Enablex

Enablex (darifenacin) ist ein muskarin-antagonist indiziert für die Behandlung von überaktiver Blase mit Symptomen von Harndrang Inkontinenz, Dringlichkeit und Häufigkeit.

Die empfohlene Anfangsdosis von Enablex beträgt 7,5 mg einmal täglich. Basierend auf individuellem ansprechen kann die Dosis einmal auf 15 mg erhöht werden täglich, bereits zwei Wochen nach Beginn der Therapie.

Enablex sollte einmal täglich mit Wasser eingenommen werden. Enablex kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollte ganz geschluckt werden und nicht gekaut, geteilt oder zerkleinert.

Für Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung (Child-Pugh - B) oder bei gleichzeitiger Anwendung mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (Z. B., Ketoconazol, Itraconazol, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin und Nefazadon), sollte die tägliche Dosis von Enablex 7,5 mg nicht überschreiten. Enablex ist nicht empfohlen für Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh C).

Enablex ist bei Patienten mit oder mit Risiko kontraindiziert für, die folgenden Bedingungen:

• Harnverhalt
• magenretention oder
• unkontrolliertes Engwinkelglaukom.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Risiko Von Harnverhalt

Enablex sollte Patienten mit Vorsicht verabreicht werden mit klinisch signifikanter blasenausflussobstruktion wegen des Risikos von Harnverhalt.

Verminderte Gastrointestinale Motilität

Enablex sollte Patienten mit Vorsicht verabreicht werden mit gastrointestinalen obstruktiven Störungen wegen des Risikos von Magen Retention. Enablex kann wie andere Anticholinergika abnehmen gastrointestinale Motilität und sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden Zustände wie schwere Verstopfung, Colitis ulcerosa und Myasthenie gravis.

Kontrolliertes Engwinkelglaukom

Enablex sollte bei Patienten mit Vorsicht angewendet werden behandelt für Engwinkelglaukom und nur dort, wo die potenziellen Vorteile überwiegen die Risiken.

Angioödem

Angioödem des Gesichts, der Lippen, der Zunge und/oder des Kehlkopfes haben wurde mit darifenacin berichtet. In einigen Fällen trat ein Angioödem nach dem erste Dosis. Angioödem im Zusammenhang mit Schwellungen der oberen Atemwege kann lebensbedrohlich sein bedrohlich. Wenn eine Beteiligung der Zunge, des hypopharynx oder des Kehlkopfes Auftritt, darifenacin sollte umgehend abgesetzt und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahmen, die erforderlich sind, um einen sicheren Atemweg zu gewährleisten, sollten unverzüglich ergriffen werden.

Effekte des Zentralnervensystems

Enablex ist mit Anticholinergika assoziiert. Effekte des Nervensystems (ZNS). Eine Vielzahl von ZNS es wurden anticholinerge Wirkungen berichtet, einschließlich Kopfschmerzen, Verwirrung, Halluzinationen und Schläfrigkeit. Patienten sollten auf Anzeichen von anticholinerge ZNS-Effekte, insbesondere nach Beginn der Behandlung oder Erhöhung der Dosis. Patienten raten, keine schweren Maschinen zu fahren oder zu bedienen bis Sie wissen, wie Enablex Sie beeinflusst. Wenn ein patient erlebt anticholinerge ZNS-Wirkungen, Dosisreduktion oder absetzen des Arzneimittels sollten sein betrachten.

Patienten Mit Leberfunktionsstörung

Die tägliche Dosis von Enablex sollte 7,5 mg nicht überschreiten für Patienten mit mäßiger leberfunktionsstörung (Child-Pugh B). Enablex wurde nicht studierte bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) und daher ist nicht für den Einsatz in dieser Patientenpopulation empfohlen.

Patientenberatung Informationen

Siehe FDA-zugelassene patientenbeschriftung (PATIENTENINFORMATION).

Patienten sollten darüber informiert werden, dass Anticholinergika, wie Enablex, kann klinisch signifikante Nebenwirkungen im Zusammenhang mit anticholinerge pharmakologische Aktivität einschließlich Verstopfung, Harnwege retention und verschwommenes sehen. Hitzestauung (durch vermindertes Schwitzen) kann treten auf, wenn Anticholinergika wie Enablex in einer heißen Umgebung verwendet werden. Weil Anticholinergika wie Enablex Schwindel oder verschwommenheit hervorrufen können vision, Patienten sollten geraten werden, Vorsicht bei Entscheidungen zu üben, sich zu engagieren in potenziell gefährlichen Aktivitäten, bis die Wirkungen des Arzneimittels waren bestimmen. Patienten sollten die patienteninformationsbroschüre vorher Lesen Beginn der Therapie mit Enablex.

