Auradol

Auradol

Frovatriptano

Auradol está indicado no tratamento agudo da enxaqueca com ou sem aura em adultos.

Limitações Da Utilização

• Utilizar apenas se tiver sido estabelecido um diagnóstico claro de enxaqueca. Se um doente não tiver resposta para o primeiro ataque de enxaqueca tratado com Auradol, reconsidere o diagnóstico de enxaqueca antes de o Auradol ser administrado para tratar quaisquer ataques subsequentes.
• Auradol não está indicado na prevenção de crises de dixaqueca.
• A segurança e eficácia do Auradol não foram estabelecidas para cefaleia de grupo.

Informações Relativas À Dosagem

A dose recomendada é um único comprimido de Auradol (Auradoltriptano 2, 5 mg) administrado por via oral com fluidos.

Se a enxaqueca se repetir após o alívio inicial, pode tomar um segundo comprimido, desde que haja um intervalo de pelo menos 2 horas entre as doses. A dose diária total de Auradol não deve exceder 3 comprimidos (3 x 2, 5 mg por período de 24 horas).

Não há evidência de que uma segunda dose de Auradol seja eficaz em doentes que não respondem a uma primeira dose do medicamento para a mesma dor de cabeça.

Não foi estabelecida a segurança do tratamento de uma média de mais de 4 crises de enxaqueca num período de 30 dias.

Auradol está contra-indicado em doentes com::

• Doença isquémica da artéria coronária (CAD) (por exemplo, angina, história de enfarte fazer miocárdio uo isquemia silenciosa documentada) ou vasospasmo da artéria coronária, incluindo angina de Prinzmetal.
• Sondrome de Wolff-Parkinson-White ou arritmias associadas a outras patologias da via da condução aceite cardíaca.
• História de acidente vascular cerebral, acidente químico transitório (AIT) ou história de bexaqueca hemiplégica ou basilar porque estes apresentam um risco aumentado de acidente vascular cerebral.
• Doença vascular periférica.
• Doença isquímica intestinal.
• Hipertensão não controlada.
• Uso recente (ou seja, dentro de 24 horas) de outro agonista 5-HT1, uma ergotamina contendo ou medicação do tipo ergotamina, tais como di-hidroergotina (DHE) ou metisergida.
• Hipersensibilidad ao Auradol (angioedema e anafilaxia observada).

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio e Angina de Prinzmetal

Auradol está contra-indicado em doentes com doença isquémica ou doença vasospática. Foram notificados casos raros de reacções adversas cardíacas graves, incluindo enfarte agudo do miocárdio, que ocorreram algumas horas após a administração de Auradol. Algumas destas reacções ocorreram em doentes sem DCA conhecida. Auradol pode causar vasospasmo da artéria coronária( angina de Prinzmetal), mesmo em doentes sem antecedentes de doença coronária.

Realize uma avaliação cardiovascular em doentes sem terapêutica prévia com triptano com múltiplos factores de risco cardiovascular (por exemplo, aumento da idade, diabetes, hipertensão, tabagismo, obesidade, antecedentes familiares fortes de CAD) antes de receber Auradol. Não administrar Auradol se houver evidência de doença coronária ou vasospasmo arterial coronário [ ver secção 4. 4). CONTRA]. Para doentes com múltiplos factores de risco cardiovascular que apresentem uma avaliação cardiovascular negativa, considere administrar a primeira dose de Auradol em condições sob supervisão médica e realizar um electrocardiograma (ECG) imediatamente após a administração de Auradol. Para estes doentes, considere a avaliação cardiovascular periódica em Utilizadores intermitentes de Auradol a longo prazo.

Arritmia

Foram notificadas alterações do ritmo cardíaco que põem em risco a vida, incluindo taquicardia ventricular e fibrilhação ventricular conducentes à morte, em poucas horas após a administração de agonistas 5-HT1. Suspender o Auradol se estes distúrbios ocorrerem. Auradol está contra-indicado em doentes com síndrome de Wolff-Parkinson-White ou arritmias associadas a outras doenças da via de condução acessória cardíaca.

Dor/Aperto/Pressão No Peito, Garganta, Pescoço E Maxilar

Foram notificadas sensações de dor, aperto, pressão e peso no peito, garganta, pescoço e maxilar após tratamento com Auradol e são geralmente de origem não cardíaca. No entanto, realize uma avaliação cardíaca se estes doentes tiverem um risco cardíaco elevado. A utilização de Auradol está contra-indicada em doentes com doença coronária aguda e em doentes com angina de Prinzmetal.

