Componentes:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 10.04.2022
![](/style/images/attention_blue.png)
Atenção! As informações na página são apenas para profissionais de saúde! As informações são coletadas em fontes abertas e podem conter erros significativos! Tenha cuidado e verifique novamente todas as informações desta página!
20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
![](/style/images/attention_blue.png)
![](/style/images/attention_blue.png)
![](/style/images/attention_blue.png)
![](/style/images/attention_blue.png)
Энаблекс (darifenacina) é um antagonista muscarínico indicado para o tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de incontinência urinária de urgência, urgência e frequência.
![](/style/images/attention_blue.png)
A dose inicial recomendada de Энаблекс é de 7,5 mg uma vez ao dia. Com base na resposta individual, a dose pode ser aumentada para 15 mg uma vez ao dia, duas semanas após o início da terapia.
Энаблекс deve ser tomado uma vez ao dia com água. Энаблекс pode ser tomado com ou sem alimentos e deve ser engolido inteiro e não mastigado, dividido ou esmagado.
Para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B) ou quando co-administrados com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina e nefazadona), a dose diária de Энаблекс não deve exceder 7,5 mg. Энаблекс não é recomendado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C).
![](/style/images/attention_blue.png)
Энаблекс está contra-indicado em pacientes com ou em risco para as seguintes condições :
- retenção urinária
- retenção gástrica, ou
- glaucoma de ângulo estreito descontrolado.
![](/style/images/attention_blue.png)
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Risco de retenção urinária
Энаблекс deve ser administrado com cautela em pacientes com obstrução clinicamente significativa da saída da bexiga devido ao risco de retenção urinária.
Motilidade gastrointestinal diminuída
Энаблекс deve ser administrado com cautela em pacientes com distúrbios obstrutivos gastrointestinais devido ao risco de retenção gástrica. Энаблекс, como outros medicamentos anticolinérgicos, pode diminuir a motilidade gastrointestinal e deve ser usado com cautela em pacientes com condições como constipação grave, colite ulcerativa e miastenia gravis.
Glaucoma de ângulo estreito controlado
Энаблекс deve ser usado com cautela em pacientes em tratamento de glaucoma de ângulo estreito e somente onde os benefícios potenciais superam os riscos.
Angioedema
Angioedema do rosto, lábios, língua e / ou laringe foram relatados com darifenacina. Em alguns casos, ocorreu angioedema após a primeira dose. O angioedema associado ao inchaço das vias aéreas superiores pode ser fatal. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe, a darifenacina deve ser imediatamente descontinuada e a terapia e / ou medidas apropriadas necessárias para garantir que uma via aérea patente seja prontamente fornecida.
Efeitos do sistema nervoso central
Энаблекс está associado aos efeitos do sistema nervoso central anticolinérgico (SNC). Uma variedade de efeitos anticolinérgicos do SNC foi relatada, incluindo dor de cabeça, confusão, alucinações e sonolência. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais de efeitos anticolinérgicos no SNC, principalmente após o início do tratamento ou o aumento da dose. Aconselhe os pacientes a não dirigir ou operar máquinas pesadas até que saibam como o Энаблекс os afeta. Se um paciente apresentar efeitos anticolinérgicos do SNC, deve-se considerar a redução da dose ou a descontinuação do medicamento.
Pacientes com comprometimento hepático
A dose diária de Энаблекс não deve exceder 7,5 mg para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B). Энаблекс não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave (Child-Pugh C) e, por conseguinte, não é recomendado para utilização nesta população de doentes.
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Rotulagem de pacientes aprovados pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE).
Os pacientes devem ser informados de que agentes anticolinérgicos, como Энаблекс, podem produzir efeitos adversos clinicamente significativos relacionados à atividade farmacológica anticolinérgica, incluindo constipação, retenção urinária e visão turva. A prostração por calor (devido à diminuição da transpiração) pode ocorrer quando anticolinérgicos como Энаблекс são usados em um ambiente quente. Como os anticolinérgicos, como Энаблекс, podem produzir tonturas ou visão turva, os pacientes devem ser aconselhados a ter cautela nas decisões de se envolver em atividades potencialmente perigosas até que os efeitos do medicamento sejam determinados. Os pacientes devem ler o folheto informativo do paciente antes de iniciar o tratamento com Энаблекс.