Patienten sollten darüber informiert werden, dass darifenacin produzieren kann klinisch signifikantes Angioödem, das zu einer Obstruktion der Atemwege führen kann. Den Patienten sollte geraten werden, die darifenacin-Therapie unverzüglich abzubrechen und sofortige ärztliche Behandlung, wenn Sie ödeme der Zunge oder laryngopharynx oder Atembeschwerden.

Enablex extended-release-Tabletten sollten einmal eingenommen werden täglich mit Wasser. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollten ganz geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder zerkleinert.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Karzinogenitätsstudien mit darifenacin wurden durchgeführt bei Mäusen und Ratten. Keine Hinweise auf drogenbedingte Karzinogenität wurden in einem 24-monatige Studie an Mäusen in diätetischen Dosen bis zu 100 mg / kg / Tag oder ungefähr 32 Zeiten, in denen die geschätzte freie plasma-AUC bei dem maximal empfohlenen Wert erreicht wurde Dosis (die AUC an der MRHD) von 15 mg und in einer 24-monatigen Studie an Ratten in Dosen bis bis 15 mg / kg / Tag oder bis zu etwa 12 mal die AUC an der MRHD bei Frauen Ratten und etwa das Achtfache der AUC bei der MRHD bei männlichen Ratten.

Darifenacin war im bakteriellen mutationstest (Ames-test), dem chinesischen hamster-eierstocktest und dem humanen lymphozytentest nicht genotoxisch, oder das in vivo Maus-Knochenmark-Zytogenetik-assay.

Es gab keine Beweise für Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei männlichen oder weibliche Ratten behandelt in oralen Dosen bis zu etwa 78 mal (50 mg / kg / Tag) die AUC bei der MRHD.

Verwendung In Bestimmten Populationen

Schwangerschaft

Schwangerschaft Kategorie C

Es gibt keine Studien von darifenacin bei schwangeren Frauen.

Darifenacin war bei Ratten und Kaninchen bei plasmabelastung des freien Arzneimittels (über AUC) bis zu 59-mal und 28-mal, jeweils (Dosen bis zu 50 und 30 mg / kg / Tag) das maximum empfohlene menschliche Dosis [MRHD] von 15 mg. Bei etwa 59 mal die MRHD in daher kam es zu einer Verzögerung der Ossifikation der sakral-und Schwanzwirbel was bei ungefähr 13 mal der AUC nicht beobachtet wurde. Dystokie wurde beobachtet in Dämmen bei etwa 17-facher AUC (10 mg / kg / Tag). Leichte Entwicklung Verzögerungen wurden bei Welpen in dieser Dosis beobachtet. Bei fünfmal der AUC (3 mg / kg / Tag), es gab keine Auswirkungen auf Dämme oder Welpen. Bei Kaninchen eine Exposition von etwa 28 Zeiten (30 mg / kg / Tag) die MRHD von darifenacin wurde gezeigt, um zu erhöhen post-implantation Verlust, mit einem no-effect-Niveau bei neun mal (10 mg / kg / Tag) die AUC bei der MRHD. Dilatierter Harnleiter und / oder Nierenbecken wurde auch beobachtet in Nachkommen in dieser Dosis zusammen mit Harnblasen Erweiterung im Einklang mit der pharmakologische Wirkung von darifenacin, wobei ein Fall neunmal beobachtet wurde (10 mg/kg/Tag). Es wurde kein Effekt bei ungefähr 2 beobachtet.8 mal (3 mg/kg/Tag) die AUC bei der MRHD.

Da Tierische Reproduktion Studien nicht immer enablex, das die menschliche Reaktion vorhersagt, sollte nur während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillende Mütter

Darifenacin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob darifenacin in die Muttermilch ausgeschieden wird und daher Vorsicht geboten ist sollte ausgeübt werden, bevor Enablex einer stillenden Frau verabreicht wird.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enablex in der pädiatrischen Patienten wurden nicht festgestellt.

