Relieva

AVISO

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PRECAUÇÕES

Isquemia miocárdica, infarto do miocárdio e Prinzmetal-Angina

Relieva está contra-indicado em pacientes com DAC isquêmico ou vasospástico. Houve raros relatos de efeitos colaterais cardíacos graves, incluindo um infarto agudo do miocárdio, que ocorreram poucas horas após a administração de Relieva. Algumas dessas reações ocorreram em pacientes sem CAD conhecida. Relieva pode causar vasoespasmo da artéria coronária (prinzmetal-angina), mesmo em pacientes sem histórico de DAC

Realize uma avaliação cardiovascular em pacientes sem triptano com múltiplos fatores de risco cardiovascular (por exemplo,., aumento da idade, diabetes, pressão alta, tabagismo, obesidade, forte histórico familiar de DAC) antes de receber Relieva. Relieva não deve ser administrado se houver sinais de DAC ou vasoespasmo da artéria coronária [ver CONTRA-INDICAÇÕES]. Em pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular com classificação cardiovascular negativa, você deve administrar a primeira dose de Relieva em um ambiente monitorado clinicamente e realizar um eletrocardiograma (EKG) imediatamente após a administração de Relieva. Nesses pacientes, considere a avaliação cardiovascular regular para usuários intermitentes de longo prazo de Relieva.

Arritmias

Arritmias cardíacas com risco de vida, incluindo taquicardia ventricular e fibrilação ventricular, que levam à morte, foram relatadas poucas horas após a administração de agonistas de 5-HT1. Pare de relieva se esses distúrbios ocorrerem. Relieva está contra-indicado em pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White ou arritmias que estão associadas a outros distúrbios da via acessória do coração.

Dor no peito, garganta, pescoço e mandíbula / aperto / pressão

Sensações de dor, aperto, pressão e peso foram relatados após o tratamento com relieva no peito, garganta, pescoço e mandíbula e geralmente não são de origem cardíaca. No entanto, faça um teste cardíaco se esses pacientes estiverem em alto risco cardíaco. Relieva está contra-indicado em pacientes com DAC e pacientes com Prinzmetal-angina.

Eventos cerebrovasculares

Sangramento cerebral, sangramento subaracnóideo, derrames e outros eventos cerebrovasculares foram relatados em pacientes tratados com agonistas de 5-HT1, e alguns resultaram em mortes. Em vários casos, parece que os eventos cerebrovasculares foram primários, com o agonista recebendo a suposição errada de que os sintomas experimentados foram resultado de enxaquecas quando você não estava.

Antes de tratar dores de cabeça em pacientes que não foram diagnosticados anteriormente com enxaquecas e enxaquecas que apresentam sintomas atípicos para enxaquecas, outros distúrbios neurológicos potencialmente graves devem ser excluídos. Relieva está contra-indicado em pacientes com histórico de acidente vascular cerebral ou AIT

Outras reações de vasoespasmo

Relieva pode causar reações vasospásticas não coronárias, como isquemia vascular periférica, isquemia vascular gastrointestinal e infarto (com dor abdominal e diarréia com sangue), infarto do leite e síndrome de Raynaud. Em pacientes que apresentam sintomas ou sinais de reação vasospástica após o uso de um agonista de 5ht1, você deve descartar uma reação vasospástica antes de usar Relieva.

Relatos de cegueira temporária e permanente e perda significativa da visão parcial foram relatados usando agonistas de 5-HT1. Como os distúrbios visuais podem fazer parte de um ataque de enxaqueca, uma relação causal entre esses eventos e o uso de agonistas 5-HT1 não foi claramente estabelecida.

Os medicamentos usam demais a dor de cabeça

Uso excessivo de medicação para enxaqueca aguda (por exemplo,. ergotamina, triptano, opioides ou uma combinação desses medicamentos por 10 dias ou mais por mês) podem piorar a dor de cabeça (medicação da dor de cabeça em uso excessivo). Uso excessivo de medicamentos A dor de cabeça pode ocorrer como uma dor de cabeça diária semelhante à enxaqueca ou como um aumento significativo na frequência de ataques de enxaqueca. Pode ser necessária desintoxicação de pacientes, incluindo retirada de medicamentos em uso excessivo e tratamento dos sintomas de abstinência (que geralmente envolvem um agravamento temporário da dor de cabeça).