Acontecimentos Vasculares Cerebrais

Hemorragia Cerebral, hemorragia subaracnóide, AVC e outros acontecimentos cerebrovasculares foram notificados em doentes tratados com agonistas 5-HT1, e alguns resultaram em mortes. Em vários casos, parece possível que os acontecimentos cerebrovasculares tenham sido primários, tendo o agonista sido administrado na crença incorrecta de que os sintomas experimentados foram uma consequência da enxaqueca, quando não foram.

Antes de tratar dores de cabeça em doentes não diagnosticados previamente como enxaquecas, e em enxaquecas que apresentam sintomas atípicos de enxaqueca, devem ser excluídas outras condições neurológicas potencialmente graves. Auradol está contra-indicado em doentes com história de acidente vascular cerebral ou enfarte do miocárdio.

Outras Reacções Vasospasmáticas

Auradol, pode causar reacções vasospásticas não coronárias, tais como isquemia vascular periférica, isquemia vascular gastrointestinal e enfarte (apresentando dor abdominal e diarreia sanguinolenta), enfarte esplénico e síndrome de Raynaud. Em doentes que apresentem sintomas ou sinais sugestivos de reacção vasospática após a utilização de qualquer agonista 5HT1, excluir uma reacção vasospástica antes de utilizar Auradol.

Foram notificados casos de cegueira transitória e permanente e perda parcial significativa da visão com a utilização de agonistas 5-HT1. Uma vez que as afecções visuais podem fazer parte de um ataque de enxaqueca, não foi claramente estabelecida uma relação causal entre estes acontecimentos e a utilização de agonistas 5-HT1.

Medicação Dor De Cabeça Excessiva

O uso excessivo de medicamentos agudos para a enxaqueca (por exemplo, ergotamina, triptanos, opióides ou a combinação destes medicamentos durante 10 ou mais dias por mês) pode levar a exacerbação da dor de cabeça (dor de cabeça com excesso de medicação). Medicação dor de cabeça excessiva pode apresentar-se como dores de cabeça diárias tipo enxaqueca ou como um aumento acentuado na frequência de ataques de enxaqueca. Pode ser necessária a desintoxicação dos doentes, incluindo a retirada dos medicamentos usados em excesso, e o tratamento dos sintomas de abstinência (que muitas vezes inclui um agravamento transitório da dor de cabeça).

Síndrome Serotoninérgica

Síndrome da serotonina pode ocorrer com Auradol, particularmente durante a co-administração com inibidores seletivos de serotonina (SSRIs), serotonina, inibidores da recaptação de noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs), e inibidores da monoamina oxidase (MAO) inibidores. Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações no estado mental (e.g. agitação, alucinações, coma), instabilidade autonómica (e.g.* taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (e.g. os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência..g. náuseas, vómitos, diarreia). O início dos sintomas ocorre geralmente dentro de minutos a horas após receber uma nova dose ou uma dose maior de um medicamento serotoninérgico.. Suspender o tratamento com Auradol em caso de suspeita de síndrome serotoninérgica.

Aumento Da Pressão Arterial

Em ocasiões raras, em doentes tratados com agonistas 5-HT1, incluindo doentes sem história de hipertensão, foi notificado aumento significativo da pressão arterial, incluindo crises hipertensivas com insuficiência aguda dos sistemas de órgãos.

Monitorizar a pressão arterial em doentes tratados com Auradol. Auradol está contra-indicado em doentes com hipertensão não controlada.

Reacções Anafilácticas/Anafilactóides

Foram notificados casos de anafilaxia, anafilactóides e reacções de hipersensibilidade incluindo angioedema em doentes a receber Auradol. Tais reacções podem ser fatais ou potencialmente fatais. Em geral, as reacções anafilácticas aos medicamentos são mais prováveis de ocorrer em indivíduos com antecedentes de sensibilidade a múltiplos alergénios. Auradol está contra-indicado em doentes com história de reacção de hipersensibilidade ao Auradol.

Informação Do Aconselhamento Do Doente

Ver Rotulagem aprovada pela FDA (informação do doente )))

Isquémia do miocárdio e/ou enfarte do miocárdio, Angina de Prinzmetal, outras reacções Vasospásticas e acontecimentos vasculares cerebrais

Informe os doentes que o Auradol pode causar reacções adversas cardiovasculares graves, tais como enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral, que podem resultar em hospitalização e até mesmo morte. Embora cardiovasculares graves reações podem ocorrer sem sintomas de aviso, instruir os pacientes a estar alerta para os sinais e sintomas de dor no peito, falta de ar, fraqueza, discurso imperceptível, e instruí-los a pedir conselho médico, observando-se qualquer indicativo de sinal ou sintomas. Instrua os doentes a procurarem aconselhamento médico caso tenham sintomas de outras reacções vasospásticas.