Geriatrische Anwendung

In den klinischen Studien mit fester Dosis, placebokontrolliert, 30% der mit Enablex behandelten Patienten waren über 65 Jahre alt. Kein Gesamt Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit wurden zwischen Patienten über 65 Jahren beobachtet (n = 207) und jüngere Patienten unter 65 Jahren (n = 464). Keine Dosisanpassung wird für ältere Patienten empfohlen.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht, daher wird Enablex nicht für die Verwendung in diesen empfohlen Patient. Die tägliche Dosis von Enablex sollte 7,5 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer leberfunktionsstörung (Child-Pugh B). Nach Anpassung für Plasmaprotein die ungebundene darifenacin-Exposition wurde jedoch schätzungsweise 4,7-Fach höher in Probanden mit mäßiger leberfunktionsstörung als Probanden mit normaler leberfunktionsstörung Funktion. Bei Patienten mit leichter Lebererkrankung wird keine Dosisanpassung empfohlen Schädigung (Child-Pugh A).

Nierenfunktionsstörung

Eine Studie von Probanden mit unterschiedlichem Grad der renalen Beeinträchtigung (Kreatinin-clearance zwischen 10 und 136 mL/min) zeigten keine klare Beziehung zwischen Nierenfunktion und darifenacin-clearance. Keine Dosis die Anpassung wird für Patienten mit Nierenfunktionsstörung empfohlen.

Geschlecht

Es wird keine Dosisanpassung je nach Geschlecht empfohlen.

Nebenwirkungen

Klinische Studien Erfahrung

Weil klinische Studien unter Bedingungen durchgeführt werden unterschiedliche Bedingungen, Nebenwirkungen, die in den klinischen Studien eines Medikament kann nicht direkt mit raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Drogen und kann nicht die in der Praxis beobachteten raten widerspiegeln.

Die Sicherheit von Enablex wurde in kontrollierten klinische Studien an insgesamt 8.830 Patienten, von denen 6.001 mit Enablex. Davon nahmen 1.069 Patienten an drei 12-wöchigen, randomisierte, placebokontrollierte Wirksamkeits - und Sicherheitsstudien mit fester Dosis (Studien 1, 2 und 3). Von dieser Gesamtzahl erhielten 337 und 334 Patienten täglich 7, 5 mg Enablex und 15 mg täglich. In allen langzeitversuchen zusammen 1.216 und 672 die Patienten erhielten mindestens 24 und 52 Wochen lang eine Behandlung mit Enablex, jeweils.

In den Studien 1, 2 und 3 kombiniert, die schwerwiegende unerwünschte Reaktionen auf Enablex waren Harnverhalt und Verstopfung.

In den Studien 1, 2 und 3 kombiniert, trockener Mund führt zu Studienabbruch trat bei 0%, 0,9% und 0% der Patienten auf, die mit Enablex 7,5 mg täglich, Enablex 15 mg täglich bzw. placebo. Verstopfung, die zum absetzen der Studie führte, trat in 0,6%, 1,2% und 0,3% auf% von Patienten, die mit Enablex 7,5 mg täglich, Enablex 15 mg täglich und placebo, jeweils.

Tabelle 1 listet die raten der identifizierten Nebenwirkungen auf, abgeleitet von allen berichteten unerwünschten Ereignissen bei 2% oder mehr der Patienten, die mit 7.5 mg oder 15 mg Enablex und höher als placebo in den Studien 1, 2 und 3. In diese Studien, die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren trockener Mund und Verstopfung. Die meisten Nebenwirkungen waren mild oder mäßig in der schwere und die meisten traten während der ersten zwei Wochen der Behandlung auf.

Tabelle 1: Inzidenz Identifizierter Nebenwirkungen, Abgeleitet Von allen Unerwünschten Ereignissen, die in mehr als oder gleich 2% Der Patienten, die Mit enablex Extended-Release-Tabletten behandelt Wurden und Häufiger mit Enablex als mit Placebo in Studien 1, 2 und 3

Andere Nebenwirkungen, die um 1% bis 2% von Zu den mit Enablex behandelten Patienten gehören: Sehstörungen, versehentliche Verletzungen, Rücken Schmerzen, trockene Haut, grippesyndrom, Bluthochdruck, Erbrechen, periphere ödeme, Gewicht gain, Arthralgie, bronchitis, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, Hautausschlag, pruritus, Harnwegserkrankungen und vaginitis.

Studie 4 war eine randomisierte, 12-wöchige, placebokontrollierte, Dosis-titrations-Regime-Studie, in der Enablex gemäß mit dosierungsempfehlungen. Aller die Patienten erhielten zunächst placebo oder Enablex 7.5 mg täglich, und nach zwei Wochen, Patienten und ärzte durften sich nach oben auf Enablex 15 mg einstellen bei Bedarf. In dieser Studie wurden die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen auch Verstopfung und trockener Mund. Tabelle 2 listet die identifizierten Nebenwirkungen auf Reaktionen, abgeleitet von allen Nebenwirkungen, die in mehr als 3% der Patienten, die mit Enablex und mehr als placebo behandelt wurden.

