Enablex

Enablex (darifenacina) es un antagonista de la muskarina indicado para el tratamiento de la vejiga hiperactiva con síntomas de micción Incontinencia, urgencia y frecuencia.

La dosis inicial recomendada de Enablex es de 7,5 mg una vez diario. Según la respuesta individual, la dosis se puede aumentar a 15 mg una vez diariamente, dos semanas después del inicio de la terapia.

Enablex debe tomarse con agua una vez al día. Habilitar puede tomarse con o sin alimentos y debe tragarse entero y no masticado, dividido o aplastado.

Para pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh - B) o cuando se usa simultáneamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. Ej., Ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina y Nefazadona), la dosis diaria de Enablex no debe exceder los 7,5 mg. Enablex no lo es recomendado para pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C).

Enablex está contraindicado en pacientes con o en riesgo para las siguientes condiciones:

• Retención urinaria
• retención estomacal o
• glaucoma de ángulo estrecho incontrolado.

ADVERTENCIAS

Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.

PRECAUCIONES

Riesgo de retención urinaria

Enablex debe administrarse a pacientes con precaución con obstrucción de descarga de vejiga clínicamente significativa debido al riesgo de Retención urinaria.

Disminución de la motilidad gastrointestinal

Enablex debe administrarse a pacientes con precaución con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de estómago Retención. Enablex puede disminuir como otros anticolinérgicos motilidad gastrointestinal y debe usarse con precaución en pacientes Condiciones como estreñimiento severo, colitis ulcerosa y miastenia gravis.

Glaucoma controlado de ángulo estrecho

Enablex debe usarse con precaución en pacientes tratado para glaucoma de ángulo estrecho y solo donde el potencial se beneficia superar los riesgos.

Angioedema

Tener angioedema de la cara, labios, lengua y / o laringe fue reportado con darifenacina. En algunos casos, el angioedema ocurrió después del primera dosis. El angioedema asociado con la hinchazón de las vías respiratorias superiores puede ser potencialmente mortal amenazante. Si se produce afectación de la lengua, hipofaringe o laringe la darifenacina debe suspenderse inmediatamente y la terapia adecuada y / o Las medidas necesarias para garantizar una vía aérea segura deben tomarse de inmediato.

Efectos del sistema nervioso central

Enablex está asociado con anticolinérgicos. Efectos del sistema nervioso (SNC). Una variedad de CNS Se han informado efectos anticolinérgicos, como dolor de cabeza, confusión Alucinaciones y somnolencia. Los pacientes deben estar en signos de efectos anticolinérgicos del SNC, especialmente después del inicio del tratamiento o Aumenta la dosis. Los pacientes aconsejan no conducir ni operar maquinaria pesada hasta que sepa cómo le afecta Enablex. Cuando un paciente experimenta deben ser los efectos anticolinérgicos del SNC, la reducción de la dosis o la interrupción del fármaco considerar.

Pacientes con insuficiencia hepática

La dosis diaria de Enablex no debe exceder los 7,5 mg Pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh B). Enablex no lo era estudiado en pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C) y por lo tanto no se recomienda su uso en esta población de pacientes.

Información de asesoramiento al paciente

Por favor refiérase Etiqueta de paciente aprobada por la FDA (INFORMACIÓN DE PACIENTES).

Se debe informar a los pacientes que son anticolinérgicos como Enablex, puede tener efectos secundarios clínicamente significativos asociados con actividad farmacológica anticolinérgica, incluido el estreñimiento, el tracto urinario retención y visión borrosa. La acumulación de calor (debido a la reducción de la sudoración) puede ocurren cuando los anticolinérgicos como el alúfar se usan en un ambiente cálido. Porque los anticolinérgicos como Enablex pueden causar mareos o desenfoque visión, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución al tomar decisiones, involucrarse en actividades potencialmente peligrosas hasta que los efectos de la droga fueron determinar. Los pacientes deben leer el folleto de información del paciente de antemano Inicio de la terapia con Enablex.

Se debe informar a los pacientes que la darifenacina puede producir angioedema clínicamente significativo, que puede conducir a la obstrucción de las vías respiratorias. Se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan la terapia con darifenacina de inmediato y tratamiento médico inmediato si está en la lengua o en la lengua laringofaringe o dificultad para respirar.

Las tabletas de liberación prolongada Enablex deben tomarse una vez diariamente con agua. Pueden y deben tomarse con o sin alimentos completamente tragado y no masticado, dividido o triturado.

