Caldiol

Caldiol

Calcifediol

RAYALDEE é uma vitamina D₃ - Análogo indicado para o tratamento do hiperparatiroidismo secundário em doentes adultos com doença renal crónica em estadios 3 ou 4 e valores séricos totais de 25-hidroxivitamina D inferiores a 30 ng/mL.

Restrições de Aplicação

RAYALDEE não está indicado no tratamento do hiperparatiroidismo secundário em doentes com doença renal crónica em Estadio 5 ou em doentes com doença renal terminal em diálise.

informações importantes sobre a posologia e a administração

• certifique-se de que o cálculo sérico é inferior a 9, 8 mg / dL antes de iniciar o tratamento.
• Instruir os dentes a engolir as cápsulas de RAYALDEE inteiras.
• instruu os dentes para saltarem uma dose em falta e continuarem a tomar o medicamento até à hora programada seguinte. Não administrar uma dose adicional.

Dose inicial e titulação da dose

• a dose inicial de RAYALDEE é de 30 µg, a qual é administrada por via oral uma vez por dia antes de deixar.
• uma dose de manutenção de RAYALDEE deve destinar-se aos valores séricos totais de 25-hidroxivitamina D entre 30 e 100 ng/mL, aos níveis intactos da hormona paratiroideia (PTH) dentro do intervalo terapêutico pretendido, ao cálcio sérico (corrigido para a baixa albumina) no intervalo normal e ao fósforo sérico inferior a 5 ng / mL..5 mg / dL.
• monitorizar os níveis séricos de cálcio, fósforo sérico, 25-hidroxivitamina D sérica total e PTH intacta, pelo menos, 3 meses após o início da terapêutica ou o ajuste da dose, e depois, pelo menos, de 6 em 6 a 12 meses.
• Após cerca de 3 meses, aumenta a dose, uma vez por dia antes de deixar para 60 µg por via oral se a PTH intacta permanente acima do intervalo terapeutico desejado. Antes de aumentar a dose, certifique-se que o cálcio sérico é inferior a 9, de 8 mg / dL, que o fósforo sérico é inferior a 5, 5 mg / dL e que o total sérico de 25-hidroxivitamina D é inferior a 100 ng / mL.
• Suspender a administração se um PTH intacta para a persistente e anormalmente baixa para reduzir o risco de doença óssea adinâmica, se o cálcio sérico para consistentemente superior ao intervalo normal para reduzir o risco de hipercalcemia , ou se o total sérico de 25-hidroxivitamina D para consistentemente superiores a 100 ng/mL. Reinício com uma dose reduzida após a normalização destes valores laboratoriais.

Não.

AVISOS DA IMAGEM

Incluído como parte da cautelar Seccao.

cautelar

Hipercalcemia

Durante o tratamento com RAYALDEE pode ocorrer hipercalcemia. A hipercalcemia aguda pode aumentar o risco de arritmias cardíacas e convulsões e aumentar o efeito dos digitálicos no coração. Hipercalcemia crónica pode levar a calcificação vascular generalizada e outra calcificação de tecidos moles. Hipercalcemia grave pode requerer cuidados de emergência.

A hipercalcemia pode ser exacerbada pela administração simultânea de doses elevadas de preparações contendo cálcio, diuréticos tiazídicos ou outros compostos de vitamina D. Além disso, uma ingestão elevada de cálcio e fosfato ao mesmo tempo que os compostos de vitamina D pode levar a hipercalciúria e hiperfosfatemia. Nestas circunstâncias, pode ser necessária uma monitorização frequente dos ajustes da dose de cálcio sérico e de RAYALDEE. Os doentes com antecedentes de hipercalcemia antes de iniciar o tratamento com RAYALDEE devem ser monitorizados com maior frequência quanto a possíveis hipercalcemia durante a terapêutica.

Os doentes devem ser informados dos sintomas de níveis séricos elevados de cálcio, que incluem fadiga, dificuldade em pensar claramente, perda de apetite, náuseas, vómitos, obstipação, aumento da sede, aumento da micção e perda de peso.

Toxicidade Digitálicos

Hipercalcemia de qualquer causa, incluindo RAYALDEE, aumenta o risco de toxicidade digitálicos. Para os doentes que utilizam RAYALDEE concomitantemente com compostos digitálicos, monitorizar tanto o cálcio sérico como os doentes quanto os sinais e sintomas de toxicidade digitálicos e aumentar a frequência de monitorização quando se inicia ou se ajusta a dose de RAYALDEE.

