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Medizinisch geprüft von Kovalenko Svetlana Olegovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 03.04.2022
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Darifen-ER
Darifenacin Hydrobromide
Symptomatische Behandlung von Harninkontinenz und / oder erhöhter Harnfrequenz und dringlichkeit, wie sie bei erwachsenen Patienten mit überaktivem Blasensyndrom auftreten können.
Darifen-ER (Darifenacin) ist ein muskarinischer Antagonist, der zur Behandlung einer überaktiven Blase mit Symptomen von Harninkontinenz, Dringlichkeit und Häufigkeit von Drang indiziert ist.
Erwachsene
Sterben empfohlene Anfangsdosis beträgt 7,5 mg täglich. Nach 2 Wochen Beginn der Therapie sollten sterben Patienten neu bewertet werden. Bei Patienten, die eine größere Linderung der Symptome erfordern, kann die Dosis basierend auf dem individuellen Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Sterben empfohlene Anfangsdosis für ältere Menschen beträgt 7,5 mg täglich. Nach 2 Wochen Beginn der Therapie sollten sterben Patienten auf Wirksamkeit und Sicherheit überprüft werden. Bei Patienten mit einem akzeptablen Verträglichkeitsprofil, die jedoch eine größere Linderung der Symptome benötigen, kann die Dosis je nach individuellem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Pädiatrische Bevölkerung
Darifen-ER wird aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht zur Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei der Behandlung dieser Population ist jedoch Vorsicht geboten.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es besteht jedoch das Risiko einer erhöhten Exposition in dieser Population.
Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) sollten nur behandelt werden, wenn der Nutzen das Risiko überwiegt, und die Dosis sollte auf 7,5 mg täglich begrenzt werden. Darifen-ER tritt bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) kontraindiziert.
Patienten, die gleichzeitig mit Substanzen behandelt werden, die starke CYP2D6-Inhibitoren oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren sind
Bei Patienten, die Substanzen erhalten, die starke CYP2D6-Inhibitoren sind, wie Paroxetin, Terbinafin, Chinidin und Cimetidin, sollte die Behandlung mit der 7,5-mg-Dosis beginnen. Die Dosis kann auf 15 mg täglich titriert werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erhalten, sofern die Dosis gut vertragen wird. Vorsicht ist jedoch geboten.
Bei Patienten, die mittelschwere CYP3A4-Hemmer wie Fluconazol, Grapefruitsaft und Erythromycin erhalten, beträgt sterben empfohlene Anfangsdosis 7,5 mg täglich. Die Dosis kann auf 15 mg täglich titriert werden, um ein verbessertes klinisches Ansprechen zu erhalten, sofern die Dosis gut vertragen wird. Vorsicht ist jedoch geboten.
Art der Vereinbarung
Darifen-ER ist zur oralen Anwendung bestimmt. Sterben Tabellen sollten einmal täglich mit Flüssigkeit aufgenommen werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und müssen ganz geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder zerkleinert werden.
Sterben empfohlene Anfangsdosis von Darifen-ER beträgt 7,5 mg einmal täglich. Basierend auf dem individuellen Ansprechen kann die Dosis bereits zwei Wochen nach Beginn der Therapie auf 15 mg einmal täglich erhöht werden.
Darifen-ER sollte einmal täglich mit Wasser eingenommen werden. Darifen-ER kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollte ganz geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder zerkleinert werden.
Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) oder bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Nelfinavir, Clarithromycin und Nefazadon) sollte die tägliche Dosis von Darifen-ER 7,5 mg nicht überschreiten. Darifen-ER wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) empfohlen.
Darifen-ER ist kontraindiziert bei Patienten mit:
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.
- Harnverhalt.
- Magenretention.
- Unkontrolliertes Engwinkelglaukom.
- Myasthenia gravis.
- Schwere leberfunktionsstörung (Child Pugh C).
- Schwerer Colitis Ulcerosa.
- Giftiges Megakolon.
- Gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren.
Darifen-ER tritt bei Patienten mit oder mit einem Risiko für folgende Erkrankungen kontraindiziert:
- Harnverhalt
- Magenretention oder
- unkontrolliertes Engwinkelglaukom.
Darifen-ER sollte Patienten mit autonomer Neuropathie, Hiatushernie, klinisch signifikanter Blasenabflussobstruktion -, Risiko für Harnverhalt, schwere Verstopfung oder obstruktive gastrointestinale Störungen wie Pylorusstenose mit Vorsicht verabreicht werden.
Darifen-ER sollte bei Patienten, die wegen eines Engwinkelglaukoms behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden.
Andere Ursachen für häufiges Wasserlassen (Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung) sollten vor der Behandlung mit Darifen-ER untersucht werden. Wenn eine Harnwegsinfektion vorliegt, sollte eine geeignete antibakterielle Therapie eingeleitet werden.
Darifen-ER sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, bei denen das Risiko einer verminderten gastrointestinalen Motilität, eines gastroösophagealen Reflux und/oder der gleichzeitigen Einnahme von Arzneimitteln (wie oralen Bisphosphonaten) besteht, die eine Ösophagitis verursachen oder verschlimmern können.
Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Patienten mit neurogener Ursache für detrusorische Überaktivität noch nicht nachgewiesen.