Toxicología no clínica

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad

Se han realizado estudios de carcinogenicidad con darifenacina en ratones y ratas. No se encontró evidencia de carcinogenicidad relacionada con drogas en uno Estudio de 24 meses en ratones en dosis dietéticas de hasta 100 mg / kg / día o aproximadamente 32 Tiempos en que el AUC de plasma libre estimado se alcanzó al valor máximo recomendado Dosis (el AUC en el MRHD) de 15 mg y en un estudio de 24 meses en ratas en dosis de hasta hasta 15 mg / kg / día o hasta aproximadamente 12 veces el AUC en el MRHD en mujeres Ratas y aproximadamente ocho veces el AUC en el MRHD en ratas macho.

La darifenacina no fue genotóxica en la prueba de mutación bacteriana (prueba de Ames), la prueba de stock de huevos de hámster chino y la prueba de linfocitos humanos o eso in vivo Ensayo de citogenética de la médula ósea del ratón.

No hubo evidencia de efectos de fertilidad masculinos o masculinos ratas hembras tratadas en dosis orales hasta aproximadamente 78 veces (50 mg / kg / día) las AUC en el MRHD .

Uso en ciertas poblaciones

Embarazo

Embarazo categoría C

No hay estudios de darifenacina en mujeres embarazadas.

Darifenacina estaba en ratas y conejos exposición plasmática del fármaco libre (a través de AUC) hasta 59 veces y 28 veces el máximo (dosis de hasta 50 y 30 mg / kg / día) dosis humana recomendada [MRHD] de 15 mg. Aproximadamente 59 veces el MRHD en por lo tanto, hubo un retraso en la osificación de las vértebras sacras y de cola que no se observó aproximadamente 13 veces el AUC. Se ha observado distokie en presas a aproximadamente 17 veces el AUC (10 mg / kg / día). Desarrollo fácil Se observaron retrasos en los cachorros a esta dosis. A cinco veces el AUC (3 mg / kg / día), no hubo efecto sobre presas o cachorros. Exposición a aproximadamente 28 en conejos Tiempos (30 mg / kg / día) se demostró que el MRHD de la darifenacina aumenta pérdida posterior a la implantación, con un nivel sin efecto a nueve veces (10 mg / kg / día) AUC en el MRHD. También se ha observado uréter dilatado y / o pelvis renal Descendientes en esta dosis junto con el agrandamiento de la vejiga urinaria en línea con el efectos farmacológicos de la darifenacina, observándose un caso nueve veces (10 mg / kg / día). No se observó ningún efecto aproximadamente a las 2.8 veces (3 mg / kg / día) AUC en el MRHD .

Porque los estudios de reproducción animal no siempre son allowx, que predice la respuesta humana, solo debe usarse durante el embarazo si El uso de la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Lactancia materna

La darifenacina se excreta en la leche de las ratas. No es se sabe si la darifenacina se excreta en la leche materna y, por lo tanto, se recomienda precaución debe ejercerse antes de que Enablex se entregue a una mujer lactante.

Uso pediátrico

La seguridad y efectividad de Enablex en pediatría Los pacientes no fueron identificados.

Aplicación geriátrica

En los estudios clínicos con una dosis fija, controlada con placebo, El 30% de los pacientes tratados con Enablex tenían más de 65 años. No total Se han observado diferencias en seguridad o eficacia entre pacientes mayores de 65 años (n = 207) y pacientes más jóvenes menores de 65 años (n = 464). Sin ajuste de dosis Se recomienda para los ancianos.

Insuficiencia hepática

Pacientes con disfunción hepática grave (Child-Pugh C) no se han estudiado, por lo tanto, no se recomienda el uso de Enablex en estos Paciente. La dosis diaria de Enablex debe ser de 7,5 mg una vez al día en pacientes con disfunción hepática moderada (Child-Pugh B). Después del ajuste para la proteína plasmática sin embargo, la exposición a la darifenacina no unida se estimó en 4.7 veces mayor Sujetos con disfunción hepática moderada como sujetos con disfunción hepática normal Función. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve Daño (Child-Pugh A).

Insuficiencia renal

Un estudio de sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal No se mostró deterioro (aclaramiento de creatinina entre 10 y 136 ml / min) relación clara entre la función renal y el aclaramiento de darifenacina. Sin dosis Se recomienda la adaptación para pacientes con insuficiencia renal.