Doença óssea adinâmica

A doença óssea adinâmica com subsequente aumento do risco de fractura pode desenvolver-se se os níveis de PTH intactos de RAYALDEE forem suprimidos para níveis anormalmente baixos. Monitorizar os valores intactos da PTH e ajustar a dose de RAYALDEE, se necessário.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, mutagénese, diminuição da fertilidade

Não se observaram alterações neoplásicas atribuíveis ao calcifediol com doses subcutâneas de 3, 10 e 33 mcg/kg/dia num estudo de 26 semanas com rasH2 no ratinho.

in vitro ouin vivo não foram realizados estudos de mutagenicidade com RAYALDEE. Não foram notificados efeitos genotóxicos ou mutagénicos com calcifediol.

Demonstrou-se que o Calcifediol não tem efeitos significativos na fertilidade dos ratos.

Utilização em certas populações

Efeitos Teratogénicos

Gravidez categoria C: O Calcifediol demonstrou ser teratogénico em coelhos quando administrado em doses 8 a 16 vezes superiores à dose humana de 60 mcg / dia, com base na área de superfície corporal. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. RAYALDEE só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar um potencial risco para o feto.

Quando o calcifediol foi administrado por via oral a coelhos criados no 6.o a 18. o dia de gravidez, um exame grosseiro visceral e esquelético das crias indicou que o composto era teratogénico em doses de 25 e 50 µg/kg/dia. Uma dose de 5 mcg/kg / dia não é teratogénica. Num estudo semelhante realizado em ratos, o calcifediol em doses até 60 mcg/kg / dia, inclusive, não foi teratogénico.

Trabalho e entrega

O efeito desta droga sobre a mãe e o feto durante o parto e o parto não é conhecido.

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Os poucos dados disponíveis sugerem que o calcifediol é mal excretado no leite materno. Aconselha-se precaução quando RAYALDEE é administrado a uma mulher a amamentar.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de RAYALDEE não foram estabelecidas em doentes pediátricos.

Aplicação Geriátrica

Do número total de indivíduos em ensaios clínicos de Fase 3 controlados com placebo com RAYALDEE, 63% tinham 65 anos de idade e 22% tinham 75 anos de idade. Não se observaram diferenças gerais na segurança ou eficácia de RAYALDEE entre indivíduos com mais de 65 anos de idade e indivíduos mais jovens.

Disfunção Renal

Na análise de subgrupos, não se observou diferença na eficácia entre doentes com doença renal crónica em Estadio 3 ou doentes com doença renal em Estadio 4. Os resultados de segurança foram semelhantes nestes subgrupos. Não foi estabelecida a segurança e eficácia de RAYALDEE no tratamento do hiperparatiroidismo secundário em doentes com doença renal crónica em fase 2 ou fase 5 e em doentes com doença renal em fase terminal em diálise.

Os seguintes efeitos secundários importantes são discutidos mais pormenorizadamente noutras secções do rótulo:

• Hipercalcemia
• Doença óssea adinâmica

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito diferentes, os acontecimentos adversos observados não podem ser directamente comparados com as taxas de outros ensaios e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados do Quadro 1 provêm de dois estudos principais a seguir descritos:. Estes dados reflectem a exposição de 285 indivíduos a rayaldee 30 ou 60 mcg por dia até 6 meses (média de 24 semanas, intervalo de 1 a 31 semanas).). A idade média da população do estudo foi de 66 anos (intervalo de 25-85 anos).). Metade dos indivíduos eram do sexo masculino, 65% eram brancos e 32% eram afro-americanos ou Negros.. No início do estudo, os indivíduos apresentavam hiperparatiroidismo secundário, doença renal crónica de Fase 3 (52%) ou Fase 4 (48%) sem macroalbuminúria e um nível sérico total de 25-hidroxivitamina D inferior a 30 ng / mL.. As causas mais comuns de doença renal crónica foram diabetes e hipertensão, e a média estimada de TFG no início foi de 31 mL / min / 1.73 m2. No início do estudo, A PTH plasmática média intacta era de 148 pg / mL, o cálcio sérico médio era de 9.2 mg / dL, o fósforo sérico médio foi de 3.7 mg / dL) e 25-hidroxivitamina D sérica média foi de 20 ng / mL.

A tabela 1 mostra efeitos secundários frequentes associados à utilização de RAYALDEE em estudos combinados controlados com placebo. Estes efeitos secundários não ocorreram no início do estudo, ocorreram mais frequentemente com RAYALDEE do que com placebo e ocorreram pelo menos 1, 4% dos doentes tratados com RAYALDEE.