Tabelle 2: Anzahl ( % ) der Nebenwirkungen, Abgeleitet von Alle Nebenwirkungen, die bei mehr als 3% der mit Enablex Behandelten Patienten berichtet Wurden Extended-Release-Tabletten, und Häufiger mit Enablex als Placebo in Studie 4

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet während Anwendung Von enablex extended-release-Tabletten (darifenacin) nach der Zulassung. Da diese Reaktionen werden freiwillig von einer population unsicherer Größe gemeldet, es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang herzustellen Beziehung zur drogenexposition.

Dermatologisch: erythema multiforme, interstitielles Granulom annulare

allgemein: überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem mit Atemwegsobstruktion und anaphylaktischer Reaktion

Zentralnervensystem: Verwirrung, Halluzinationen und Somnolenz

Herz-Kreislauf: Herzklopfen und Synkope

Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN

CYP3A4-Hemmer

Die systemische Exposition von darifenacin aus Enablex extended-release-Tabletten ist in Gegenwart von CYP3A4-Inhibitoren erhöht. Der die tägliche Dosis von Enablex sollte 7,5 mg nicht überschreiten, wenn Sie zusammen mit potent verabreicht wird CYP3A4-Inhibitoren (Z. B. Ketoconazol, Itraconazol, ritonavir, nelfinavir, clarithromycin und Nefazadon). Keine dosisanpassungen sind empfohlen in Gegenwart von moderaten CYP3A4-Inhibitoren (zum Beispiel, erythromycin, Fluconazol, diltiazem und verapamil).

CYP2D6-Hemmer

Es werden keine dosisanpassungen bei Vorhandensein von CYP2D6-Inhibitoren (Z. B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin und Duloxetin).

CYP2D6-Substrate

Vorsicht ist geboten, wenn Enablex angewendet Wird gleichzeitig mit Medikamenten, die überwiegend durch CYP2D6 metabolisiert werden und die ein schmales therapeutisches Fenster haben (Z. B. flecainid, Thioridazin und trizyklische Antidepressiva).

CYP3A4-Substrate

Darifenacin (30 mg täglich) hatte keine signifikante Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von midazolam (7,5 mg).

Kombination Orale Kontrazeptiva

Darifenacin (10 mg dreimal täglich) hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik der Kombination orale Kontrazeptiva mit levonorgestrel und Ethinylestradiol.

Warfarin

Darifenacin hatte keine signifikante Wirkung auf die Prothrombinzeit wenn eine Einzeldosis von warfarin 30 mg zusammen mit darifenacin (30) verabreicht wurde mg täglich) im steady-state. Standard-therapeutische Prothrombin-Zeitüberwachung für warfarin sollte fortgesetzt werden.

Digoxin

Darifenacin (30 mg täglich) hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von digoxin (0,25 mg) im steady-state. Die routinemäßige überwachung des therapeutischen Arzneimittels auf digoxin sollte fortgesetzt werden.

Andere Anticholinergika

Die gleichzeitige Anwendung von Enablex mit anderen Anticholinergika Mittel können die Häufigkeit und/oder schwere von Mundtrockenheit, Verstopfung erhöhen, verschwommenes sehen und andere anticholinerge pharmakologische Wirkungen. Anticholinergika können möglicherweise die absorption einiger verändern gleichzeitig verabreichte Medikamente aufgrund von Auswirkungen auf die gastrointestinale Motilität.

Andere Nebenwirkungen, die um 1% bis 2% von Zu den mit Enablex behandelten Patienten gehören: Sehstörungen, versehentliche Verletzungen, Rücken Schmerzen, trockene Haut, grippesyndrom, Bluthochdruck, Erbrechen, periphere ödeme, Gewicht gain, Arthralgie, bronchitis, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, Hautausschlag, pruritus, Harnwegserkrankungen und vaginitis.

Studie 4 war eine randomisierte, 12-wöchige, placebokontrollierte, Dosis-titrations-Regime-Studie, in der Enablex gemäß mit dosierungsempfehlungen. Aller die Patienten erhielten zunächst placebo oder Enablex 7.5 mg täglich, und nach zwei Wochen, Patienten und ärzte durften sich nach oben auf Enablex 15 mg einstellen bei Bedarf. In dieser Studie wurden die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen auch Verstopfung und trockener Mund. Tabelle 2 listet die identifizierten Nebenwirkungen auf Reaktionen, abgeleitet von allen Nebenwirkungen, die in mehr als 3% der Patienten, die mit Enablex und mehr als placebo behandelt wurden.

