Enablex

Enablex (darifenacina) é um antagonista do muskarin indicado para o tratamento da bexiga hiperativa com sintomas de micção Incontinência, urgência e frequência.

A dose inicial recomendada de Enablex é de 7,5 mg uma vez diariamente. Com base na resposta individual, a dose pode ser aumentada para 15 mg uma vez diariamente, duas semanas após o início da terapia.

Enablex deve ser tomado com água uma vez ao dia. Enablex pode ser tomado com ou sem alimentos e deve ser engolido inteiro e não mastigado, dividido ou esmagado.

Para pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh - B) ou quando usado simultaneamente com inibidores potentes do CYP3A4 (por exemplo,., Cetoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina e Nefazadona), a dose diária de Enablex não deve exceder 7,5 mg. Enablex não é recomendado para pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C).

Enablex está contra-indicado em pacientes com ou em risco para, as seguintes condições:

• Retenção urinária
• retenção de estômago ou
• glaucoma de ângulo estreito descontrolado.

AVISO

Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.

PRECAUÇÕES

Risco de retenção urinária

Enablex deve ser administrado a pacientes com cautela com obstrução clinicamente significativa da descarga da bexiga devido ao risco de Retenção urinária.

Diminuição da motilidade gastrointestinal

Enablex deve ser administrado a pacientes com cautela com distúrbios obstrutivos gastrointestinais devido ao risco de estômago Retenção. O Enablex pode diminuir como outros anticolinérgicos motilidade gastrointestinal e deve ser usado com cautela em pacientes Condições como constipação grave, colite ulcerativa e miastenia gravis.

Glaucoma de ângulo estreito controlado

Enablex deve ser usado com cautela em pacientes tratados para glaucoma de ângulo estreito e somente onde os benefícios potenciais superam os riscos.

Angioedema

Tenha angioedema do rosto, lábios, língua e / ou laringe foi relatado com darifenacina. Em alguns casos, o angioedema ocorreu após o primeira dose. O angioedema associado ao inchaço respiratório superior pode ser fatal ameaçador. Se ocorrer envolvimento da língua, hipofaringe ou laringe a darifenacina deve ser descontinuada imediatamente e a terapia apropriada e / ou As medidas necessárias para garantir uma via aérea segura devem ser tomadas imediatamente.

Efeitos do sistema nervoso central

O Enablex está associado a anticolinérgicos. Efeitos do sistema nervoso (SNC). Uma variedade de CNS efeitos anticolinérgicos foram relatados, incluindo dor de cabeça, confusão Alucinações e sonolência. Os pacientes devem estar em sinais de efeitos anticolinérgicos do SNC, especialmente após o início do tratamento ou Aumente a dose. Os pacientes aconselham a não dirigir ou operar máquinas pesadas até você saber como o Enablex afeta você. Quando um paciente experimenta efeitos anticolinérgicos do SNC, redução da dose ou descontinuação do medicamento devem ser considerar.

Pacientes com insuficiência hepática

A dose diária de Enablex não deve exceder 7,5 mg Pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B). Enablex não estava estudado em doentes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C) e, por conseguinte não é recomendado para uso nesta população de pacientes.

Informações de aconselhamento do paciente

Por favor consulte Etiqueta de paciente aprovada pela FDA (INFORMAÇÕES DO PACIENTE).

Os pacientes devem ser informados de que os anticolinérgicos como o Enablex, pode ter efeitos colaterais clinicamente significativos associados atividade farmacológica anticolinérgica, incluindo constipação, trato urinário retenção e visão turva. O acúmulo de calor (devido à redução da transpiração) pode ocorre quando anticolinérgicos como o enablex são usados em um ambiente quente. Porque anticolinérgicos como o Enablex podem causar tonturas ou desfocagem visão, os pacientes devem ser aconselhados a ter cautela ao tomar decisões, envolver-se em atividades potencialmente perigosas até os efeitos da droga determinar. Os pacientes devem ler o folheto de informações do paciente com antecedência Início da terapia com Enablex.

Os pacientes devem ser informados de que a darifenacina pode produzir angioedema clinicamente significativo, que pode levar à obstrução das vias aéreas. Os pacientes devem ser aconselhados a interromper a terapia com darifenacina imediatamente e tratamento médico imediato se você estiver na língua ou na língua laringofaringe ou dificuldade em respirar.

