal. Não foi observado aumento na embrioletalidade no nível de dose mais baixo estudado (100 mg / kg / dia, equivalente a 130 vezes o MRHD em mg / m²). Quando coelhos prenhes foram administrados durante a organogênese em doses orais de até 80 mg / kg / dia (equivalente a 210 vezes o MRHD em mg / m²), não foram observados efeitos no desenvolvimento fetal.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o isimigtriptano é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Isimig, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe. .

Em ratos, a administração oral de isimigtriptano resultou em níveis de isimigtriptano e / ou seus metabólitos no leite até quatro vezes maiores que no plasma.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Portanto, Isimig não é recomendado em pacientes com menos de 18 anos de idade. Não há reações adversas adicionais identificadas em pacientes pediátricos com base na experiência pós-comercialização que não foram identificadas anteriormente em adultos.

Uso geriátrico

As concentrações sanguíneas médias de isimigtriptano em pacientes idosos foram 1,5 a 2 vezes maiores do que as observadas em adultos mais jovens. Nenhum ajuste posológico é necessário.

Pacientes com comprometimento hepático

Não é necessário ajuste posológico quando Isimig é administrado a pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Não existe experiência clínica ou farmacocinética com Isimig em doentes com compromisso hepático grave. Como é previsto um aumento superior a duas vezes na AUC em pacientes com insuficiência hepática grave, há um potencial maior para eventos adversos nesses pacientes, e Isimig deve, portanto, ser usado com cautela nessa população.

As seguintes reações adversas são descritas em outras seções da rotulagem :

• Isquemia miocárdica, infarto do miocárdio e angina de Prinzmetal
• Arritmias
• Dor no peito, garganta, pescoço e / ou mandíbula / aperto / pressão
• Eventos cerebrovasculares
• Outras reações de vasoespasmo
• Medicação uso excessivo de dor de cabeça
• Síndrome da serotonina
• Aumentos na pressão arterial
• Reações de hipersensibilidade

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Isimig foi avaliado em quatro ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo e de curto prazo. Esses ensaios envolveram 2392 pacientes (1554 em Isimig 2,5 mg e 838 em placebo). Nestes ensaios de curto prazo, os pacientes eram predominantemente do sexo feminino (88%) e caucasianos (94%) com idade média de 42 anos (variação de 18 a 69). Os eventos adversos emergentes do tratamento que ocorreram com mais frequência após a administração de Isimig 2,5 mg (ou seja,., em pelo menos 2% dos pacientes) e com incidência ≥ 1% maior que com o placebo, foram tonturas, parestesia, dor de cabeça, boca seca, fadiga, rubor, sensação de calor ou frio, dispepsia, dor esquelética e dor no peito. Em um estudo aberto a longo prazo, em que 496 pacientes foram autorizados a tratar vários ataques de enxaqueca com Isimig 2,5 mg por até 1 ano, 5% dos pacientes (n = 26) foram descontinuados devido a eventos adversos emergentes do tratamento.

A Tabela 1 lista os eventos adversos emergentes do tratamento relatados dentro de 48 horas após a administração do medicamento que ocorreram com Isimig 2,5 mg com uma incidência de ≥ 2% e mais frequentemente do que no placebo, nos quatro ensaios controlados por placebo. Os eventos citados refletem a experiência adquirida em condições monitoradas de perto de ensaios clínicos em uma população de pacientes altamente selecionada. Na prática clínica real ou em outros ensaios clínicos, essas estimativas de incidência podem não se aplicar, pois as condições de uso, o comportamento dos relatórios e os tipos de pacientes tratados podem diferir.