Género

No se recomienda ajustar la dosis según el género.

Efectos secundarios

Experiencia en estudios clínicos

Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, efectos secundarios, uno en los estudios clínicos El medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro Drogas y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de Enablex fue controlada estudios clínicos en un total de 8.830 pacientes, de los cuales 6.001 están con Habilitar. De estos, 1.069 tomaron pacientes en tres de 12 semanas estudios aleatorios de eficacia y seguridad controlados con placebo con una dosis fija (estudios 1, 2 y 3). De este total, 337 y 334 pacientes recibieron 7,5 mg de al día y 15 mg diarios. En todos los experimentos a largo plazo juntos 1.216 y 672 los pacientes recibieron tratamiento con Enablex durante al menos 24 y 52 semanas respectivamente.

Combinado en los estudios 1, 2 y 3, lo grave no deseado Las reacciones a Enablex fueron retención urinaria y estreñimiento.

Combinado en los estudios 1, 2 y 3, la boca seca conduce a La deserción se produjo en 0%, 0.9% y 0% de los pacientes que participaron Habilite 7.5 mg diarios, Habilite 15 mg diarios o. placebo. El estreñimiento, que condujo a la interrupción del estudio, ocurrió en 0.6%, 1.2% y 0.3% de pacientes que toman Enablex 7.5 mg al día, Enablex 15 mg al día y placebo, respectivamente.

La Tabla 1 enumera las tasas de los efectos secundarios identificados derivado de todos los eventos adversos informados en el 2% o más de los pacientes con 7.5 mg o 15 mg de alúbito y superior al placebo en los estudios 1, 2 y 3. En Estos estudios, los efectos secundarios más comúnmente reportados, fueron boca seca y estreñimiento. La mayoría de los efectos secundarios fueron leves o moderados en el severo y más ocurrió durante las primeras dos semanas de tratamiento.

Tabla 1: Incidencia de efectos secundarios identificados Derivado de todos los eventos indeseables que ocurren en más del 2% o igual al 2% del Pacientes tratados con tabletas de liberación prolongada de awablex y con mayor frecuencia Habilite con placebo en los estudios 1, 2 y 3

Otros efectos secundarios que son alrededor del 1% al 2% de Los pacientes tratados con Enablex incluyen: problemas de visión, lesiones accidentales, espalda Dolor, piel seca, síndrome de gripe, presión arterial alta, vómitos, edema periférico, peso ganancia, artralgia, bronquitis, faringitis, rinitis, sinusitis, erupción cutánea, prurito Enfermedades del tracto urinario y vaginitis.

El estudio 4 fue aleatorizado, de 12 semanas, controlado con placebo Estudio del régimen de titulación de dosis en el que Enablex según con recomendaciones de dosificación. Todas los pacientes recibieron inicialmente placebo o alitx 7.5 mg diarios, y después de dos Semanas, pacientes y médicos pudieron adaptarse a Enablex 15 mg si es necesario. Los efectos secundarios más comúnmente reportados fueron en este estudio También estreñimiento y boca seca. La Tabla 2 enumera los efectos secundarios identificados Reacciones derivadas de todos los efectos secundarios en más del 3% de la Pacientes tratados con Enablex y más que placebo.

Tabla 2: Número (%) de efectos secundarios derivados de Todos los efectos secundarios informados en más del 3% de los pacientes tratados con Enablex Comprimidos de liberación prolongada, y más comunes con alitx que con placebo en el Estudio 4

Experiencia post marketing

Se han informado los siguientes efectos secundarios durante Aplicación de tabletas de liberación prolongada de allowx (darifenacina) después de la aprobación. Allí Estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal Relación con la exposición a drogas.

Dermatológico : eritema multiforme, granuloma intersticial anular

general: reacciones de hipersensibilidad, incluidas Angioedema con obstrucción respiratoria y reacción anafiláctica

Sistema nervioso central : Confusión, alucinaciones y Somnolencia

Cardiovascular: Palpitaciones y síncope

Interacciones con productos básicos

Inhibidor de CYP3A4

La exposición sistémica de darifenacina de Enablex Las tabletas de liberación prolongada aumentan en presencia de inhibidores de CYP3A4. Los la dosis diaria de Enablex no debe exceder los 7,5 mg cuando se administra con potente Inhibidores de CYP3A4 (p. Ej. ketoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina y nefazadona). No son ajustes de dosis recomendado en presencia de inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, fluconazol, diltiazem y verapamilo).