Os comprimidos de liberação prolongada Enablex devem ser tomados uma vez diariamente com água. Eles podem e devem ser tomados com ou sem alimentos completamente engolido e não mastigado, dividido ou esmagado.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Estudos de carcinogenicidade com darifenacina foram realizados em camundongos e ratos. Nenhuma evidência de carcinogenicidade relacionada a medicamentos foi encontrada em uma Estudo de 24 meses em camundongos em doses alimentares até 100 mg / kg / dia ou aproximadamente 32 Tempos em que a AUC plasmática livre estimada foi atingida no valor máximo recomendado Dose (a AUC no MRHD) de 15 mg e em um estudo de 24 meses em ratos em doses até até 15 mg / kg / dia ou até cerca de 12 vezes a AUC no MRHD em mulheres Ratos e cerca de oito vezes a AUC no MRHD em ratos machos.

A darifenacina não foi genotóxica no teste de mutação bacteriana (teste de Ames), no teste de estoque de ovos de hamster chinês e no teste de linfócitos humanos ou aquilo in vivo Ensaio de citogenética da medula óssea do rato.

Não havia evidência de efeitos de fertilidade masculina ou masculina ratos fêmeas tratadas em doses orais até cerca de 78 vezes (50 mg / kg / dia) a AUC no MRHD .

Use em certas populações

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos de darifenacina em mulheres grávidas.

Darifenacina estava em ratos e coelhos exposição plasmática do medicamento livre (via AUC) até 59 vezes e 28 vezes o máximo (doses de até 50 e 30 mg / kg / dia) dose humana recomendada [MRHD] de 15 mg. Cerca de 59 vezes o MRHD entra portanto, houve um atraso na ossificação das vértebras sacral e traseira que não foi observado cerca de 13 vezes a AUC. Dystokie foi observado em barragens a cerca de 17 vezes a AUC (10 mg / kg / dia). Desenvolvimento fácil Atrasos foram observados em filhotes nessa dose. Às cinco vezes a AUC (3 mg / kg / dia), não houve efeito em barragens ou filhotes. Exposição a cerca de 28 em coelhos Vezes (30 mg / kg / dia) o MRHD da darifenacina mostrou-se um aumento perda pós-implantação, com um nível de não efeito nove vezes (10 mg / kg / dia) AUC no MRHD. Também foi observado ureter dilatado e / ou pelve renal Descendentes nesta dose, juntamente com o aumento da bexiga urinária, de acordo com o efeitos farmacológicos da darifenacina, sendo observado um caso nove vezes (10 mg / kg / dia). Nenhum efeito foi observado em aproximadamente 2,8 vezes (3 mg / kg / dia) AUC no MRHD .

Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são o enablex, que prevê a resposta humana, só deve ser usado durante a gravidez se o uso para a mãe supera o risco potencial para o feto.

Mães que amamentam

A darifenacina é excretada no leite de ratos. Não é sabe-se se a darifenacina é excretada no leite materno e, portanto, recomenda-se cautela deve ser exercido antes que o Enablex seja administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do Enablex em pediatria Os pacientes não foram identificados.

Aplicação geriátrica

Nos estudos clínicos com dose fixa, controlada por placebo, 30% dos pacientes tratados com Enablex tinham mais de 65 anos. Não total Diferenças de segurança ou eficácia foram observadas entre pacientes com mais de 65 anos de idade (n = 207) e pacientes mais jovens com menos de 65 anos (n = 464). Sem ajuste de dose é recomendado para idosos.

Compromisso hepático

Pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C) não foram estudados, portanto, o Enablex não é recomendado para uso neles Paciente. A dose diária de Enablex deve ser de 7,5 mg uma vez ao dia em pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B). Após o ajuste para a proteína plasmática no entanto, a exposição não ligada à darifenacina foi estimada em 4,7 vezes maior Indivíduos com disfunção hepática moderada como indivíduos com disfunção hepática normal Função. Nenhum ajuste de dose é recomendado em pacientes com doença hepática leve Danos (Child-Pugh A).

Compromisso renal

Um estudo de indivíduos com diferentes graus de renal Nenhuma deficiência (depuração da creatinina entre 10 e 136 mL / min) mostrou clara relação entre a função renal e a depuração da darifenacina. Sem dose a adaptação é recomendada para pacientes com insuficiência renal.