Reacções Anafilácticas/Anafilactóides

Informe os doentes que ocorreram reacções anafilácticas/anafilactóides em doentes a receber Auradol. Tais reacções podem ser fatais ou potencialmente fatais. Em geral, as reacções anafilácticas aos medicamentos são mais prováveis de ocorrer em indivíduos com antecedentes de sensibilidade a múltiplos alergénios.

Medicação Dor De Cabeça Excessiva

Informe os doentes que o uso de medicamentos para tratar enxaquecas agudas durante 10 ou mais dias por mês pode levar a uma exacerbação da dor de cabeça, e encoraje os doentes a registarem a frequência da dor de cabeça e o uso de drogas (por exemplo, mantendo um diário da dor de cabeça).

Síndrome Serotoninérgica

Informe os doentes sobre o risco de síndrome serotoninérgica com a utilização de Auradol ou outros triptanos, particularmente durante a utilização combinada com ISRS, ISRSs, TCAs e inibidores da MAO.

Gravidez

Informe as doentes que Auradol não deve ser utilizado durante a gravidez a menos que o potencial benefício justifique o potencial risco para o feto.

mae

Informe as doentes a notificarem o seu profissional de saúde caso estejam a amamentar ou a planear amamentar.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Carcinogénese

O potencial carcinogénico do Auradoltriptano administrado por via oral foi avaliado num estudo de 84 semanas em ratinhos( 4, 13 e 40 mg / kg / dia), num estudo de 104 semanas em ratos (8.5, 27 e 85 mg / kg / dia) e um estudo de 26 semanas em ratinhos transgénicos p53 ( / -) (20, 62.5, 200 e 400 mg / kg / dia). Apesar de não ter sido atingida uma dose máxima tolerada no estudo de 84 semanas no ratinho e em ratos fêmeas, as exposições plasmáticas nas doses mais elevadas estudadas foram superiores às atingidas no ser humano com a dose máxima recomendada no ser humano (MRHD) de 7.5 mg / dia. Não se verificaram aumentos na incidência de tumores no estudo de 84 semanas no ratinho com doses que originaram exposições plasmáticas (AUC) 140 vezes superiores às dos seres humanos no MRHD.. Em ratos estudo, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de adenomas apenas nos homens, em 85 mg/kg/dia, uma dose associada a um plasma AUC 250 vezes que nos seres humanos a MRHD. No estudo p53 ( / -) de 26 semanas no ratinho transgénico, a incidência de sarcomas subcutâneos aumentou nas mulheres com doses de 200 e 400 mg/kg/dia.

Estes sarcomas foram associados a transponders de identificação animal implantados por via subcutânea e não são considerados relevantes para o ser humano. Não houve outros aumentos na incidência tumoral de qualquer tipo em qualquer grupo de dose.

Mutagénese

O auradoltriptano foi clastogénico em culturas de linfócitos humanos, na ausência de activação metabólica. No ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames), o Auradoltriptano produziu uma resposta equívoca na ausência de activação metabólica. O auradoltriptano foi negativo em in vitro linfoma do Ratinho in vivo teste de micronúcleo de medula óssea de ratinho.

Diminuição Da Fertilidade

Ratos machos e fêmeas foram administrado por via oral com Auradoltriptan, antes e durante o acasalamento e as fêmeas até a implantação, em doses de 100, 500 e 1000 mg/kg/dia (equivalente a, aproximadamente, 130, 650, e 1300 vezes a MRHD em mg/m ² base). Em todos os níveis de dose, verificou-se um aumento do número de fêmeas que acasalaram no primeiro dia de emparelhamento em comparação com os animais de controlo. Isto ocorreu em conjunto com um prolongamento do ciclo estroso. Além disso, as fêmeas tinham uma diminuição do número médio de corpos lúteos, e consequentemente um menor número de fetos vivos por ninhada, o que sugere uma diminuição parcial da ovulação. Não houve outros efeitos relacionados com a fertilidade.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Gravidez Categoria C