Os pacientes devem ser informados de que a darifenacina pode produzir angioedema clinicamente significativo que pode resultar em obstrução das vias aéreas. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper imediatamente a terapia com darifenacina e procurar atendimento médico imediato se sentirem edema da língua ou laringofaringe ou dificuldade em respirar.
Os comprimidos de libertação prolongada devem ser tomados uma vez por dia com água. Podem ser tomadas com ou sem alimentos e devem ser engolidas inteiras e não mastigadas, divididas ou esmagadas.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Estudos de carcinogenicidade com darifenacina foram realizados em camundongos e ratos. Nenhuma evidência de carcinogenicidade relacionada a medicamentos foi revelada em um estudo de 24 meses em camundongos com doses alimentares de até 100 mg / kg / dia ou aproximadamente 32 vezes a AUC plasmática livre estimada atingida na dose humana máxima recomendada (a AUC no MRHD) de 15 mg e em um estudo de 24 meses em ratos com doses de até 15 mg / kg / dia ou até aproximadamente 12 vezes a AUC no MRHD em ratos fêmeas e aproximadamente oito vezes a AUC no MRHD em ratos machos.
A darifenacina não foi genotóxica no ensaio de mutação bacteriana (teste de Ames), no ensaio de ovário de hamster chinês, no ensaio de linfócitos humanos ou no in vivo ensaio citogenético da medula óssea do rato.
Não houve evidência de efeitos na fertilidade em ratos machos ou fêmeas tratados em doses orais até aproximadamente 78 vezes (50 mg / kg / dia) a AUC no MRHD
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Não há estudos de darifenacina em mulheres grávidas.
A darifenacina não foi teratogênica em ratos e coelhos na exposição plasmática de medicamento livre (via AUC) até 59 vezes e 28 vezes, respectivamente (doses de até 50 e 30 mg / kg / dia, respectivamente) a dose humana máxima recomendada [MRHD] de 15 mg. Aproximadamente 59 vezes o MRHD em ratos, houve um atraso na ossificação das vértebras sacral e caudal que não foi observada aproximadamente 13 vezes a AUC. Distocia foi observada em barragens aproximadamente 17 vezes a AUC (10 mg / kg / dia). Pequenos atrasos no desenvolvimento foram observados em filhotes nessa dose. Às cinco vezes a AUC (3 mg / kg / dia), não houve efeitos em barragens ou filhotes. Em coelhos, uma exposição aproximadamente 28 vezes (30 mg / kg / dia) o MRHD da darifenacina demonstrou aumentar a perda pós-implantação, com um nível sem efeito nove vezes (10 mg / kg / dia) a AUC no MRHD. Também foi observada útero dilatado e / ou pelve renal na prole nesta dose, juntamente com a dilatação da bexiga urinária consistente com a ação farmacológica da darifenacina, com um caso observado em nove vezes (10 mg / kg / dia). Nenhum efeito foi observado em aproximadamente 2,8 vezes (3 mg / kg / dia) a AUC no MRHD
Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, Энаблекс deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício para a mãe exceder o risco potencial para o feto.
Mães de enfermagem
A darifenacina é excretada no leite de ratos. Não se sabe se a darifenacina é excretada no leite humano e, portanto, deve-se ter cautela antes de Энаблекс ser administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia de Энаблекс em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Nos estudos clínicos de dose fixa, controlados por placebo, 30% dos pacientes tratados com Энаблекс tinham mais de 65 anos de idade. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre pacientes com mais de 65 anos (n = 207) e pacientes mais jovens com menos de 65 anos (n = 464). Nenhum ajuste de dose é recomendado para pacientes idosos.
Compromisso hepático
Indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados, pelo que Энаблекс não é recomendado para utilização nestes doentes. A dose diária de Энаблекс não deve exceder 7,5 mg uma vez ao dia para pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh B). Após o ajuste para a ligação às proteínas plasmáticas, a exposição não ligada à darifenacina foi estimada em 4,7 vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática moderada do que indivíduos com função hepática normal. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).