Quadro 1: Reacções adversas frequentes nos ensaios controlados com placebo notificadas em ≥1.4% dos indivíduos tratados com RAYALDEE

Aumento do cálcio sérico

Os doentes aleatorizados para RAYALDEE apresentaram um aumento (SE) superior médio do cálcio sérico (p < 0.001) como doentes aleatorizados para placebo [i.mail., 0.2 (0.02) mg / dL com RAYALDEE contra 0.1 (0.03) mg / dL com placebo desde o início até ao fim do ensaio]. Seis indivíduos (2%) no grupo de tratamento com RAYALDEE e nenhum indivíduo (0%) no grupo placebo necessitaram de reduções de dose para hipercalcemia definida pelo Protocolo (dois valores séricos de cálcio consecutivos acima de 10.3 mg / dL). Total 4.2% dos doentes tratados com RAYALDEE e 2% dos doentes tratados com RAYALDEE..1% dos doentes tratados com placebo apresentaram pelo menos um aumento do cálcio sérico acima do limite superior do normal (10.5 mg / dL)

Aumento do fósforo sérico

Os doentes aleatorizados para RAYALDEE tiveram um aumento (SE) maior médio do fósforo sérico do que os doentes aleatorizados para placebo [dh 0, 2 (0, 03) mg / dL em RAYALDEE versus 0, 1 (0, 04) mg / dL no placebo, desde o início até ao final do estudo]. Um indivíduo (0, 4%) no grupo de tratamento com RAYALDEE encontrou hiperfosfatemia definida pelo protocolo (dois níveis séricos de fósforo consecutivos >5, 5 mg / dL como fármaco de estudo) em comparação com nenhum indivíduo no grupo placebo. Globalmente, 45% dos indivíduos tratados com RAYALDEE e 44% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram pelo menos um aumento do fósforo sérico acima do limite superior normal (4, 5 mg / dL).)

A administração excessiva de RAYALDEE pode causar hipercalciúria, hipercalcemia, hiperfosfatemia ou supressão excessiva da PTH intacta. Os sintomas comuns de sobredosagem de vitamina D podem incluir obstipação, perda de apetite, desidratação, fadiga, irritabilidade, fraqueza muscular ou vómitos.

O tratamento da sobredosagem aguda acidental com RAYALDEE deve consistir em medidas gerais de suporte. Se a sobredosagem for detectada num curto período de tempo, induzir o vómito ou efectuar uma lavagem gástrica para evitar uma absorção posterior. Faça medições do cálcio sérico e da urina em série e avalie anomalias electrocardiográficas devido a hipercalcemia. Pára de adicionar cálcio. Tratar com cuidados médicos padrão, se níveis séricos de cálcio persistentes e marcadamente elevados.

O Calcifediol não é removido significativamente por diálise.

em ensaios clínicos de dose repetida com rayaldee, o aumento das concentrações séricas totais de 25-hidroxivitamina D foram associadas a aumentos correspondentes das concentrações séricas totais de 1, 25-di-hidroxivitamina D e à redução da PTH intacta plasmática circulante observada nas primeiras duas semanas do tratamento com RAYALDEE.

Absorcao

Não foram realizados estudos de efeitos Alimentares com 30 mg e 60 mg de RAYALDEE. No entanto, um estudo de efeito alimentar com uma dose supra-terapêutica de 450 mcg em indivíduos saudáveis demonstrou um aumento de aproximadamente 5 vezes na concentração máxima de diol de cálcio no soro. (C_maximo) e um aumento de 3, 5 vezes na AUC_0-t quando RAYALDEE foi administrado com uma refeição de alto teor em gordura e alta caloria em comparação com o jejum.

A exposição ao calcifediol aumentou proporcionalmente ao longo do intervalo posológico de 30 a 90 µg após administração diária repetida de RAYALDEE antes do deitar em doentes com hiperparatiroidismo secundário, doença renal crónica e insuficiência em vitamina D. Os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D no estado estacionário são atingidos após cerca de 3 meses.

Distribuicao

O Calcifediol liga-se em grande parte às proteínas plasmáticas (>98%). O volume médio de distribuição aparente é de 8, 8 L em indivíduos saudáveis após uma dose oral única de RAYALDEE e de 30, 1 L em doentes com doença renal crónica em fase 3 ou Fase 4 após administração repetida.

Eliminacao

A semi-vida média de eliminação do calcifediol é de aproximadamente 11 dias em indivíduos saudáveis após uma dose única de RAYALDEE e de aproximadamente 25 dias em doentes com doença renal crónica de Fase 3 ou 4 Após administração repetida uma vez por dia.

Metabolismo

A produção de calcitriol a partir do calcifediol é catalisada pela enzima 1-alfa-hidroxilase CYP27B1 no rim e em outros tecidos. O CYP24A1, que se encontra em todos os tecidos reactivos à vitamina D, cataboliza tanto o calcifediol como o calcitriol em metabolitos inactivos.

Excrecao

A excreção de calcifediol ocorre principalmente por via fecal biliar.