Gênero

Não é recomendado ajuste da dose, dependendo do sexo.

Efeitos colaterais

Experiência em estudos clínicos

Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outra pessoa Drogas e não pode refletir as taxas observadas na prática.

A segurança do Enablex foi controlada estudos clínicos em um total de 8.830 pacientes, dos quais 6.001 estão Enablex. Destes, 1.069 levaram pacientes em três 12 semanas estudos randomizados de eficácia e segurança controlados por placebo com uma dose fixa (estudos 1, 2 e 3). Desse total, 337 e 334 pacientes receberam 7,5 mg de enablex diariamente e 15 mg por dia. Em todas as experiências de longo prazo, juntos 1.216 e 672 os pacientes receberam tratamento com Enablex por pelo menos 24 e 52 semanas respectivamente.

Combinado nos estudos 1, 2 e 3, o grave indesejável As reações ao Enablex foram retenção urinária e constipação.

Combinada nos estudos 1, 2 e 3, a boca seca leva a A queda ocorreu em 0%, 0,9% e 0% dos pacientes que participaram Enablex 7,5 mg por dia, Enablex 15 mg por dia ou. placebo. A constipação, que levou à descontinuação do estudo, ocorreu em 0,6%, 1,2% e 0,3% dos doentes a tomar Enablex 7,5 mg por dia, Enablex 15 mg por dia e placebo respectivamente.

A Tabela 1 lista as taxas dos efeitos colaterais identificados derivado de todos os eventos adversos relatados em 2% ou mais dos pacientes com 7,5 mg ou 15 mg de enablex e superior ao placebo nos estudos 1, 2 e 3. No esses estudos, os efeitos colaterais mais comumente relatados, foram boca seca e constipação. A maioria dos efeitos colaterais foi leve ou moderada nos graves e mais ocorreram durante as duas primeiras semanas de tratamento.

Tabela 1: Incidência de efeitos colaterais identificados Derivado de todos os eventos indesejáveis que ocorrem em mais ou igual a 2% do Pacientes tratados com comprimidos de liberação prolongada de enablex e com mais frequência Enablex como no placebo nos estudos 1, 2 e 3

Outros efeitos colaterais que são de cerca de 1% a 2% de Os pacientes tratados com Enablex incluem: problemas de visão, lesões acidentais, costas Dor, pele seca, síndrome da gripe, pressão alta, vômito, edema periférico, peso ganho, artralgia, bronquite, faringite, rinite, sinusite, erupção cutânea, prurido, Doenças do trato urinário e vaginite.

O estudo 4 foi randomizado, 12 semanas, controlado por placebo Estudo do regime de titulação de dose no qual Enablex de acordo com com recomendações de dosagem. Todos os pacientes receberam inicialmente placebo ou habilex 7,5 mg por dia e após dois Semanas, pacientes e médicos foram autorizados a se ajustar ao Enablex 15 mg se necessário. Os efeitos colaterais mais comumente relatados foram neste estudo também constipação e boca seca. A Tabela 2 lista os efeitos colaterais identificados Reações derivadas de todos os efeitos colaterais em mais de 3% da Pacientes tratados com Enablex e mais que placebo.

Tabela 2: Número (%) de efeitos colaterais derivados Todos os efeitos colaterais relatados em mais de 3% dos pacientes tratados com Enablex Comprimidos de liberação prolongada e mais comuns com o enablex que o placebo no Estudo 4

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados durante Aplicação de comprimidos de libertação prolongada de enablex (darifenacina) após aprovação. Lá essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer uma relação causal Relação com a exposição a drogas.

Dermatológico: eritema multiforme, granuloma intersticial anular

geral: reações de hipersensibilidade, inclusive Angioedema com obstrução respiratória e reação anafilática

Sistema nervoso central : Confusão, alucinações e Sonolência

Cardiovascular : Palpitações e síncope

Interações com MEDICAMENTOS

Inibidor do CYP3A4

A exposição sistêmica da darifenacina da Enablex os comprimidos de libertação prolongada aumentam na presença de inibidores do CYP3A4. O a dose diária de Enablex não deve exceder 7,5 mg quando administrada com potente Inibidores do CYP3A4 (por exemplo,. cetoconazol, itraconazol, ritonavir, nelfinavir, claritromicina e nefazadona). Não são ajustes de dose recomendado na presença de inibidores moderados do CYP3A4 (por exemplo, eritromicina, fluconazol, diltiazem e verapamil).