Síndrome da serotonina

A síndrome da serotonina pode ocorrer com os relievers, especialmente durante a administração simultânea com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs) e inibidores da monoamina oxidase (MAO).. Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações no status psicológico (por exemplo,., agitação, alucinações, coma), instabilidade autônoma (por exemplo,., Taquicardia, pressão arterial instável, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo,. Hiperreflexia, coordenação) e / ou sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os sintomas geralmente ocorrem dentro de minutos a horas após o recebimento de uma dose nova ou maior de um medicamento serotoninérgico. Pare Relieva se houver suspeita de síndrome da serotonina.

Aumento da pressão arterial

Casos raros de aumentos significativos da pressão arterial, incluindo uma crise hipertensiva com comprometimento agudo dos sistemas orgânicos, foram relatados em pacientes tratados com agonistas de 5-HT1, incluindo uma crise hipertensiva.

Monitore a pressão arterial em pacientes usando Relieva. Relieva está contra-indicado em pacientes com hipertensão não controlada.

Reações anafiláticas / anafilactóides

Houve relatos de anafilaxia, anafilactóides e reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema em pacientes recebendo relieva. Tais reações podem ser fatais ou com risco de vida. Em geral, é mais provável que ocorram reações anafiláticas a medicamentos em pessoas com histórico de sensibilidade a alérgenos múltiplos. Relieva está contra-indicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade ao Relieva.

Informações de aconselhamento do paciente

Por favor consulte Informações do paciente aprovadas pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE)

Isquemia miocárdica e / ou infarto, angina de metal príncipe, outras reações vasospásticas e eventos cerebrovasculares

Diga aos pacientes que Relieva pode causar efeitos colaterais cardiovasculares graves, como infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, o que pode levar à hospitalização e até à morte. Embora reações cardiovasculares graves possam ocorrer sem sintomas de aviso prévio, instrua os pacientes a estarem cientes dos sinais e sintomas de dor no peito, falta de ar, fraqueza e acuidade da fala e instrua-os a procurar aconselhamento médico ao observar sinais ou sintomas indicativos . Instrua os pacientes a procurar orientação médica se tiver sintomas de outras reações vasospásticas.

Reações anafiláticas / anafilactóides

Diga aos pacientes que ocorreram reações anafiláticas / anafilactóides em pacientes recebendo Relieva. Tais reações podem ser fatais ou com risco de vida. Em geral, é mais provável que ocorram reações anafiláticas a medicamentos em pessoas com histórico de sensibilidade a alérgenos múltiplos.

Os medicamentos usam demais a dor de cabeça

Informe os pacientes que tomar medicamentos para enxaqueca aguda 10 ou mais dias por mês pode piorar a dor de cabeça e incentivar os pacientes a registrar a frequência de dores de cabeça e uso de drogas (por exemplo,. realizando um diário de dor de cabeça).

Síndrome da serotonina

Informe os pacientes sobre o risco de síndrome da serotonina usando Relieva ou outros triptanos, especialmente durante o uso combinado com ISRSs, SNRIs, TCAs e inibidores da MAO.

Gravidez

Diga aos pacientes que Relieva não deve ser usado durante a gravidez, a menos que o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto.

Mães que amamentam

Informe os pacientes para notificar seu médico se você quiser amamentar ou amamentar.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese

O potencial carcinogênico do azatriptano administrado por via oral foi demonstrado em um estudo de 84 semanas em camundongos (4o, 13 e 40 mg / kg / dia) um estudo de 104 semanas em ratos (8o) examinado.5, 27 e 85 mg / kg / dia) e um estudo de 26 semanas sobre p53 transgênico (+ / -) Ratos (20o, 62,5, 200 e 400 mg / kg / dia). Embora nenhuma dose máxima tolerada tenha sido alcançada no estudo de camundongos de 84 semanas e em ratos fêmeas, as exposições plasmáticas nas doses mais altas examinadas foram maiores na dose máxima recomendada (MRHD) de 7 do que em humanos. 5 mg / dia. Não houve aumento na incidência de tumores no estudo de camundongos de 84 semanas em doses que produzem cargas plasmáticas (AUC) 140 vezes o que em humanos no MRHD. No estudo de ratos, houve um aumento estatisticamente significativo na incidência de adenomas hipofisários em homens apenas a 85 mg / kg / dia, uma dose, que estava conectado a uma AUC plasmática, 250 vezes mais do que em humanos no MRHD. No estudo de camundongos transgênicos de 26 semanas com p53 (+ / - ) a incidência de sarcomas subcutâneos em mulheres aumentou em doses de 200 e 400 mg / kg / dia.