Vorsicht ist geboten, wenn Patienten mit bereits bestehenden Herzerkrankungen Antimuskarinika verschrieben werden.
Wie bei anderen Antimuskarinika sollten sterben Patienten angewiesen werden, Darifen-ER abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen ein Ödem der Zunge oder des Laropharynx oder Atembeschwerden auftreten.
UNWETTERWARNUNGEN
Enthalten als Teil der VORKEHRUNG Abschnitt.
VORKEHRUNG
Risiko von Harnverhalt
Darifen-ER sollte Patienten mit klinisch signifikanter Blasenausflussobstruktion wegen des Risikos einer Harnverhaltung mit Vorsicht verabreicht werden.
Verminderte Gastrointestinale Motilität
Darifen-ER sollte Patienten mit obstruktiven gastrointestinalen Störungen aufgrund des Risikos einer Magenretention mit Vorsicht verabreicht werden. Darifen-ER kann wie andere Anticholinergika sterben gastrointestinale Motilität verringern und sollte bei Patienten mit Erkrankungen wie schwerer Verstopfung, Colitis Ulcerosa und Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden.
Kontrolliertes Engwinkelglaukom
Darifen-ER sollte bei Patienten, die wegen eines Engwinkelglaukoms behandelt werden, mit Vorsicht angewendet werden und nur dort, wo der potenzielle Nutzen sterben Risiken überwiegt.
Angioödem
Angioödeme von Gesicht, Lippen, Zunge und/oder Kehlkopf wurden mit Darifenacin berichtet. In einigen Fällen trat ein Angioödem nach der ersten Dosis auf. Angioödem im Zusammenhang mit Schwellungen der oberen Atemwege kann lebensbedrohlich sein. Wenn eine Beteiligung der Zunge, des Hypopharynx oder des Kehlkopfes auftritt, sollte Darifenacin unverzüglich abgesetzt und eine geeignete Therapie und/oder Maßnahmen ergriffen werden, die erforderlich sind, um sicherzustellen, dass ein guter Atemweg vorhanden ist.
Effekte des zentralen Nervensystems
Darifen-ER ist mit anticholinergen Wirkungen des Zentralnervensystems (ZNS) assoziiert. Es wurde über eine Vielzahl von anticholinergen Wirkungen des ZNS berichtet, darunter Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Halluzinationen und Somnolenz. Sterben sterben Patienten sollten auf Anzeichen einer anticholinergen ZNS-Wirkung überwacht werden, insbesondere nach Beginn der Behandlung oder Erhöhung der Dosis. Raten Sie Patienten, keine schweren Maschinen zu fahren oder zu bedienen, bis sie wissen, wie Darifen-ER sie beeinflusst. Wenn bei einem Patienten anticholinerge ZNS-Wirkungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Sterben tägliche Dosis von Darifen-ER sollte 7,5 mg bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nicht überschreiten. Darifen-ER wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) untersucht und wird daher nicht zur Anwendung in dieser Patientenpopulation empfohlen.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen FDA-zugelassene Patientenbeschreibung (PATIENTENINFORMATION).
Sterben sterben Patienten sollten darüber informiert werden, dass Anticholinergika wie Darifen-ER klinisch signifikante Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von anticholinergen hervorrufen können, einschließlich Verstopfung, Harnverhalt und Sehstörungen. Hitzestauung (aufgrund von vermindertem Schwitzen) kann auftreten, wenn Anticholinergika wie Darifen-ER ist in einer heißen Umgebung verwendet werden. Da Anticholinergika wie Darifen-ER Schwindel oder verschwommenes Sehen hervorrufen können, sollte den Patienten geraten werden, bei Entscheidungen über potenziell gefährliche Aktivitäten Vorsicht walten zu lassen, bis die Wirkungen des Arzneimittels festgestellt wurden. Patienten sollten sterben Patienteninformation vor Beginn der Therapie mit Darstellen-ER-lesen
Patienten sollten darüber informiert werden, dass Darifenacin klinisch signifikante Angioödeme hervorrufen kann, die zu einer Obstruktion der Atemwege führen können. Den Patienten sollte geraten werden, die Darifenacin-Therapie unverzüglich abzubrechen und sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn bei ihnen ein Ödem der Zunge oder des Laryngopharynx oder Atembeschwerden auftreten.
Darifen-ER Extended-Release-Tabletten sollten einmal täglich mit Wasser eingenommen werden. Sie können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollten ganz geschluckt und nicht gekaut, geteilt oder zerkleinert werden.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinflussung Der Fruchtbarkeit
Karzinogenitätsstudien mit Darifenacin wurden eine Mäusen und Ratten durchgeführt. In einer 24-monatigen Studie eine Mäusen mit diätetischen Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag oder auch also ungefähr dem 32-fachen der geschätzten freien Plasma-AUC, die bei der empfohlenen Höchstdosis für den Menschen (der AUC bei der MRHD) von 15 mg und in einer 24-monatigen Studie bei Ratten bei Dosen von bis zu 15 mg/kg/Tag oder bis zu etwa dem 12-fachen der AUC bei der MRHD bei weiblichen Ratten und auch also ungefähr dem achtfachen der AUC bei der MRHD bei männlichen Ratten erreicht wurde, wurden keine Hinweise auf eine medikamentöse Karzinogenität aufgedeckt.