Inhibidor de CYP2D6

No habrá ajustes de dosis en presencia de Inhibidores de CYP2D6 (p. Ej. paroxetina, fluoxetina, quinidina y Duloxetina).

CYP2D6 sustratos

Se debe tener precaución al usar Enablex al mismo tiempo que los fármacos que son metabolizados predominantemente por CYP2D6 y que tienen una ventana terapéutica estrecha (p. ej. flecainida, tioridazina y antidepresivos tricíclicos).

Sustratos de CYP3A4

La darifenacina (30 mg diarios) no tenía otras significativas Efectos sobre la farmacocinética de midazolam (7,5 mg).

Combinación de anticonceptivos orales

La darifenacina (10 mg tres veces al día) no tuvo efecto La farmacocinética de la combinación de anticonceptivos orales levonorgestrel y etinilestradiol.

Warfarina

La darifenacina no tuvo un efecto significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administró una dosis única de warfarina 30 mg con darifenacina (30) mg al día) en estado estacionario. Monitoreo de tiempo de protrombina terapéutica estándar para la warfarina debe continuar.

Digoxina

La darifenacina (30 mg diarios) no tenía clínica efecto relevante sobre la farmacocinética de digoxina (0.25 mg) en estado estacionario. El monitoreo de rutina del fármaco terapéutico para la digoxina debe continuar.

Otros anticolinérgicos

El uso simultáneo de enablex con otros anticolinérgicos Los medios pueden aumentar la frecuencia y / o sequedad de boca, estreñimiento ver efectos farmacológicos borrosos y otros efectos farmacolinérgicos. Los anticolinérgicos pueden cambiar la absorción de algunos medicamentos administrados simultáneamente debido a los efectos sobre la motilidad gastrointestinal.

Embarazo categoría C

No hay estudios de darifenacina en mujeres embarazadas.

Darifenacina estaba en ratas y conejos exposición plasmática del fármaco libre (a través de AUC) hasta 59 veces y 28 veces el máximo (dosis de hasta 50 y 30 mg / kg / día) dosis humana recomendada [MRHD] de 15 mg. Aproximadamente 59 veces el MRHD en por lo tanto, hubo un retraso en la osificación de las vértebras sacras y de cola que no se observó aproximadamente 13 veces el AUC. Se ha observado distokie en presas a aproximadamente 17 veces el AUC (10 mg / kg / día). Desarrollo fácil Se observaron retrasos en los cachorros a esta dosis. A cinco veces el AUC (3 mg / kg / día), no hubo efecto sobre presas o cachorros. Exposición a aproximadamente 28 en conejos Tiempos (30 mg / kg / día) se demostró que el MRHD de la darifenacina aumenta pérdida posterior a la implantación, con un nivel sin efecto a nueve veces (10 mg / kg / día) AUC en el MRHD. También se ha observado uréter dilatado y / o pelvis renal Descendientes en esta dosis junto con el agrandamiento de la vejiga urinaria en línea con el efectos farmacológicos de la darifenacina, observándose un caso nueve veces (10 mg / kg / día). No se observó ningún efecto aproximadamente a las 2.8 veces (3 mg / kg / día) AUC en el MRHD .

Porque los estudios de reproducción animal no siempre son allowx, que predice la respuesta humana, solo debe usarse durante el embarazo si El uso de la madre supera el riesgo potencial para el feto.

Experiencia en estudios clínicos

Porque los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones diferentes condiciones, efectos secundarios, uno en los estudios clínicos El medicamento no se puede comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro Drogas y no puede reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad de Enablex fue controlada estudios clínicos en un total de 8.830 pacientes, de los cuales 6.001 están con Habilitar. De estos, 1.069 tomaron pacientes en tres de 12 semanas estudios aleatorios de eficacia y seguridad controlados con placebo con una dosis fija (estudios 1, 2 y 3). De este total, 337 y 334 pacientes recibieron 7,5 mg de al día y 15 mg diarios. En todos los experimentos a largo plazo juntos 1.216 y 672 los pacientes recibieron tratamiento con Enablex durante al menos 24 y 52 semanas respectivamente.

Combinado en los estudios 1, 2 y 3, lo grave no deseado Las reacciones a Enablex fueron retención urinaria y estreñimiento.