Inibidor do CYP2D6

Não haverá ajustes de dose na presença de Inibidores do CYP2D6 (por exemplo,. paroxetina, fluoxetina, quinidina e Duloxetina).

Substratos do CYP2D6

Deve-se ter cuidado ao usar o Enablex ao mesmo tempo que os medicamentos predominantemente metabolizados pelo CYP2D6 e que têm uma janela terapêutica estreita (por exemplo,. flecainida, tioridazina e antidepressivos tricíclicos).

Substratos do CYP3A4

A darifenacina (30 mg por dia) não apresentava significantes Efeitos na farmacocinética do midazolam (7,5 mg).

Combinação de contraceptivos orais

Darifenacina (10 mg três vezes ao dia) não teve efeito a farmacocinética da combinação de contraceptivos orais levonorgestrel e etinilestradiol.

Varfarina

A darifenacina não teve efeito significativo no tempo de protrombina quando uma dose única de varfarina 30 mg foi administrada com darifenacina (30) mg diariamente) no estado estacionário. Monitoramento padrão do tempo de protrombina terapêutica para a varfarina deve continuar.

Digoxina

A darifenacina (30 mg por dia) não tinha clínica efeito relevante na farmacocinética da digoxina (0,25 mg) no estado estacionário. O monitoramento rotineiro do medicamento terapêutico para digoxina deve continuar.

Outros anticolinérgicos

O uso simultâneo de enablex com outros anticolinérgicos Os meios podem aumentar a frequência e / ou boca seca severa, constipação ver efeitos farmacológicos desfocados e outros efeitos farmacológicos anticolinérgicos. Anticolinérgicos podem alterar a absorção de alguns medicamentos administrados simultaneamente devido a efeitos na motilidade gastrointestinal.

Categoria de gravidez C

Não há estudos de darifenacina em mulheres grávidas.

Darifenacina estava em ratos e coelhos exposição plasmática do medicamento livre (via AUC) até 59 vezes e 28 vezes o máximo (doses de até 50 e 30 mg / kg / dia) dose humana recomendada [MRHD] de 15 mg. Cerca de 59 vezes o MRHD entra portanto, houve um atraso na ossificação das vértebras sacral e traseira que não foi observado cerca de 13 vezes a AUC. Dystokie foi observado em barragens a cerca de 17 vezes a AUC (10 mg / kg / dia). Desenvolvimento fácil Atrasos foram observados em filhotes nessa dose. Às cinco vezes a AUC (3 mg / kg / dia), não houve efeito em barragens ou filhotes. Exposição a cerca de 28 em coelhos Vezes (30 mg / kg / dia) o MRHD da darifenacina mostrou-se um aumento perda pós-implantação, com um nível de não efeito nove vezes (10 mg / kg / dia) AUC no MRHD. Também foi observado ureter dilatado e / ou pelve renal Descendentes nesta dose, juntamente com o aumento da bexiga urinária, de acordo com o efeitos farmacológicos da darifenacina, sendo observado um caso nove vezes (10 mg / kg / dia). Nenhum efeito foi observado em aproximadamente 2,8 vezes (3 mg / kg / dia) AUC no MRHD .

Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são o enablex, que prevê a resposta humana, só deve ser usado durante a gravidez se o uso para a mãe supera o risco potencial para o feto.

Experiência em estudos clínicos

Porque os estudos clínicos são realizados em condições diferentes condições, efeitos colaterais, um nos estudos clínicos O medicamento não pode ser comparado diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outra pessoa Drogas e não pode refletir as taxas observadas na prática.

A segurança do Enablex foi controlada estudos clínicos em um total de 8.830 pacientes, dos quais 6.001 estão Enablex. Destes, 1.069 levaram pacientes em três 12 semanas estudos randomizados de eficácia e segurança controlados por placebo com uma dose fixa (estudos 1, 2 e 3). Desse total, 337 e 334 pacientes receberam 7,5 mg de enablex diariamente e 15 mg por dia. Em todas as experiências de longo prazo, juntos 1.216 e 672 os pacientes receberam tratamento com Enablex por pelo menos 24 e 52 semanas respectivamente.

Combinado nos estudos 1, 2 e 3, o grave indesejável As reações ao Enablex foram retenção urinária e constipação.