Compromisso renal
Um estudo de indivíduos com graus variados de insuficiência renal (depuração da creatinina entre 10 e 136 mL / min) não demonstrou uma relação clara entre a função renal e a depuração da darifenacina. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal.
Gênero
Nenhum ajuste de dose é recomendado com base no sexo.
![](/style/images/attention_blue.png)
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
A segurança de Энаблекс foi avaliada em ensaios clínicos controlados em um total de 8.830 pacientes, dos quais 6.001 foram tratados com Энаблекс. Desse total, 1.069 pacientes participaram de três estudos de eficácia e segurança de dose fixa, randomizados, controlados por placebo e controlados por placebo (Estudos 1, 2 e 3). Desse total, 337 e 334 pacientes receberam Энаблекс 7,5 mg por dia e 15 mg por dia, respectivamente. Em todos os ensaios de longo prazo combinados, 1.216 e 672 pacientes receberam tratamento com Энаблекс por pelo menos 24 e 52 semanas, respectivamente.
Nos Estudos 1, 2 e 3 combinados, as reações adversas graves a Энаблекс foram retenção urinária e constipação.
Nos Estudos 1, 2 e 3 combinados, a boca seca levando à descontinuação do estudo ocorreu em 0%, 0,9% e 0% dos pacientes tratados com Энаблекс 7,5 mg por dia, Энаблекс 15 mg por dia e placebo, respectivamente. A constipação que levou à descontinuação do estudo ocorreu em 0,6%, 1,2% e 0,3% dos pacientes tratados com Энаблекс 7,5 mg por dia, Энаблекс 15 mg por dia e placebo, respectivamente.
A Tabela 1 lista as taxas de reações adversas identificadas, derivadas de todos os eventos adversos relatados em 2% ou mais dos pacientes tratados com 7,5 mg ou 15 mg de Энаблекс e maior que o placebo nos Estudos 1, 2 e 3. Nesses estudos, as reações adversas mais frequentemente relatadas foram boca seca e constipação. A maioria das reações adversas foi leve ou moderada em gravidade e a maioria ocorreu durante as duas primeiras semanas de tratamento.
Tabela 1: Incidência de reações adversas identificadas, derivadas de todos os eventos adversos relatados em maior ou igual a 2% dos pacientes tratados com comprimidos de liberação prolongada Энаблекс e mais frequentes com Энаблекс do que com o Placebo nos estudos 1, 2 e 3
Sistema Corporal | Reação Adversa | % de sujeitos | ||
7,5 mg N = 337 | 15 mg N = 334 | Placebo N = 388 | ||
Digestivo | Boca seca | 20.2 | 35,3 | 8.2 |
Constipação | 14,8 | 21,3 | 6.2 | |
Dispepsia | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Dor abdominal | 2.4 | 3.9 | 0,5 | |
Náusea | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Diarréia | 2.1 | 0,9 | 1.8 | |
Urogenital | Infecção do trato urinário | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Nervoso | Tontura | 0,9 | 2.1 | 1.3 |
Corpo como um todo | Astenia | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Olho | Olhos secos | 1.5 | 2.1 | 0,5 |
Outras reações adversas relatadas por 1% a 2% dos pacientes tratados com Энаблекс incluem: visão anormal, lesão acidental, dor nas costas, pele seca, síndrome da gripe, hipertensão, vômito, edema periférico, ganho de peso, artralgia, bronquite, faringite, rinite, sinusite, erupção cutânea, prurido, distúrbio do trato urinário e vaginite.
O estudo 4 foi um estudo randomizado, de 12 semanas, controlado por placebo, com regime de titulação da dose, no qual Энаблекс foi administrado de acordo com as recomendações de dosagem. Todos os pacientes receberam inicialmente placebo ou Энаблекс 7,5 mg por dia e, após duas semanas, pacientes e médicos foram autorizados a se ajustar para cima até Энаблекс 15 mg, se necessário. Neste estudo, as reações adversas mais comumente relatadas também foram constipação e boca seca. A Tabela 2 lista as reações adversas identificadas, derivadas de todos os eventos adversos relatados em mais de 3% dos pacientes tratados com Энаблекс e maior que o placebo.