Esses sarcomas foram associados a transponders de identificação de animais implantados por via subcutânea e não são considerados relevantes para os seres humanos. Não houve mais aumentos na incidência de tumores de qualquer tipo em qualquer grupo de doses.

Mutagênese

O atatriptano era clastogênico em culturas de linfócitos humanos sem ativação metabólica. No ensaio de mutação reversa bacteriana (teste de Ames), o metatriptano levou a uma reação ambígua se a ativação metabólica estivesse ausente. Em um in vitro Ensaio de linfoma de rato e um in vivo O teste de micronúcleo da medula óssea do rato foi triatriptano negativo.

Compromisso da fertilidade

Ratos machos e fêmeas foram doseados por via oral com metatriptano em doses de 100, 500 e 1000 mg / kg / dia antes e durante o acasalamento e em mulheres até o implante (corresponde a aproximadamente 130, 650 e 1300 vezes o MRHD em mg / m ₂ - base). Em todos os níveis de dose, houve um aumento no número de mulheres acasaladas no primeiro dia de acasalamento em comparação ao controle. Isso foi feito em conexão com uma extensão do ciclo estral. Além disso, as mulheres tinham um número médio reduzido de corpos lúteos e, consequentemente, um número menor de fetos vivos por ninhada, o que indicava que a ovulação estava parcialmente prejudicada. Não houve outros efeitos de fertilidade.

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas; portanto, o metatriptano só deve ser usado durante a gravidez se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.

Se ratos prenhes durante o período de organogênese atatriptano em doses orais de 100, 500 e 1000 mg / kg / dia foram administrados (corresponde aos 130 -, 650 e 1300 vezes a dose máxima humana recomendada [MRHD] de 7,5 mg / dia a mg / me 38; sup2; - base) houve aumentos relacionados à dose nos fetos com escadas urinárias estendidas, cavitação unilateral e bilateral da bacia, Hidronefrose e hidrelétricas. Uma dose sem efeito para efeitos renais não foi estabelecida. Isso significa uma síndrome de efeitos relacionados a um órgão específico do embrião em desenvolvimento em todos os grupos tratados, que é acompanhada por um ligeiro atraso na maturação fetal. Esse atraso também foi indicado por um aumento da incidência relacionada ao tratamento de ossificação incompleta das esternebras, ossos do crânio e nariz em todos os grupos tratados. PESOS fetais reduzidos e uma incidência aumentada de embrioletalia foram observados em ratos tratados; ocorreu um aumento no estudo de desenvolvimento embrião-fetal, tanto no estudo de desenvolvimento embrião-fetal quanto no estudo de desenvolvimento pré-natal-pós-natal. Na dose mais baixa examinada (100 mg / kg / dia, corresponde a 130 vezes o MRHD em mg / m²), não foi observado aumento na mortalidade embrionária). Quando coelhos prenhes foram administrados em doses orais até 80 mg / kg / dia durante a organogênese (equivalente a 210 vezes o MRHD em mg / m²), não foram observados efeitos no desenvolvimento fetal.

Mães que amamentam

Não se sabe se o metatriptano é excretado no leite materno. Como muitos medicamentos são excretados no leite materno e podem ocorrer efeitos colaterais graves em crianças que amamentam devido à doença, deve-se decidir se a amamentação deve ser interrompida ou se o medicamento deve ser interrompido, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Em ratos, a dose oral com atriptano de alívio resultou em um teor de atriptano de alívio e / ou seus metabólitos no leite até quatro vezes maior que no plasma.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Portanto, Relieva não é recomendado em pacientes com menos de 18 anos de idade. Não foram encontrados efeitos colaterais adicionais em pacientes pediátricos com base na experiência pós-comercialização que não foi encontrada anteriormente em adultos.

Aplicação geriátrica

As concentrações sanguíneas médias de metatriptano em idosos foram 1,5 a 2 vezes maiores que em adultos mais jovens. Não é necessário ajuste da dose.

Pacientes com insuficiência hepática

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com disfunção hepática leve a moderada.

Não existe experiência clínica ou farmacocinética com Relieva em doentes com disfunção hepática grave. Como se prevê que pacientes com disfunção hepática grave aumentem a AUC mais de duas vezes, esses pacientes têm maior potencial para eventos adversos e, portanto, Relieva deve ser usado com cautela nessa população.