Combinada nos estudos 1, 2 e 3, a boca seca leva a A queda ocorreu em 0%, 0,9% e 0% dos pacientes que participaram Enablex 7,5 mg por dia, Enablex 15 mg por dia ou. placebo. A constipação, que levou à descontinuação do estudo, ocorreu em 0,6%, 1,2% e 0,3% dos doentes a tomar Enablex 7,5 mg por dia, Enablex 15 mg por dia e placebo respectivamente.

A Tabela 1 lista as taxas dos efeitos colaterais identificados derivado de todos os eventos adversos relatados em 2% ou mais dos pacientes com 7,5 mg ou 15 mg de enablex e superior ao placebo nos estudos 1, 2 e 3. No esses estudos, os efeitos colaterais mais comumente relatados, foram boca seca e constipação. A maioria dos efeitos colaterais foi leve ou moderada nos graves e mais ocorreram durante as duas primeiras semanas de tratamento.

Tabela 1: Incidência de efeitos colaterais identificados Derivado de todos os eventos indesejáveis que ocorrem em mais ou igual a 2% do Pacientes tratados com comprimidos de liberação prolongada de enablex e com mais frequência Enablex como no placebo nos estudos 1, 2 e 3

Outros efeitos colaterais que são de cerca de 1% a 2% de Os pacientes tratados com Enablex incluem: problemas de visão, lesões acidentais, costas Dor, pele seca, síndrome da gripe, pressão alta, vômito, edema periférico, peso ganho, artralgia, bronquite, faringite, rinite, sinusite, erupção cutânea, prurido, Doenças do trato urinário e vaginite.

O estudo 4 foi randomizado, 12 semanas, controlado por placebo Estudo do regime de titulação de dose no qual Enablex de acordo com com recomendações de dosagem. Todos os pacientes receberam inicialmente placebo ou habilex 7,5 mg por dia e após dois Semanas, pacientes e médicos foram autorizados a se ajustar ao Enablex 15 mg se necessário. Os efeitos colaterais mais comumente relatados foram neste estudo também constipação e boca seca. A Tabela 2 lista os efeitos colaterais identificados Reações derivadas de todos os efeitos colaterais em mais de 3% da Pacientes tratados com Enablex e mais que placebo.

Tabela 2: Número (%) de efeitos colaterais derivados Todos os efeitos colaterais relatados em mais de 3% dos pacientes tratados com Enablex Comprimidos de liberação prolongada e mais comuns com o enablex que o placebo no Estudo 4

Pós-experiência de marketing

Os seguintes efeitos colaterais foram relatados durante Aplicação de comprimidos de libertação prolongada de enablex (darifenacina) após aprovação. Lá essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer uma relação causal Relação com a exposição a drogas.

Dermatológico: eritema multiforme, granuloma intersticial anular

geral: reações de hipersensibilidade, inclusive Angioedema com obstrução respiratória e reação anafilática

Sistema nervoso central : Confusão, alucinações e Sonolência

Cardiovascular : Palpitações e síncope

Sobredosagem antimuscarínica, incluindo enablex pode levar a efeitos antimuscarínicos graves. O tratamento deve ser sintomático e solidário. No caso de uma overdose, recomenda-se o monitoramento do ECG. Enablex foi administrado em estudos clínicos em doses de até 75 mg (cinco vezes a dose terapêutica máxima) e os sinais de sobredosagem foram limitados visão anormal.

Em três estudos cistométricos em pacientes com contrações involuntárias de detrusos, aumento da capacidade da bexiga foram demonstradas devido a um aumento no limite de volume para contrações instáveis e diminuição Frequência de contrações detrusoras instáveis após tratamento com enablex. Este os resultados correspondem a um efeito antimuscarínico na bexiga.