Darifenacin Krieg im bakteriellen Mutationstest (Ames-Test), im chinesischen Hamster-Eierstocktest, im humanen Lymphozytentest oder im in vivo Maus-Knochenmark-Zytogenetik assay.
Es gab keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen oder weiblichen Ratten, die in oralen Dosen bis zum etwa 78-fachen (50 mg/kg/Tag) der AUC bei der MRHD behandelt wurden.
Sterben Verwendung In Bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaft Kategorie C
Es gibt keine Studien von darifenacin bei schwangeren Frauen.
Darifenacin Krieg bei Ratten und Kaninchen bei Plasmaexpositionen von freiem Arzneimittel (über AUC) bis zum 59-fachen bzw. 28-fachen (Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag) nicht teratogen sterben empfohlene Höchstdosis für den Menschen [MRHD] von 15 mg. Bei etwa 59-facher MRHD bei Ratten kam es zu einer Verzögerung der Ossifikation der Sakral - und Schwanzwirbel, die bei etwa 13-facher AUC nicht beobachtet wurde. Dystokie wurde in Dämmen bei etwa 17-mal der AUC (10 mg/kg/Tag) beobachtet). Leichte Entwicklungsverzögerungen wurden bei Welpen in dieser Dosis beobachtet. Bei der fünffachen AUC (3 mg / kg / Tag) gab es keine Auswirkungen auf Dämme oder Welpen. Bei Kaninchen erhöhte sich die MRHD von Darifenacin nach der Implantation auch also ungefähr 28-mal (30 mg/kg/Tag), wobei sterben AUC bei der MRHD neunmal (10 mg/kg/Tag) ohne Wirkung Krieg. Dilatierter Harnleiter und / oder Nierenbecken wurde auch bei Nachkommen in dieser Dosis zusammen mit Harnblasenerweiterung im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von Darifenacin beobachtet, wobei ein Fall neunmal beobachtet wurde (10 mg / kg / Tag). Es wurde kein Effekt bei auch also ungefähr 2 beobachtet.8 mal (3 mg / kg / Tag) die AUC eine der MRHD
Da Tiervermehrungsstudien nicht immer die Reaktion des Menschen vorhersagen, sollte Darifen-ER während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.
Stillende Mütter
Darifenacin wird in die Milch von Ratten ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Darifenacin in die Muttermilch ausgeschieden wird, und daher ist Vorsicht geboten, bevor Darifen-ER einer stillenden Frau verabreicht wird.
Pädiatrische Verwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Darifen-ER bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.
Geriatrische Verwendung
In den placebokontrollierten klinischen Studien mit fester Dosis waren 30% der mit Darifen-ER-behandelten Patienten über 65 Jahre alt. Es wurden keine allgemeinen Sicherheits-oder Wirksamkeitsunterschiede zwischen Patienten über 65 Jahren (n = 207) und jüngeren Patienten unter 65 Jahren (n = 464) beobachtet. Bei älteren Patienten wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Leberfunktionsstörung
Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht, daher wird Darifen-ER nicht zur Anwendung bei diesen Patienten empfohlen. Sterben tägliche Dosis von Darifen-ER sollte 7,5 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) nicht überschreiten. Nach Anpassung der Plasmaproteinbindung wurde die ungebundene Darifenacin-Exposition bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung auf 4, 7-fach höher geschätzt als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Eine Studie eines Probanden mit unterschiedlicher Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 136 ml/min) zeigte keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und Darifenacin-Clearance. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
Geschlecht
Es wird keine Dosisanpassung je nach Geschlecht empfohlen.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Darifen-ER auf die Fähigkeit zum Fahren und Verwenden von Maschinen durchgeführt. Wie bei anderen Antimuskarinika kann Darifen-ER Effekte wie Schwindel, verschwommenes Sehen, Schlaflosigkeit und Schläfrigkeit hervorrufen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Maschinen fahren oder benutzen. Für Darifen-ER wurden diese Nebenwirkungen als ungewöhnlich gemeldet.
In Übereinstimmung mit dem pharmakologischen Profil waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Mundtrockenheit (20, 2% und 35% für die Dosis von 7, 5 mg bzw. 15 mg, 18, 7% nach flexibler Dosistitration und 8% - 9% für Placebo) und Verstopfung (14, 8% und 21% für die Dosis von 7, 5 mg bzw. Anticholinerge Wirkungen sind im Allgemeinen dosisabhängig.
Sterben Abbruchraten des Patienten aufgrund dieser Nebenwirkungen waren jedoch niedrig (trockener Mund: 0% - 0, 9% und Verstopfung: 0, 6% - 2, 2% für Darifenacin in Abhängigkeit von der Dosis und 0% und 0, 3% für Placebo bei trockenem Mund bzw.
Tabelle 1: Nebenwirkungen mit Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg Retardtabletten
Frequenzschätzung: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100 bis <1/10), gelegentlich (>1/1. 000 bis <1/100), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden)
Innerhalb jeder Frequenzgruppe werden unerwünschte Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere dargestellt.