Tabela 1: Eventos adversos emergentes do tratamento relatados dentro de 48 horas (incidência ≥ 2% e maior que o placebo) de pacientes em quatro ensaios de enxaqueca controlados por placebo em conjunto

A incidência de eventos adversos em ensaios clínicos não aumentou quando até 3 doses foram usadas em 24 horas. A incidência de eventos adversos em ensaios clínicos controlados por placebo não foi afetada por sexo, idade ou medicamentos concomitantes comumente usados por pacientes com enxaqueca. Não havia dados suficientes para avaliar o impacto da raça na incidência de eventos adversos.

Outros eventos observados em associação com a administração de Isimig

A incidência de eventos adversos frequentemente relatados em quatro ensaios controlados por placebo é apresentada abaixo. Os eventos são classificados ainda nas categorias de sistemas corporais. Eventos adversos frequentes são aqueles que ocorrem em pelo menos 1/100 pacientes.

Sistema nervoso central e periférico : disestesia e hipoestesia.

Gastrointestinal: vômitos, dor abdominal e diarréia.

Corpo como um todo : dor.

Psiquiátrico: insônia e ansiedade.

Respiratório: sinusite e rinite.

Distúrbios da visão: visão anormal.

Pele e anexos : suando aumentou.

Distúrbios auditivos e vestibulares: zumbido.

Frequência cardíaca e ritmo : palpitação.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de Isimig. Como esses eventos são relatados voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Sistema nervoso central e periférico : Apreensão.

A meia-vida de eliminação do isimigtriptano é de 26 horas. Portanto, o monitoramento de pacientes após overdose com isimigtríptan deve continuar por pelo menos 48 horas ou enquanto os sintomas ou sinais persistirem. Não há antídoto específico para o isimigtriptano. Não se sabe qual o efeito da hemodiálise ou da diálise peritoneal nas concentrações séricas de isimigtriptano.

A farmacocinética do isimigtriptano é semelhante em pacientes com enxaqueca e indivíduos saudáveis.

Absorção

As concentrações sanguíneas máximas médias (Cmax) nos pacientes são atingidas aproximadamente 2 a 4 horas após a administração de uma dose oral única de Isimigtriptano 2,5 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de Isimigtrptano 2,5 mg em indivíduos saudáveis é de cerca de 20% em homens e 30% em mulheres. Os alimentos não têm efeito significativo na biodisponibilidade do isimigtriptano, mas atrasam a tmax em uma hora.

Distribuição

A ligação do isimigtriptano às proteínas séricas é baixa (aproximadamente 15%). A ligação reversível às células sanguíneas em equilíbrio é de aproximadamente 60%, resultando em uma razão sangue: plasma de cerca de 2: 1 em homens e mulheres. O volume médio de distribuição no estado estacionário de isimigtriptano após administração intravenosa de 0,8 mg é de 4,2 L / kg em homens e 3,0 L / kg em mulheres.

Metabolismo

in vitro, o citocromo P450 1A2 parece ser a principal enzima envolvida no metabolismo do isimigtriptano. Após a administração de uma dose oral única de 2,5 mg de isimigtriptano radiomarcado a indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, 32% da dose foi recuperada na urina e 62% nas fezes. Os compostos radiomarcados excretados na urina permaneceram inalterados isimigtriptano, isimigtriptano hidroxilado, N-acetil desmetil isimigtriptano, N-acetil desmetil hidroxilado isimigtriptano e desmetil isimigtriptano, juntamente com vários outros metabólitos menores. O isimigtriptano de Desmetil tem menor afinidade pelos receptores 5-HT1B / 1D em comparação com o composto original. O metabolito N-acetil desmetil não possui afinidade significativa para os receptores 5-HT. A atividade dos outros metabólitos é desconhecida.

Eliminação

Após uma dose intravenosa, a depuração média do isimigtriptano foi de 220 e 130 mL / min em homens e mulheres, respectivamente. A depuração renal representou cerca de 40% (82 mL / min) e 45% (60 mL / min) da depuração total em homens e mulheres, respectivamente. A meia-vida média de eliminação terminal do isimigtriptano em homens e mulheres é de aproximadamente 26 horas.