Tabelle 2: Anzahl ( % ) der Nebenwirkungen, Abgeleitet von Alle Nebenwirkungen, die bei mehr als 3% der mit Enablex Behandelten Patienten berichtet Wurden Extended-Release-Tabletten, und Häufiger mit Enablex als Placebo in Studie 4

Post-Marketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden berichtet während Anwendung Von enablex extended-release-Tabletten (darifenacin) nach der Zulassung. Da diese Reaktionen werden freiwillig von einer population unsicherer Größe gemeldet, es ist nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen Kausalzusammenhang herzustellen Beziehung zur drogenexposition.

Dermatologisch: erythema multiforme, interstitielles Granulom annulare

allgemein: überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem mit Atemwegsobstruktion und anaphylaktischer Reaktion

Zentralnervensystem: Verwirrung, Halluzinationen und Somnolenz

Herz-Kreislauf: Herzklopfen und Synkope

*Enthält 95 EMs und 6 PMs für 7,5 mg; 104 EMs und 10 PMs für 15 mg.

Eine Zusammenfassung der mittleren (standard deviation, SD), steady-state pharmakokinetische Parameter von Enablex 7.5 mg und 15 mg retardtabletten in EMs und PMs von CYP2D6 ist in Tabelle 3.

Tabelle 3: Mittlere (SD) Stationäre Pharmakokinetik Parameter von Enablex 7.5 mg und 15 mg retardtabletten Auf Basis von Gepoolte Daten nach Vorhergesagtem CYP2D6-Phänotyp

Die mittlere orale Bioverfügbarkeit von Enablex in EMs an der stationäre Zustand wird für 7,5 mg und 15 mg Tabletten auf 15% und 19% geschätzt, jeweils.

Wirkung von Lebensmitteln

Nach einmaliger Verabreichung von Enablex mit die AUC von darifenacin war jedoch nicht betroffen, während die Cmax um 22% und Tmax wurde um 3,3 Stunden verkürzt. Es gibt keine Wirkung von Lebensmitteln auf Pharmakokinetik mit mehreren Dosen von Enablex.

Verteilung

Darifenacin ist zu etwa 98% an Plasmaproteine gebunden (in Erster Linie zu alpha-1-Säure-Glykoprotein). Das steady-state-Volumen von Verteilung (Vss) wird auf 163 L geschätzt.

Stoffwechsel

Darifenacin wird weitgehend von der Leber metabolisiert nach oraler Dosierung.

Metabolismus wird durch Cytochrom P450 Enzyme CYP2D6 vermittelt und CYP3A4. Die drei wichtigsten Stoffwechselwege sind wie folgt:

1. monohydroxylierung im dihydrobenzofuranring;
2. dihydrobenzofuran Ringöffnung;
3. N-dealkylierung des pyrrolidin-Stickstoff.

Die Ausgangsprodukte der Hydroxylierung und N-dealkylierung Signalwege sind die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, aber Sie sind unwahrscheinlich, dass es einen signifikanten Beitrag zur klinischen Gesamtwirkung von darifenacin.

Variabilität im Stoffwechsel

Eine Teilmenge von Individuen (ungefähr 7% kaukasier und 2% Afroamerikaner) sind schlechte metabolisierer (PMs) von CYP2D6-metabolisierten Arzneimitteln. Personen mit normaler CYP2D6-Aktivität werden als umfangreich bezeichnet metabolisierer (EMs). Der Metabolismus von darifenacin in PMs wird hauptsächlich sein vermittelt über CYP3A4. Die darifenacin-Verhältnisse (PM versus EM) für Cmax und AUC nach darifenacin 15 mg einmal täglich im steady-state waren 1,9 und 1,7, jeweils.

Ausscheidung

Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 14C-darifenacin Lösung für gesunde freiwillige, etwa 60% der Radioaktivität war gewonnen im Urin und 40% im Kot. Nur ein kleiner Prozentsatz der ausgeschiedene Dosis war unverändert darifenacin (3%). Geschätzte darifenacin-clearance ist 40 L/h für EMs und 32 L / h für PMs. Die eliminationshalbwertszeit von darifenacin nach chronischer Dosierung beträgt etwa 13 bis 19 Stunden.

Verfügbar in Ländern

Argentina

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Ecuador

Malaysia

Philippines

Russia

South Africa

USA