Combinado en los estudios 1, 2 y 3, la boca seca conduce a La deserción se produjo en 0%, 0.9% y 0% de los pacientes que participaron Habilite 7.5 mg diarios, Habilite 15 mg diarios o. placebo. El estreñimiento, que condujo a la interrupción del estudio, ocurrió en 0.6%, 1.2% y 0.3% de pacientes que toman Enablex 7.5 mg al día, Enablex 15 mg al día y placebo, respectivamente.

La Tabla 1 enumera las tasas de los efectos secundarios identificados derivado de todos los eventos adversos informados en el 2% o más de los pacientes con 7.5 mg o 15 mg de alúbito y superior al placebo en los estudios 1, 2 y 3. En Estos estudios, los efectos secundarios más comúnmente reportados, fueron boca seca y estreñimiento. La mayoría de los efectos secundarios fueron leves o moderados en el severo y más ocurrió durante las primeras dos semanas de tratamiento.

Tabla 1: Incidencia de efectos secundarios identificados Derivado de todos los eventos indeseables que ocurren en más del 2% o igual al 2% del Pacientes tratados con tabletas de liberación prolongada de awablex y con mayor frecuencia Habilite con placebo en los estudios 1, 2 y 3

Otros efectos secundarios que son alrededor del 1% al 2% de Los pacientes tratados con Enablex incluyen: problemas de visión, lesiones accidentales, espalda Dolor, piel seca, síndrome de gripe, presión arterial alta, vómitos, edema periférico, peso ganancia, artralgia, bronquitis, faringitis, rinitis, sinusitis, erupción cutánea, prurito Enfermedades del tracto urinario y vaginitis.

El estudio 4 fue aleatorizado, de 12 semanas, controlado con placebo Estudio del régimen de titulación de dosis en el que Enablex según con recomendaciones de dosificación. Todas los pacientes recibieron inicialmente placebo o alitx 7.5 mg diarios, y después de dos Semanas, pacientes y médicos pudieron adaptarse a Enablex 15 mg si es necesario. Los efectos secundarios más comúnmente reportados fueron en este estudio También estreñimiento y boca seca. La Tabla 2 enumera los efectos secundarios identificados Reacciones derivadas de todos los efectos secundarios en más del 3% de la Pacientes tratados con Enablex y más que placebo.

Tabla 2: Número (%) de efectos secundarios derivados de Todos los efectos secundarios informados en más del 3% de los pacientes tratados con Enablex Comprimidos de liberación prolongada, y más comunes con alitx que con placebo en el Estudio 4

Experiencia post marketing

Se han informado los siguientes efectos secundarios durante Aplicación de tabletas de liberación prolongada de allowx (darifenacina) después de la aprobación. Allí Estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de manera confiable la frecuencia o establecer una relación causal Relación con la exposición a drogas.

Dermatológico : eritema multiforme, granuloma intersticial anular

general: reacciones de hipersensibilidad, incluidas Angioedema con obstrucción respiratoria y reacción anafiláctica

Sistema nervioso central : Confusión, alucinaciones y Somnolencia

Cardiovascular: Palpitaciones y síncope

Sobredosis antimuscarínica, incluido el alúfar puede provocar efectos antimuscarínicos graves. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización de ECG. Enablex se ha administrado en estudios clínicos en dosis de hasta 75 mg (cinco veces la dosis terapéutica máxima) y los signos de una sobredosis se limitaron a vista anormal.

En tres estudios cistométricos en pacientes con Se han demostrado contracciones involuntarias del detrusor, mayor capacidad de la vejiga debido a un aumento en el umbral de volumen para contracciones inestables y disminución Frecuencia de contracciones de detrusores inestables después del tratamiento con alúbito. Esta Los resultados coinciden con un efecto antimuscarínico en la vejiga.