In den zentralen klinischen Studien mit Dosen von Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg wurden Nebenwirkungen berichtet, wie in der obigen Tabelle dargestellt. Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter oder mäßiger Intensität und führten bei der Mehrheit der Patienten nicht zum Absetzen.
Die Behandlung mit Darifen-ER kann möglicherweise Symptome maskieren, die mit einer Gallenblasenerkrankung verbunden sind. Es gab jedoch keinen Zusammenhang zwischen dem Auftreten unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit dem Gallensystem bei mit Darifenacin behandelten Patienten und dem zunehmenden Alter.
Sterben Inzidenz von Nebenwirkungen mit den Dosen von Darifen-ER 7, 5 mg und 15 mg nahm während des Behandlungszeitraums bis zu 6 Wochen ab. Ein ähnlicher Trend zeigt sich auch bei den Abbruchquoten.
Erfahrung nach dem Marketing
Die folgenden Ereignisse wurden in Verbindung mit der Anwendung von Darifenacin bei weltweiten Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen berichtet: generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Angioödem, depressive Stimmungs-/Stimmungsänderungen, Halluzinationen. Da diese spontan gemeldeten Ereignisse aus der weltweiten Erfahrung nach dem Marketing stammen, kann die Häufigkeit von Ereignissen nicht anhand der verfügbaren Daten geschätzt werden.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Sterben Meldung vermuteter Nebenwirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist wichtig. Es ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Gleichgewichts des Arzneimittels. Angehörige der Gesundheitsberufe werden gebeten, vermutete Nebenwirkungen über das Gelbe-Karte-System unter zu melden www.mhra.gov.uk/yellowcard
Erfahrung in klinischen Studien
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von Darifen-ER wurde in kontrollierten klinischen Studien ein insgesamt 8,830 Patienten untersucht, von denen 6,001 mit Darifen-ER behandelt wurden. Von dieser Gesamtzahl nahmen 1,069 Patienten eine drei 12-wöchigen randomisierten, placebokontrollierten Wirksamkeits-und Sicherheitsstudien mit fester Dosis teil (Studien 1, 2 und 3). Von dieser Gesamtzahl erhielten 337 und 334 Patienten Darifen-ER-7,5 mg täglich bzw. In allen Langzeitstudien zusammen erhielten 1.216 und 672 Patienten mindestens 24 bzw. 52 Wochen lang eine Behandlung mit Darifen-ER.
In den kombinierten Studien 1, 2 und 3 waren sterben schwerwiegenden Nebenwirkungen von Darifen-ER Harnverhalt und Verstopfung.
In den kombinierten Studien 1, 2 und 3 trat bei 0%, 0, 9% und 0% der mit Darifen-ER 7, 5 mg täglich, Darifen-ER 15 mg täglich und Placebo behandelten Patienten Mundtrockenheit auf. Verstopfung, die zum Absetzen der Studie führte, trat bei 0,6%, 1,2% und 0,3% der Patienten auf, die mit Darifen-ER-7,5 mg täglich, Darifen-ER 15 mg täglich bzw.
Tabelle 1 aufgelistet sterben Raten identifizierter Nebenwirkungen auf, die sich aus allen berichteten Nebenwirkungen bei 2% oder mehr der mit 7, 5 mg oder 15 mg Darifen-ER-behandelten Patienten und höher als bei Placebo in den Studien 1, 2 und 3 ergeben. In diesen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen trockener Mund und Verstopfung. Sterben Mehrzahl der Nebenwirkungen Krieg leicht oder mittelschwer und die meisten traten während der ersten zwei Behandlungswochen auf.
Tabelle 1: Inzidenz identifizierter Nebenwirkungen, abgeleitet von allen unerwünschten Ereignissen, die bei mehr als oder gleich 2% der mit Darifen-ER-Retardtabletten behandelten Patienten und häufiger mit Darifen-ER als mit Placebo in den Studien 1, 2 und 3 gemeldet wurden
Körpersysteme | Nebenwirkung | |||
Darifen-ER 7,5 mg N = 337 | Darifen-ER 15 mg N = 334 | Placebo N = 388 | ||
Verstauungssystem | Mundtrockenheit | 20.2 | 35.3 | 8.2 |
Verstopfung | 14.8 | 21.3 | 6.2 | |
Dyspepsie | 2.7 | 8.4 | 2.6 | |
Bauchschmerzen | 2.4 | 3.9 | 0.5 | |
Übelkeit | 2.7 | 1.5 | 1.5 | |
Durchfall | 2.1 | 0.9 | 1.8 | |
Urogenitalsysteme | Harnwegsinfektion | 4.7 | 4.5 | 2.6 |
Nervensystem | Schwindel | 0.9 | 2.1 | 1.3 |
Körper als Ganzes | Asthenie | 1.5 | 2.7 | 1.3 |
Auge | Trockene Augen | 1.5 | 2.1 | 0.5 |
Andere Nebenwirkungen, die von 1% bis 2% der mit Darifen behandelten Patienten berichtet wurden, umfassen: Sehstörungen, Verletzungen, Rückenschmerzen, trockene Haut, Grippesyndrom, Bluthochdruck, Erbrechen, periphere Ödeme, Gewichtszunahme, Arthralgie, Bronchitis, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Hautausschlag, Juckreiz, Harnwegserkrankungen und Vaginitis.