Não existem ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas, pelo que Auradoltriptano só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Quando ratos prenhes foram administrados Auradoltriptano durante o período de organogénese em doses orais de 100, 500 e 1000 mg / kg / dia (equivalente a 130, 650 e 1300 vezes a dose humana máxima recomendada [MRHD] de 7.5 mg / dia numa base de mg/m2) houve aumentos relacionados com a dose na incidência de fetos com ureteres dilatados, cavitação pélvica unilateral e bilateral, hidronefrose e hidroureteres. Não foi estabelecida uma dose sem efeito para efeitos renais.. Isto significa uma síndrome de efeitos relacionados em um órgão específico no embrião em desenvolvimento em todos os grupos tratados, o que é consistente com um ligeiro atraso na maturação fetal. Este atraso foi também indicado por um aumento relacionado com o tratamento da incidência de ossificação incompleta dos ossos esterno, crânio e nasal em todos os grupos tratados.. Foram observados pesos fetais reduzidos e um aumento da incidência de embrioletalidade em ratos tratados, ocorreu um aumento da embrioletalidade tanto no estudo de desenvolvimento embrionário-fetal como no estudo de desenvolvimento pré-natal-pós-natal. . Não foi observado aumento da embrioletalidade na dose mais baixa estudada (100 mg / kg / dia, equivalente a 130 vezes a dose de MRHD numa base de mg / m2). Quando as fêmeas prenhes foram administradas através da organogénese em doses orais até 80 mg / kg / dia (equivalente a 210 vezes a dose de MRHD numa base de mg / m2), não foram observados efeitos no desenvolvimento fetal.

mae

Desconhece-se se o Auradoltriptano é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes a partir de Auradol, uma decisão deve ser feita se descontinuar a amamentação ou descontinuar a droga, levando-se em conta a importância da droga para a mãe.

Em ratos, a administração oral de Auradoltriptano resultou em níveis de Auradoltriptano e/ou seus metabolitos no leite até quatro vezes mais elevados do que no plasma.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia em doentes pediátricos não foram estabelecidas. Assim, Auradol não é recomendado em doentes com idade inferior a 18 anos. Não foram identificadas reacções adversas adicionais em doentes pediátricos com base na experiência pós-comercialização que não foram previamente identificadas em adultos.

Uso Geriátrico

As concentrações sanguíneas médias de Auradoltriptano em doentes idosos foram 1, 5 a 2 vezes superiores às observadas em adultos mais jovens. Não é necessário ajuste posológico.

Doentes Com Compromisso Hepático

Não é necessário ajuste posológico quando Auradol é administrado a doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado.

Não existe experiência clínica ou farmacocinética com Auradol em doentes com compromisso hepático grave. Uma vez que se prevê um aumento superior a duas vezes da AUC em doentes com compromisso hepático grave, existe um maior potencial para efeitos adversos nestes doentes, pelo que Auradol deve ser utilizado com precaução nesta população.

As seguintes reacções adversas estão descritas noutras secções da rotulagem:

• Isquémia do miocárdio, enfarte do miocárdio e angina de Prinzmetal
• Arritmia
• Dor / aperto/pressão no péito, gargnta, pescoço e / ou maxilar
• Acontecimentos vasculares cerebrais
• Outras reacções vasospasmáticas
• Medicina door de cabeça excessiva
• Síndrome serotoninérgica
• Aumento da imprensa arterial
• Reacções de hipersensibilidadecomment

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

O Auradol foi avaliado em quatro ensaios clínicos de curta duração, aleatorizados, em dupla ocultação, controlados com placebo e com dupla ocultação.. Estes ensaios envolveram 2392 doentes (1554 com Auradol 2.5 mg e 838 com placebo). Nestes ensaios de curto prazo, os doentes foram predominantemente do sexo feminino (88%) e Caucasiano (94%) com uma idade média de 42 anos (intervalo 18-69%).).Os acontecimentos adversos emergentes do tratamento que ocorreram mais frequentemente após a administração de Auradol 2.5 mg (i.e., em pelo menos 2% dos doentes), e com uma incidência ≥ 1% superior à do placebo, foram tonturas, parestesia, cefaleias, boca seca, fadiga, rubor, sensação de calor ou frio, dispepsia, dor esquelética e dor torácica.. Num estudo aberto a longo prazo, no qual 496 doentes foram autorizados a tratar múltiplas crises de enxaqueca com Auradol 2.5 mg durante até 1 ano, 5% dos doentes (n=26) interromperam devido a acontecimentos adversos emergentes do tratamento

A tabela 1 lista os acontecimentos adversos emergentes do tratamento notificados nas 48 horas após a administração do fármaco que ocorreram com Auradol 2, 5 mg com uma incidência ≥ 2% e mais frequentemente do que com placebo, nos quatro ensaios controlados com placebo. Os acontecimentos citados reflectem a experiência adquirida em condições de monitorização rigorosa dos ensaios clínicos numa população de doentes altamente seleccionada. Na prática clínica real ou em outros ensaios clínicos, estas estimativas de incidência podem não se aplicar, já que as condições de uso, comportamento de notificação e os tipos de pacientes tratados podem diferir.