Tabela 2: Número (%) de reações adversas, derivadas de todos os eventos adversos relatados em mais de 3% dos pacientes tratados com comprimidos de liberação estendida Энаблекс e mais frequentes com Энаблекс que o Placebo, no estudo 4
Reação Adversa | 7,5 mg / 15 mg N = 268 | Placebo N = 127 |
Constipação | 56 (20,9%) | 10 (7,9%) |
Boca seca | 50 (18,7%) | 11 (8,7%) |
Dor de cabeça | 18 (6,7%) | 7 (5,5%) |
Dispepsia | 12 (4,5%) | 2 (1,6%) |
Náusea | 11 (4,1%) | 2 (1,6%) |
Infecção do trato urinário | 10 (3,7%) | 4 (3,1%) |
Lesão acidental | 8 (3,0%) | 3 (2,4%) |
Síndrome da gripe | 8 (3,0%) | 3 (2,4%) |
Experiência pós-marketing
As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso pós-aprovação de comprimidos de liberação prolongada (darifenacina). Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Dermatológico: eritema multiforme, granuloma intersticial annulare
Geral: reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema com obstrução das vias aéreas e reação anafilática
Nervoso Central : confusão, alucinações e sonolência
Cardiovascular: palpitações e síncope
![](/style/images/attention_blue.png)
A sobredosagem com agentes antimuscarínicos, incluindo Энаблекс, pode resultar em efeitos antimuscarínicos graves. O tratamento deve ser sintomático e de suporte. No caso de superdosagem, recomenda-se o monitoramento do ECG. O Энаблекс foi administrado em ensaios clínicos em doses de até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima) e os sinais de sobredosagem foram limitados à visão anormal.
![](/style/images/attention_blue.png)
Em três estudos cistométricos realizados em pacientes com contrações involuntárias de detrusos, o aumento da capacidade da bexiga foi demonstrado por um aumento no limiar de volume para contrações instáveis e frequência reduzida de contrações detrusivas instáveis após o tratamento com Энаблекс. Esses achados são consistentes com uma ação antimuscarínica na bexiga urinária.
Eletrofisiologia
O efeito de um tratamento de seis dias de 15 mg e 75 mg de Энаблекс no intervalo QT / QTc foi avaliado em um estudo de projeto de braço paralelo de dose múltipla, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg) em 179 adultos saudáveis (44% do sexo masculino, 56% do sexo feminino) com 1. Os indivíduos incluíram 18% de metabolizadores fracos (PMs) e 82% de metabolizadores extensos (EMs). O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas, tanto em previsão quanto em estado estacionário. A dose de 75 mg de Энаблекс foi escolhida porque atinge uma exposição semelhante à observada nos metabolizadores fracos do CYP2D6 que administraram a dose mais alta recomendada (15 mg) de darifenacina na presença de um potente inibidor do CYP3A4. Nas doses estudadas, o Энаблекс não resultou em prolongamento do intervalo QT / QTc a qualquer momento durante o estado estacionário, enquanto o tratamento com moxifloxacina resultou em um aumento médio do QTcF basal de cerca de 7,0 ms quando comparado ao placebo. Neste estudo, as doses de darifenacina 15 mg e 75 mg demonstraram uma alteração média da frequência cardíaca de 3,1 e 1,3 bpm, respectivamente, quando comparadas ao placebo. No entanto, nos estudos clínicos de eficácia e segurança, a alteração na FC mediana após o tratamento com Энаблекс não foi diferente do placebo.
![](/style/images/attention_blue.png)
Absorção
Após administração oral de Энаблекс a voluntários saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas de darifenacina são atingidas aproximadamente sete horas após doses múltiplas e concentrações plasmáticas no estado estacionário serem atingidas no sexto dia da administração. O curso médio do tempo de estado estacionário (DP) dos comprimidos de liberação prolongada de 7,5 mg e 15 mg é representado na Figura 1.