Studie 4 war eine randomisierte, 12-wöchige, placebokontrollierte Dosistitrationsstudie, in der Darifen-ER gemäß den Dosierungsempfehlungen verabreicht wurde. Alle Patienten erhielten anfangs Placebo oder Darifen-ER-7,5 mg täglich, und nach zwei Wochen durften sich Patienten und Ärzte bei Bedarf nach oben auf Darifen-ER 15 mg einstellen. In dieser Studie waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen auch Verstopfung und Mundtrockenheit. Tabelle 2 aufgelistet sterben festgestellten Nebenwirkungen auf, die sich aus allen unerwünschten Ereignissen ergeben, die bei mehr als 3% der mit Darifen-ER und mehr als Placebo behandelten Patienten gemeldet wurden
Tabelle 2: Anzahl ( % ) der Nebenwirkungen, abgeleitet von allen unerwünschten Ereignissen, die bei mehr als 3% der mit Darifen-ER-Retardtabletten behandelten Patienten berichtet wurden, und häufiger mit Darifen-ER als Placebo in Studie 4
Nebenwirkung | Darifen-ER 7,5 mg/15 mg N = 268 | Placebo N = 127 |
Verstopfung | 56 (20.9%) | 10 (7.9%) |
Mundtrockenheit | 50 (18.7%) | 11 (8.7%) |
Kopfschmerz | 18 (6.7%) | 7 (5.5%) |
Dyspepsie | 12 (4.5%) | 2 (1.6%) |
Übelkeit | 11 (4.1%) | 2 (1.6%) |
Harnwegsinfektion | 10 (3.7%) | 4 (3.1%) |
Unfallflucht | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Grippe-Syndrom | 8 (3.0%) | 3 (2.4%) |
Post-Marketing-Erfahrung
Während der Anwendung von Darifen-ER Extended-Release-Tabletten (Darifenacin) nach der Zulassung wurden folgende Nebenwirkungen berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population unsicherer Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Dermatologisch: erythema multiforme, interstitielles Granulom
Allgemein: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschließlich Angioödem mit Atemwegsobstruktion und anaphylaktischer Reaktion
Zentrales Nervensystem: verwirrung, halluzinationen und Schläfrigkeit
Kreislauf: herzklopfen und Synkope
Darifen-ER wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 75 mg (fünffache maximale therapeutische Dosis) verabreicht. Sterben sterben häufigsten Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Verstopfung, Kopfschmerzen, Dyspepsie und Nasentrockenheit. Eine Überdosierung mit Darifenacin kann jedoch möglicherweise zu schweren anticholinergen Wirkungen führen und sollte entsprechend behandelt werden. Sterben Therapie sollte darauf abzielen, die anticholinergen Symptome unter sorgfältiger ärztlicher Aufsicht @ @ umzukehren. Sterben Verwendung von Mitteln wie Physostigmin kann bei der Umkehrung solcher Symptome helfen.
Überdosierung mit antimuskarinischen Mitteln, abschließend Darstellen-ER kann zu schweren antimuskarinischen Wirkungen führen. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Im Falle einer Überdosierung wird eine EKG-Überwachung empfohlen. Darifen-ER wurde in klinischen Studien in Dosen von bis zu 75 mg (fünffache der maximalen therapeutischen Dosis) verabreicht, und Anzeichen einer Überdosierung waren auf abnormales Sehen beschränkt.
Pharmakotherapeutische Gruppe: krampflösend im Urin, ATC-Code: G04BD10.
Darifenacin ist ein selektiver muskarinischer M3-Rezeptorantagonist (M3 SRA) in-vitro - - - -. Der M3-Rezeptor ist der Hauptsubtyp, der die Muskelkontraktion der Harnblase steuert. Es ist nicht bekannt, ob diese Selektivität für den M3-Rezeptor bei der Behandlung von Symptomen des überaktiven Blasensyndroms zu einem klinischen Vorteil führt.
Zystometrische Studien, die mit Darifenacin bei Patienten mit unwillkürlichen Blasenkontraktionen durchgeführt wurden, zeigten eine erhöhte Blasenkapazität, eine erhöhte Volumenschwelle für unsicheren Kontraktionen und eine verminderte Häufigkeit instabiler Detrusorkontraktionen.
Die Behandlung mit Darifen-ER in Dosierungen von 7,5 mg und 15 mg täglich wurde in vier doppelblinden, randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studien bei männlichen und weiblichen Patienten mit Symptomen einer überaktiven Blase untersucht. Wie in Tabelle 2 unten gezeigt, ergab eine gepoolte Analyse von 3 der Studien zur Behandlung mit Darifen-ER 7, 5 mg und 15 mg eine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunkts, der Verringerung der Inkontinenzepisoden im Vergleich zu Placebo.
Tabelle 2: Gepoolte Analyse von Daten aus drei klinischen Phase-III-Studien zur Beurteilung fester Dosen von 7,5 mg und 15 mg Darifen-ER
1 Hodges-Lehmann-Schätzung: der mittlere Unterschied von Placebo in der Veränderung von Baseline
2 Geschichteter Wilcoxon-Test auf Unterschied zum Placebo.
Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg-dosen signifikant reduziert sowohl die schwere und die anzahl der urinalen dringlichkeit episoden und die anzahl der miktionen, während deutlich erhöht das mittlere volumen entleert von baseline.
Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg wurden mit statistisch signifikanten Verbesserungen gegenüber Placebo in einigen Aspekten der Lebensqualität in Verbindung gebracht, wie sie im Kings Gesundheit Fragebogen gemessen wurden, einschließlich Inkontinenzauswirkungen, Rollenbegrenzungen, soziale Einschränkungen und Schweregrade.
Bei beiden Dosen von 7, 5 mg und 15 mg war die mediane prozentuale Verringerung der Anzahl der Inkontinenzepisoden pro Woche gegenüber dem Ausgangswert zwischen Männern und Frauen ähnlich. Sterben beobachteten Unterschiede zum Placebo bei Männern in Bezug auf die prozentuale und absolute Verringerung der Inkontinenzepisoden waren geringer als bei Frauen.
Sterben Wirkung der Behandlung mit 15 mg und 75 mg Darifenacin auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer Studie eine 179 gesunden Erwachsenen (44% männlich: 56% weiblich) im Alter von 18 bis 65 Jahren für 6 Tage (bis Steady-State) bewertet. Therapeutische und supratherapeutische Dosen von Darifenacin führten zu keinem Anstieg der QT/QTc-Intervallverlängerung gegenüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo bei maximaler Darifenacin-Exposition.
In drei zystometrischen Studien, die bei Patienten mit unwillkürlichen Detrusorkontraktionen durchgeführt wurden,wurde eine erhöhte Blasenkapazität durch eine erhöhte Volumenschwelle für unsicheren Kontraktionen und eine verminderte Häufigkeit instabiler Detrusorkontraktionen nach Darifen-ER-Behandlung nachgewiesen. Diese Ergebnisse stimmen mit einer antimuskarinischen Wirkung auf die Harnblase überein.
Elektrophysiologie
Sterben Wirkung einer sechstägigen Behandlung mit 15 mg und 75 mg Darifen-ER auf das QT/QTc-Intervall wurde in einer doppelblinden, randomisierten, Placebo-und aktiv-kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Parallelarm-Designstudie vor vor ein 179 gesunden Erwachsenen (44% männlich, 56% weiblich) im Alter von 18 bis 65 Jahren untersucht. Zu den Probanden gehörten 18% schlechte Metabolisierer (PMs) und 82% umfangreiche Metabolisierer (EMs). Das QT-Intervall wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden sowohl prädisierend als auch im Steady State gemessen. Sterben 75 mg Darifen-ER-Dosis wurde gewählt, weil dadurch eine Exposition erreicht wird, die der bei CYP2D6-armen Metabolisierern ähnelt, denen die höchste empfohlene Dosis (15 mg Darifenacin in Gegenwart eines potenten CYP3A4-Inhibitoren verabreicht wird. Bei den untersuchten Dosen führte Darifen-ER zu keinem Zeitpunkt während des Steady-State zu einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalle, während sterben Moxifloxacin-Behandlung zu einem mittleren Anstieg gegenüber dem QTcF-Ausgangswert von etwa 7 führte.0 msec im Vergleich zu placebo. In dieser Studie zeigten Darifenacin-Dosen von 15 mg und 75 mg, eine mittlere Herzfrequenzänderung von 3.1 und 1.3 bpm im Vergleich zu Placebo. In den klinischen Wirksamkeits-und Sicherheitsstudien unterschied sich die Änderung der medianen HR nach der Behandlung mit Darifen-ER jedoch nicht von Placebo
Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt etwa 7% der Kaukasier das CYP2D6-Enzym und gelten als schlechte Metabolisierer. Einige Prozent der Bevölkerung haben die CYP2D6-Enzymspiegel (ultraschnelle Metabolisierer) erhöht. Die folgenden Informationen gelten für Personen mit normaler CYP2D6-Aktivität (extensive Metaboliser), sofern nicht anders angegeben.
Absorption
Aufgrund des ausgedehnten First-Pass-Metabolismus hat Darifenacin eine Bioverfügbarkeit von etwa 15% und 19% nach 7.5 mg und 15 mg Tagesdosen im Steady-State. Sterben maximalen Plasmaspiegel werden auch also ungefähr 7 Stunden nach Verabreichung der Retardtabletten erreicht und die stationären Plasmaspiegel werden am sechsten Tag der Verabreichung erreicht. Im Steady-State sind die Peak-to-Trog-Schwankungen der Darifenacin-Konzentrationen gering (PTF: 0.87 für 7.5 mg und 0.76 für 15 mg), wodurch therapeutische Plasmaspiegel über das Dosierungsintervall aufrechterhalten werden. Lebensmittel hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin während der Verabreichung von Retardtabletten mit mehreren Dosen
Verteilung
Darifenacin ist eine lipophile Base und zu 98% an Plasmaproteine (hauptsächlich Alpha-1-Säure-Glykoprotein) gebunden. Das stationäre Verteilungsvolumen (Vss) wird auf 163 Liter geschätzt.
Stoffwechsel
Darifenacin wird nach oraler Verabreichung weitgehend von der Leber metabolisiert.