Eletrofisiologia

O efeito de um tratamento de seis dias de 15 mg e 75 mg O intervalo Enablex para QT / QTc foi avaliado em uma dose múltipla, duplo-cega randomizado, placebo - e controlado ativamente (moxifloxacina 400 mg) em paralelo Estudo de design em 179 adultos saudáveis (44% do sexo masculino, 56% do sexo feminino) com idades entre 18 e 65 anos. Os indivíduos incluíram 18% de metabolizadores fracos (PMs) e 82% de metabolizadores extensos (EMs). O intervalo QT foi predisposto e medido por um período de 24 horas estado estacionário. A dose de 75 mg de Enablex foi escolhida porque causa exposição Semelhante ao CYP2D6, metabolizadores fracos receberam o maior dose recomendada (15 mg) de darifenacina na presença de um potente CYP3A4 Inibidor. O Enablex não levou a um intervalo QT / QTc nas doses examinadas Extensão a qualquer momento durante o estado estacionário durante o tratamento com moxifloxacina resultou em um aumento médio de QTcF na linha de base de aproximadamente 7,0 mseg em comparação para placebo. Neste estudo, a darifenacina mostrou doses de 15 mg e 75 mg variação média da frequência cardíaca de 3,1 e 1,3 bpm em comparação com Placebo. Nos estudos clínicos de eficácia e segurança, no entanto, a mudança A FC mediana após o tratamento com Enablex não difere do placebo.

Absorção

Após administração oral de Enablex a saudável voluntariamente, as concentrações plasmáticas máximas de darifenacina são aproximadamente atingidas sete horas após doses múltiplas e concentrações plasmáticas estacionárias atingido pelo sexto dia de dosagem. O curso médio do tempo de estado estacionário (DP) de Enablex 7,5 mg e 15 mg comprimidos de liberação prolongada é mostrado na Figura 1.

Figura 1: Plasma médio (DP), estado estacionário-darifenacina Perfis de tempo de concentração para Enablex 7,5 mg e 15 mg em voluntários saudáveis Incluindo EMs e PMs do CYP2D6 *

* Contém 95 EMs e 18:00 para 7,5 mg; 104 EMs e 10 PMs por 15 mg.

Um resumo do meio (desvio padrão, DP), em estado estacionário parâmetros farmacocinéticos dos comprimidos retardados Enablex 7,5 mg e 15 mg nos EMs e PMs do CYP2D6 está na Tabela 3.

Tabela 3: Farmacocinética hospitalar média (DP) Enablex 7,5 mg e 15 mg parâmetros para comprimidos de libertação prolongada com base em Dados agrupados por fenótipo previsto do CYP2D6

A biodisponibilidade oral média do Enablex nos EMs o estado estacionário é estimado em 15% e 19% para os comprimidos de 7,5 mg e 15 mg respectivamente.

Efeito dos alimentos

Após uma única administração de Enablex com a aUC da darifenacina não foi afetada, no entanto, enquanto a Cmax estava por perto 22% e Tmax foram reduzidos em 3,3 horas. Não há efeito sobre a comida Farmacocinética de doses múltiplas de Enablex.

Distribuição

Cerca de 98% da darifenacina está ligada às proteínas plasmáticas (principalmente para glicoproteína ácida alfa-1). O volume em estado estacionário de A distribuição (Vss) é estimada em 163 L .

Metabolismo

A darifenacina é amplamente metabolizada pelo fígado após administração oral.

O metabolismo é mediado pelas enzimas do citocromo P450 CYP2D6 e CYP3A4. As três principais vias metabólicas são as seguintes:

1. monohidroxilação no anel di-hidrobenzofurano;
2. abertura do anel di-hidrobenzofurano;
3. N-desalquilação do nitrogênio da pirrolidina.

Os produtos iniciais da hidroxilação e As vias de sinalização de dealquilação N são os principais metabólitos circulantes, mas são improvável de dar uma contribuição significativa para o impacto clínico geral de darifenacina.

Variabilidade no metabolismo

Um subconjunto de indivíduos (cerca de 7% caucasianos e 2% afro-americanos) são metabolizadores fracos (PMs) dos medicamentos metabolizados pelo CYP2D6. Pessoas com atividade normal do CYP2D6 são descritas como extensas metabolizador (EMs). O metabolismo da darifenacina nas MPs será maior mediado via CYP3A4. As taxas de darifenacina (PM versus EM) para Cmax e AUC após darifenacina, 15 mg uma vez ao dia no estado estacionário foram 1,9 e 1,7 respectivamente.

Eliminação

Após administração de uma dose oral de 14C-darifenacina Solução para voluntários saudáveis, cerca de 60% da radioatividade foi venceu na urina e 40% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem de a dose excretada foi de darifenacina inalterada (3%). Depuração estimada de darifenacina é de 40 L / h para EMs e 32 L / h para PMs. A meia-vida de eliminação da darifenacina após a administração crônica é de cerca de 13 a 19 horas.