Quadro 1: expectativas # adversos emergentes fazer tratamento notificados nenhum período de 48 horas (incidência ≥ 2% e superior ao Placebo ) dos doentes em quatro ensaios agrupados controlados com Placebo com enxaqueca

A incidência de acontecimentos adversos em ensaios clínicos não aumentou quando foram utilizadas até 3 doses em 24 horas. A incidência de acontecimentos adversos em ensaios clínicos controlados com placebo não foi afectada pelo sexo, idade ou medicação concomitante habitualmente utilizada por doentes com enxaqueca. Não houve dados suficientes para avaliar o impacto da raça na incidência de acontecimentos adversos.

Outros Acontecimentos Observados Em Associação Com A Administração De Auradol

A incidência de acontecimentos adversos frequentemente notificados em quatro ensaios controlados com placebo é apresentada a seguir. Os eventos são ainda classificados nas categorias do sistema corporal. Os efeitos adversos frequentes são os que ocorrem em pelo menos 1 / 100 doentes.

Sistema nervoso central e periférico: disestesia e hipoestesia.

Gastrintestinal: vómitos, dor abdominal e diarreia.

Corpo como um todo: dor.

Psiquiatrico: insónia e ansiedade.

Respiratório: sinusite e rinite.

Operações oculares: visão anormal.

Pelé e anexos: aumento da sudação.

Afecções auditivas e Vestibulares: zumbido.

Ritmo cardíaco e ritmo cardíaco: palpitacao.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções adversas foram identificadas durante a utilização de Auradol após aprovação. Uma vez que estes acontecimentos são notificados voluntariamente a partir de uma população de dimensão incerta, nem sempre é possível estimar de forma fiável a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao fármaco.

Sistema nervoso central e periférico: Apreensao.

A semi-vida de eliminação do Auradoltriptano é de 26 horas. Assim, a monitorização dos doentes após sobredosagem com Auradoltriptano deve continuar durante pelo menos 48 horas ou enquanto os sintomas ou sinais persistirem. Não existe um antídoto específico para o Auradoltriptano. Desconhece-se qual o efeito da hemodiálise ou diálise peritoneal nas concentrações séricas do Auradoltriptano.

A farmacocinética do Auradoltriptano é semelhante em doentes com enxaqueca e em indivíduos saudáveis.

Absorcao

As concentrações máximas médias no sangue (Cmax) nos doentes são atingidas aproximadamente 2 - 4 horas após a administração de uma dose oral única de Auradoltriptano 2, 5 mg. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de Auradoltriptano 2, 5 mg em indivíduos saudáveis é de cerca de 20% nos homens e 30% nas mulheres. Os alimentos não têm efeito significativo na biodisponibilidade do Auradoltriptano, mas atrasam o tmax em uma hora.

Distribuicao

A ligação do Auradoltriptano às proteínas séricas é baixa (aproximadamente 15%). A ligação reversível às células sanguíneas no equilíbrio é de aproximadamente 60%, resultando numa relação sangue-plasma de cerca de 2: 1 em ambos os homens e mulheres. O volume médio de distribuição no estado estacionário do Auradoltriptano após administração intravenosa de 0, 8 mg é de 4, 2 L/kg nos homens e 3, 0 L/kg nas mulheres.

Metabolismo

in vitro o citocromo P450 1A2 parece ser a principal enzima envolvida no metabolismo do Auradoltriptano. Após administração de uma dose oral única de Auradoltriptano marcado radioactivamente 2.5 mg a indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, 32% da dose foi recuperada na urina e 62% nas fezes.. Radiolabeled compostos excretados na urina, foram inalterado Auradoltriptan, hidroxilada Auradoltriptan, N-acetil desmethyl Auradoltriptan, hidroxilada N-acetil desmethyl Auradoltriptan e desmethyl Auradoltriptan, juntamente com várias outras menores metabólitos. Desmetil Auradoltriptano tem menor afinidade para os receptores 5-HT1B/1D em comparação com o composto original.. O metabolito N-acetil desmetil não tem afinidade significativa para os receptores 5-HT.. Desconhece-se a actividade dos outros metabolitos.

Eliminacao

Após uma dose intravenosa, a depuração média do Auradoltriptano foi de 220 e 130 mL/min em machos e fêmeas, respectivamente. A depuração Renal representou cerca de 40% (82 mL/min) e 45% (60 mL/min) da depuração total nos homens e mulheres, respectivamente. A semi-vida média de eliminação terminal do Auradoltriptano em machos e fêmeas é de aproximadamente 26 horas.