Darifenacin unterliegt einem signifikanten Metabolismus durch Cytochrom-CYP3A4-und CYP2D6 in der Leber und durch CYP3A4 in der Darmwand. Die drei wichtigsten Stoffwechselwege sind wie folgt:
monohydroxylierung in der Dihydrobenzofuran-Ring,
dihydrobenzofuran Ringöffnung und
N-dealkylierung der pyrrolidin-Stickstoff.
Sterben Anfangsprodukte der Hydroxylierungs-und N-Dealkylierungswege sind wichtige zirkulierende Metaboliten, aber keiner trägt signifikant zur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin bei.
Sterben Pharmakokinetik von Darifenacin im Steady-State tritt aufgrund der Sättigung des CYP2D6-Enzyms dosisabhängig.
Eine Verdoppelung der Darifenacin-Dosis von 7,5 mg auf 15 mg führt zu einem Anstieg der stationären Exposition um 150%. Diese Dosisabhängigkeit wird wahrscheinlich durch Sättigung des CYP2D6-katalysierten Stoffwechsels verursacht, möglicherweise zusammen mit einer gewissen Sättigung des CYP3A4-vermittelten Darmwandstoffwechsels.
Entscheidung
Nach Vereinbarung einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung Bei gesunden Probanden wurden etwa 60% der Radioaktivität im Urin und 40% im Kot zurückgewonnen. Nur ein kleiner prozentualer Anteil der verschiedenen Neuroleptika Krieg unverändert Darifenacin (3%). Sterben geschätzte Darifenacin-Abstand beträgt 40 Liter / Stunde. Sterben Eliminationshalbwertszeit von Darifenacin nach chronischer Dosierung beträgt etwa 13-19 Stunden.
Spezielle Patientenpopulation
Geschlecht
Eine populationspharmakokinetische Analyse von Patientendaten zeigte, dass die Darifenacin-Exposition bei Männern 23% niedriger Krieges als bei Frauen.
Ältere Patienten
Pädiatrische Patienten
Sterben Pharmakokinetik von Darifenacin wurde in der pädiatrischen Population nicht nachgewiesen.
CYP2D6 langsame metabolisierer
Der Metabolismus von Darifenacin in CYP2D6-armen Metabolisierern wird hauptsächlich durch CYP3A4 vermittelt. In einer pharmakokinetischen Studie war die Steady-State-Exposition bei schlechten Metabolisierern während der Behandlung mit 7,5 mg bzw. Eine populationspharmakokinetische Analyse von Phase-III-Daten ergab jedoch, dass die durchschnittliche stationäre Exposition bei schlechten Metabolisierern um 66% höher ist als bei ausgedehnten Metabolisierern. Es gab erhebliche Überschneidungen zwischen den Expositionsbereichen dieser beiden Populationen.
Niereninsuffizienz
Eine kleine Studie mit Probanden (n=24) mit unterschiedlichem Grad einer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance zwischen 10 ml/min und 136 ml/min), die Darifenacin 15 mg einmal täglich in den stationären Zustand verabreichten, zeigte keinen Zusammenhang zwischen Nierenfunktion und Darifenacin-Clearance.
Leberinsuffizienz
Sterben Pharmakokinetik von Darifenacin wurde bei Probanden mit leichter (Child-Pugh A) oder mäßiger (Child-Pugh B) Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, die Darifenacin 15 mg einmal täglich in den stationären Zustand erhielten. Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Darifenacin. Sterben Proteinbindung von Darifenacin Krieg jedoch von einer moderaten Leberfunktionsstörung betroffen. Es wurde geschätzt, dass die ungebundene Darifenacin-Exposition bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung 4, 7-fach höher Krieges als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von Darifen-ER eine gesunde Probanden werden die Spitzenplasmakonzentrationen von Darifenacin etwa sieben Stunden nach Mehrfachdosierung erreicht, und die stationären Plasmakonzentrationen werden am sechsten Tag der Dosierung erreicht. Der mittlere (SD) Steady-State-Zeitverlauf von Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg Extended-Release-Tabletten ist in Abbildung 1 dargestellt.
Abbildung 1: Mittlere (SD) Steady-State-Darifenacin-Plasmakonzentrations-Zeitprofile für Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg bei gesunden Probanden, einschließlich CYP2D6 EMs und PMs*
* Enthält 95 EMs und 6 PMs für 7,5 mg, 104 EMs und 10 PMs für 15 mg.
Eine Zusammenfassung der mittleren (Standardabweichung, SD) stationären pharmakokinetischen Parameter von Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg Retardtabletten in EMs und PMs von CYP2D6 ist in Tabelle 3 enthalten.