Electrofisiología

El efecto de un tratamiento de seis días de 15 mg y 75 mg El intervalo Enablex a QT / QTc se evaluó en una dosis múltiple, doble ciego aleatorizado, placebo y controlado activamente (moxifloxacina 400 mg) en paralelo Estudio de diseño en 179 adultos sanos (44% hombres, 56% mujeres) de 18 a 65 años. Los sujetos incluyeron 18% de metabolizadores lentos (PM) y 82% de metabolizadores extensos (EM). El intervalo QT fue predispuesto y medido durante un período de 24 horas estado estacionario. Se eligió la dosis de 75 mg de Enablex porque causa exposición Similar a CYP2D6, los metabolizadores lentos recibieron la más alta dosis recomendada (15 mg) de darifenacina en presencia de un potente CYP3A4 Inhibidor. Enablex no condujo a un intervalo QT / QTc en las dosis examinadas Extensión en cualquier momento durante el estado estacionario durante el tratamiento con moxifloxacina resultó en un aumento promedio de QTcF de referencia de aproximadamente 7.0 ms en comparación a placebo. En este estudio, la darifenacina mostró dosis de 15 mg y 75 mg cambio medio de la frecuencia cardíaca de 3.1 y 1.3 lpm en comparación con Placebo. En los estudios clínicos de eficacia y seguridad, sin embargo, el cambio en mediana de recursos humanos después del tratamiento con Enablex no difiere del placebo.

Absorción

Después de la administración oral de Enablex a saludable Se alcanzan aproximadamente las concentraciones plasmáticas máximas voluntarias de darifenacina siete horas después de la dosificación múltiple y las concentraciones plasmáticas estacionarias alcanzado por el sexto día de dosificación. El curso medio (DE) de tiempo en estado estacionario de En la Figura 1 se muestran tabletas de liberación prolongada de 7,5 mg y 15 mg de Enablex.

Figura 1: plasma medio (DE), darifenacina en estado estacionario Perfiles de tiempo de concentración para Enablex 7.5 mg y 15 mg en voluntarios sanos Incluyendo CYP2D6 EM y PM *

* Contiene 95 EM y 6 PM para 7,5 mg; 104 EM y 10 PM para 15 mg.

Un resumen del medio (desviación estándar, SD), estado estacionario Parámetros farmacocinéticos de tabletas retrasadas Enablex 7.5 mg y 15 mg en EM y PM de CYP2D6 está en la Tabla 3.

Tabla 3: Farmacocinética hospitalaria mediana (DE) Habilite los parámetros de tabletas de liberación prolongada de 7.5 mg y 15 mg según Datos agrupados por fenotipo CYP2D6 predicho

La biodisponibilidad oral media de Enablex en EM se estima que el estado estacionario es del 15% y 19% para tabletas de 7,5 mg y 15 mg respectivamente.

Efecto de la comida

Después de una sola administración de Enablex con Sin embargo, el aUC de la darifenacina no se vio afectado mientras la Cmáx estaba alrededor 22% y Tmax se acortaron en 3.3 horas. No hay efecto en los alimentos Farmacocinética de dosis múltiples de Enablex.

Distribución

Alrededor del 98% de la darifenacina se une a las proteínas plasmáticas (principalmente a la glucoproteína ácida alfa-1). El volumen en estado estacionario de La distribución (Vss) se estima en 163 L .

Metabolismo

La darifenacina es metabolizada en gran medida por el hígado después de la dosificación oral.

El metabolismo está mediado por las enzimas del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4. Las tres vías metabólicas principales son las siguientes:

1. monohidroxilación en el anillo de dihidrobenzofurano;
2. apertura del anillo de dihidrobenzofurano;
3. N-dealquilación del nitrógeno pirrolidina.

Los productos de partida de hidroxilación y Las vías de señalización de N-dealquilación son los principales metabolitos circulantes, pero lo son es poco probable que haga una contribución significativa al impacto clínico general de darifenacina.

Variabilidad en el metabolismo

Un subconjunto de individuos (alrededor del 7% caucásicos y 2% afroamericanos) son metabolizadores lentos (PM) de fármacos metabolizados por CYP2D6. Las personas con actividad normal de CYP2D6 se describen como extensas metabolizador (EM). El metabolismo de la darifenacina en las PM será importante mediado a través de CYP3A4. Las relaciones de darifenacina (PM versus EM) para Cmax y AUC después de darifenacina 15 mg una vez al día en estado estacionario fueron 1.9 y 1.7, respectivamente.

Eliminación

Después de la administración de una dosis oral de 14C-darifenacina Solución para voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la radiactividad fue ganó en la orina y 40% en las heces. Solo un pequeño porcentaje de la dosis excretada no cambió la darifenacina (3%). Espacio libre estimado de darifenacina es de 40 L / h para EM y 32 L / h para PM. La vida media de eliminación de la darifenacina después de la administración crónica es de aproximadamente 13 a 19 horas.