Figura 1: Perfis médios de tempo de concentração plasmática de darifenacina no estado estacionário (DP) para 7,5 mg e 15 mg em voluntários saudáveis, incluindo EMs e PMs do CYP2D6 *
* Inclui 95 EMs e 6 PMs por 7,5 mg; 104 EMs e 10 PMs por 15 mg.
Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios (desvio padrão, DP) em estado estacionário de Энаблекс 7,5 mg e 15 mg comprimidos de liberação prolongada em EMs e PMs do CYP2D6 é fornecido na Tabela 3.
Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos médios (DP) do estado estacionário a partir de Энаблекс 7,5 mg e 15 mg comprimidos de liberação prolongada com base em dados agrupados por fenótipo previsto do CYP2D6
AUC24 (ng • h / mL) | Cmax (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | AUC24 (ng • h / mL) | Cmax (ng / mL) | Cavg (ng / mL) | Tmax (h) | t½ (h) | |
EM | 29,24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12,43 | 88,90 | 5.76 | 3,70 | 7.61 | 12.05 |
(15,47) | (1,04) | (0,64) | (4,19) | (5,64)a | (67,87) | (4,24) | (2,83) | (5.06) | (12,37) b | |
PM | 67,56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19,95c | 157,71 | 9,99 | 6,58 | 6.71 | 7.40d |
(13,13) | (0,98) | (0,55) | (1,79) | - | (77,08) | (5,09) | (3,22) | (3,58) | - | |
aN = 25; bN = 8; cN = 2; dN = 1; AUC24 = Área sob a curva de concentração plasmática versus tempo por 24h ; Cmax = concentração plasmática máxima observada; Cavg = concentração plasmática média no estado estacionário ; Tmax = Tempo de ocorrência de Cmax; t½ = meia-vida de eliminação terminal. Em relação a EM e PM . |
A biodisponibilidade oral média de Энаблекс nos EMs no estado estacionário é estimada em 15% e 19% para os comprimidos de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente.
Efeito dos alimentos
Após a administração de dose única de Энаблекс com alimentos, a AUC da darifenacina não foi afetada, enquanto a Cmax foi aumentada em 22% e a Tmax foi reduzida em 3,3 horas. Não há efeito dos alimentos na farmacocinética de doses múltiplas de Энаблекс.
Distribuição
A darifenacina está aproximadamente 98% ligada às proteínas plasmáticas (principalmente à alfa-1-ácido-glicoproteína). O volume de distribuição no estado estacionário (Vss) é estimado em 163 L
Metabolismo
A darifenacina é extensamente metabolizada pelo fígado após administração oral.
O metabolismo é mediado pelas enzimas do citocromo P450 CYP2D6 e CYP3A4. As três principais vias metabólicas são as seguintes:
- monohidroxilação no anel di-hidrobenzofurano ;
- abertura do anel di-hidrobenzofurano;
- N-desalquilação do nitrogênio da pirrolidina.
Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são os principais metabólitos circulantes, mas é improvável que contribuam significativamente para o efeito clínico geral da darifenacina.
Variabilidade no metabolismo
Um subconjunto de indivíduos (aproximadamente 7% de caucasianos e 2% de afro-americanos) são metabolizadores fracos (PMs) dos medicamentos metabolizados pelo CYP2D6. Indivíduos com atividade normal do CYP2D6 são referidos como metabolizadores extensos (EMs). O metabolismo da darifenacina nas MPs será principalmente mediado pelo CYP3A4. As razões de darifenacina (PM versus EM) para Cmax e AUC após darifenacina 15 mg uma vez ao dia no estado estacionário foram de 1,9 e 1,7, respectivamente.
Excreção
Após a administração de uma dose oral de solução de 14C-darifenacina a voluntários saudáveis, aproximadamente 60% da radioatividade foi recuperada na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem da dose excretada foi de darifenacina inalterada (3%). A depuração estimada de darifenacina é de 40 L / h para EMs e 32 L / h para PMs. A meia-vida de eliminação da darifenacina após administração crônica é de aproximadamente 13 a 19 horas.