Tabelle 3: Mittlere (SD) pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Darifen-ER 7,5 mg und 15 mg Extended-Release-Tabletten basierend auf gepoolten Daten nach vorhergesagtem CYP2D6-Phänotyp
AUC24 (ng•h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | AUC24 (ng•h/mL) | Cmax (ng/mL) | Cavg (ng/mL) | Tmax (h) | t½(h) | |
EM | 29.24 | 2.01 | 1.22 | 6.49 | 12.43 | 88.90 | 5.76 | 3.70 | 7.61 | 12.05 |
(15.47) | (1.04) | (0.64) | (4.19) | (5.64)ein | (67.87) | (4.24) | (2.83) | (5.06) | (12.37) b | |
UHR | 67.56 | 4.27 | 2.81 | 5.20 | 19.95 c | 157.71 | 9.99 | 6.58 | 6.71 | 7.40 d |
(13.13) | (0.98) | (0.55) | (1.79) | - | (77.08) | (5.09) | (3.22) | (3.58) | - | |
ein = 25, bN = 8, cN = 2, dN = 1, AUC24 = Fläche unter der Plasmakonzentration versus der Zeitkurve für 24h, Cmax = Maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cavg = Durchschnittliche Plasmakonzentration im stationären Zustand, Tmax = Zeitpunkt des Auftretens von Cmax, t½ = terminale Eliminationshalbwertszeit. In Bezug auf EM und PM. |
Sterben sterben mittlere orale Bioverfügbarkeit von Darifen-ER in EMs im Steady-State wird für 7,5 mg-bzw.
Wirkung von Lebensmitteln
Nach einmaliger Verabreichung von Darifen-ER mit Nahrung war die AUC von Darifenacin nicht betroffen, während sterben Cmax um 22% erhöht und die Tmax um 3,3 Stunden verkürzt wurde. Es gibt keine Wirkung von Lebensmitteln auf die Pharmakokinetik mit mehreren Dosen von Darifen-ER.
Verteilung
Darifenacin ist zu etwa 98% an Plasmaproteine gebunden (hauptsächlich an Alpha-1-Säure-Glykoprotein). Das stationäre Verteilungsvolumen (Vss) wird auf 163 L geschätzt.
Stoffwechsel
Darifenacin wird nach oraler Verabreichung weitgehend von der Leber metabolisiert.
Metabolismus wird durch Cytochrom-P450-Enzym CYP2D6 und CYP3A4 vermittelt. Die drei wichtigsten Stoffwechselwege sind wie folgt:
- monohydroxylierung in der Dihydrobenzofuran-Ring,
- dihydrobenzofuran Ringöffnung,
- N-dealkylierung der pyrrolidin-Stickstoff.
Sterben Anfangsprodukte der Hydroxylierungs-und N-Dealkylierungswege sind die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten, aber es ist unwahrscheinlich, dass sie signifikant zur klinischen Gesamtwirkung von Darifenacin beitragen.
Variabilität im Stoffwechsel
Eine Teilmenge von Individuen (auch also ungefähr 7% Kaukasier und 2% Afroamerikaner) sind schlechte Metabolisierer (PMs) von CYP2D6-metabolisierten Arzneimitteln. Personen mit normaler CYP2D6-Aktivität werden als Extensive Metabolizer (EMs) bezeichnet. Der Metabolismus von Darifenacin in PMs wird hauptsächlich über CYP3A4 vermittelt. Sterben Darifenacin-Verhältnisse (PM versus EM)für Cmax und AUC nach Darifenacin 15 mg einmal täglich im Steady-State waren 1,9 bzw.
Entscheidung
Nach Verabreichung einer oralen Dosis von 14C-Darifenacin-Lösung eine gesunde Probanden wurden etwa 60% der Radioaktivität im Urin und 40% im Kot zurückgewonnen. Nur ein kleiner prozentualer Anteil der verschiedenen Neuroleptika Krieg unverändert Darifenacin (3%). Sterben geschätzte Darifenacin-Abstand beträgt 40 l/h für EMs und 32 l / h für PMs. Sterben Eliminationshalbwertszeit von Darifenacin nach chronischer Dosierung beträgt etwa 13 bis 19 Stunden.
Krampflösend im Urin, ATC-Code: G04BD10.
Präklinische Daten zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Dosis, Genotoxizität und karzinogenem Potenzial. Es gab keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit bei männlichen und weiblichen Ratten, die in oralen Dosen bis zu 50 mg/kg/Tag behandelt wurden (78-fache AUC0-24h der freien Plasmakonzentration bei der empfohlenen maximalen menschlichen Dosis [MRHD]). Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane bei beiden Geschlechtern bei Hunden, die 1 Jahr lang in oralen Dosen bis zu 6 mg/kg/Tag (82-fache AUC) behandelt wurden0-24h der freien Plasmakonzentration bei MRHD). Darifenacin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag nicht teratogen. Bei der Dosis von 50 mg / kg / Tag bei Ratten (59-fache AUC0-24h der freien Plasmakonzentration bei MRHD) wurde eine Verzögerung der Ossifikation der Sakral-und Schwanzwirbel beobachtet. Bei der Dosis von 30 mg / kg / Tag bei Kaninchen (28 mal die AUC0-24h der freien Plasmakonzentration bei MRHD), der maternalen Toxizität und der Fetotoxizität (erhöhter Postimplantationsverlust und verminderte Anzahl lebensfähiger Föten pro Wurf) beobachtet. In peri-und postnatalen Studien an Ratten, Dystokie, erhöhte fetale Todesfälle in utero und Toxizität für die postnatale Entwicklung (Welpenkörpergewicht und Entwicklungslandmarken) wurden bei systemischen Expositionsniveaus bis zum 11-fachen der AUC beobachtet0-24h der freien Plasmakonzentration bei MRHD.
Nicht anwendbar
Keine besonderen Anforderungen.