Os seguintes efeitos colaterais são descritos em outras seções do rótulo :

• Isquemia miocárdica, infarto do miocárdio e prinzmetal-angina
• Arritmias
• Dor no peito, pescoço, pescoço e / ou mandíbula / aperto / pressão
• Eventos cerebrovasculares
• Outras reações de vasoespasmo
• Os medicamentos usam demais a dor de cabeça
• Síndrome da serotonina
• Aumento da pressão arterial
• reações de hipersensibilidade

experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Relieva foi estudado em quatro estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo. Esses estudos incluíram 2392 pacientes (1554 em Relieva 2,5 mg e 838 em placebo). Nesses estudos de curto prazo, os pacientes eram predominantemente do sexo feminino (88%) e caucasianos (94%) com idade média de 42 anos (variação de 18 a 69). Os eventos adversos emergentes do tratamento que ocorreram com mais frequência após a administração de Relieva 2,5 mg (ou seja,., em pelo menos 2% dos pacientes) e com incidência ≥ 1% maior que com placebo, tontura, parestesia, dor de cabeça, boca seca, fadiga, lavagem, sensação de calor ou frio, dispepsia, dor esquelética e dor no peito. Em um estudo aberto a longo prazo, no qual 496 pacientes foram autorizados a tratar vários ataques de enxaqueca com Relieva 2,5 mg por até 1 ano, 5% dos pacientes (n = 26) foram descontinuados devido a eventos adversos relacionados ao tratamento.

A Tabela 1 lista os eventos adversos relacionados ao tratamento relatados com Relieva 2 dentro de 48 horas após a administração do medicamento. 5 mg com incidência ≥ 2% e mais frequentemente que o placebo nos quatro estudos controlados por placebo. Os eventos citados refletem as experiências adquiridas em uma população de pacientes altamente selecionada sob condições de ensaios clínicos monitoradas de perto. Na prática clínica real ou em outros ensaios clínicos, essas estimativas de incidência podem não se aplicar porque as condições de uso, o comportamento dos relatórios e o tipo de pacientes tratados podem variar.

Tabela 1: Eventos adversos de tratamentos-emergentes relatados dentro de 48 horas (incidência ≥ 2% e Mais que Placebo) de pacientes em quatro estudos de enxaqueca controlados por placebo em conjunto

A farmacocinética do atatriptano é semelhante em pacientes com enxaqueca e voluntários saudáveis.

Absorção

As concentrações sanguíneas máximas médias (Cmax) nos pacientes são atingidas aproximadamente 2-4 horas após a administração de uma dose oral única de 2,5 mg de atatriptano. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 2,5 mg de atatriptano em voluntários saudáveis é de aproximadamente 20% em homens e 30% em mulheres. Os alimentos não têm efeito significativo na biodisponibilidade do atatriptano, mas atrasam o tmax em uma hora.

Distribuição

A ligação do atatriptano às proteínas séricas é baixa (cerca de 15%). A ligação reversível às células sanguíneas em equilíbrio é de aproximadamente 60%, o que leva a uma razão plasmática sanguínea de aproximadamente 2: 1 em homens e mulheres. O volume médio de distribuição no estado estacionário de triatriptano após administração intravenosa de 0,8 mg é de 4,2 L / kg em homens e 3,0 L / kg em mulheres.

Metabolismo

in vitro O citocromo P450 1A2 parece ser a principal enzima envolvida no metabolismo do metatriptano. Após a administração de uma dose oral única de 2,5 mg de atatriptano radiomarcado em indivíduos saudáveis do sexo masculino e feminino, 32% da dose foi recuperada na urina e 62% nas fezes. Os compostos radiativos rotulados que foram excretados na urina foram desatriptano inalterado, desmetilatriptano hidroxilado, N-acetil desmetilatriptano, N-acetil desmetilatriptano hidroxilado e desmetilatriptano juntamente com vários outros metabólitos menores. O desmetilcatriptano tem uma afinidade mais baixa pelos receptores 5-HT1B / 1D em comparação com o composto mãe. O metabolito N-acetil-desmetil não possui afinidade significativa para os receptores 5-HT. A atividade dos outros metabólitos é desconhecida.

Eliminação

Após uma dose intravenosa, a depuração média do atatriptano em homens e mulheres foi de 220 e. A depuração renal representou cerca de 40% (82 mL / min) e 45% (60 mL / min) da depuração total em homens e mulheres. A meia-vida média de eliminação terminal do metatriptano em homens e mulheres é de aproximadamente 26 horas.