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Medicamente revisado por Militian Inessa Mesropovna, Farmácia Última atualização em 27.03.2022
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RAYALDEE é uma vitamina D3 - Analógico indicado para o tratamento de hiperparatireoidismo secundário em adultos Pacientes com doença renal crônica em estágio 3 ou 4 e valores séricos totais de 25-hidroxivitamina D inferior a 30 ng / mL
Restrições de aplicação
RAYALDEE não está indicado no tratamento de hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal crônica em estágio 5 ou em pacientes com doença renal em estágio terminal com diálise.
informações importantes sobre dose e administração
- verifique se o cálcio sérico está abaixo de 9,8 mg / dL antes de iniciar o tratamento.
- Instrua os pacientes a engolir completamente as cápsulas de RAYALDEE.
- instrua os pacientes a pular uma dose esquecida e continuar tomando o medicamento no próximo horário programado regularmente. Não administre uma dose adicional.
Dose inicial e titulação da dose
- a dose inicial de RAYALDEE é de 30 µg, que é administrada por via oral uma vez ao dia antes de dormir
- a dose de manutenção de RAYALDEE deve basear-se nos valores séricos totais de 25-hidroxivitamina D entre 30 e 100 ng / mL, níveis intactos do hormônio da paratireóide (PTH) dentro do intervalo terapêutico desejado, cálcio sérico (corrigido para baixa albumina) na faixa normal e fósforo sérico abaixo do alvo de 5 ng / mL..5 mg / dL .
- monitorar os níveis séricos de cálcio, fósforo sérico, 25-hidroxivitamina D e PTH intactos pelo menos 3 meses após o início da terapia ou ajuste da dose e, em seguida, pelo menos a cada 6 a 12 meses.
- Aumente a dose por via oral para 60 µg após cerca de 3 meses uma vez ao dia antes de dormir, se o PTH intacto permanecer acima da faixa terapêutica desejada. Antes de aumentar a dose, verifique se o cálcio sérico está abaixo de 9,8 mg / dL, o fósforo sérico está abaixo de 5,5 mg / dL e o total sérico de 25-hidroxivitamina D está abaixo de 100 ng / mL .
- Interrompa a dosagem quando o PTH intacto for persistente e incomumente baixo para reduzir o risco de doença óssea adinâmica se o cálcio sérico estiver consistentemente acima da faixa normal para reduzir o risco de hipercalcemia, ou se o total sérico de 25-hidroxivitamina D for constante for 100 ng / mL. Reinicie em dose reduzida após a normalização desses valores laboratoriais.
Nenhum.
AVISO
Conter como parte do PRECAUÇÕES Seção.
PRECAUÇÕES
Hipercalcemia
Hipercalcemia pode ocorrer durante o tratamento com RAYALDEE. A hipercalcemia aguda pode aumentar o risco de batimentos cardíacos e convulsões irregulares e aumentar o efeito dos digitálicos no coração. A hipercalcemia crônica pode levar à calcificação vascular generalizada e outras calcificações dos tecidos moles. Hipercalcemia grave pode exigir atendimento de emergência.
A hipercalcemia pode ser agravada pela administração concomitante de altas doses de preparações contendo cálcio, diuréticos tiazídicos ou outros compostos de vitamina D. Além disso, altos níveis de cálcio e fosfato ao mesmo tempo que os compostos de vitamina D podem levar à hipercalciúria e hiperfosfatemia. Nessas circunstâncias, pode ser necessário um monitoramento frequente do cálcio sérico e dos ajustes da dose de RAYALDEE. Pacientes com histórico de hipercalcemia antes de iniciar a terapia com RAYALDEE devem ser monitorados com mais frequência quanto a possível hipercalcemia durante o tratamento.
Os pacientes devem ser informados dos sintomas do aumento dos níveis séricos de cálcio, incluindo fadiga, dificuldade em pensamentos claros, perda de apetite, náusea, vômito, constipação, aumento da sede, aumento da micção e perda de peso.
Toxicidade digital
A hipercalcemia de qualquer causa, incluindo RAYALDEE, aumenta o risco de toxicidade digital. Em pacientes que usam RAYALDEE ao mesmo tempo que compostos digitalizados, monitore o cálcio sérico e os pacientes quanto a sinais e sintomas de toxicidade digital e aumente a frequência de monitoramento ao iniciar ou ajustar a dose de RAYALDEE
Doença óssea adinâmica
A doença óssea adinâmica seguida por um risco aumentado de fratura pode se desenvolver se os níveis intactos de PAYALDEE forem suprimidos para níveis incomumente baixos. Monitore os valores intactos de PTH e ajuste a dose de RAYALDEE, se necessário.
Toxicologia não clínica
Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade
Em doses subcutâneas de 3, 10 e 33 mcg / kg / dia, não foram observadas alterações neoplásicas atribuíveis ao calcifediol em um estudo de 26 semanas com rasH2 transgênico.
in vitro ouin vivo estudos de mutagenicidade não foram realizados com RAYALDEE. Não foram relatados efeitos genotóxicos ou mutagênicos com o calcifediol.
O cálcio demonstrou não ter efeitos significativos na fertilidade em ratos.
Use em certas populações
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez C: Verificou-se que o cálcio é teratogênico em coelhos quando administrado em doses de 8 a 16 vezes a dose humana de 60 mcg / dia com base na superfície corporal. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. RAYALDEE só deve ser utilizado durante a gravidez se o uso potencial justificar um risco potencial para o feto.
Se calcifediol no dia 6. até o dia 18. o dia da gravidez foi administrado por via oral a coelhos criados, um exame visceral e esquelético aproximado dos filhotes indicou que o composto era teratogênico em doses de 25 e 50 µg / kg / dia. Uma dose de 5 mcg / kg / dia não é teratogênica. Num estudo semelhante em ratos, o calcifediol não foi teratogénico em doses até 60 mcg / kg / dia inclusive.
Trabalho e entrega
O efeito deste medicamento na mãe e no feto durante o parto e o parto é desconhecido.
Mães que amamentam
Evidências limitadas disponíveis sugerem que o calcifediol é pouco excretado no leite materno. Deve-se ter cuidado quando RAYALDEE é administrado a uma mulher que amamenta.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do RAYALDEE não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.
Aplicação geriátrica
Do número total de indivíduos nos ensaios clínicos controlados por placebo da fase 3 com RAYALDEE, 63% tinham 65 anos e 22% tinham 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia do RAYALDEE entre indivíduos com mais de 65 anos de idade e indivíduos mais jovens.
Compromisso renal
Não foi observada diferença na eficácia entre pacientes com doença renal crônica em estágio 3 ou pacientes com doença em estágio 4 na análise do subgrupo. Os resultados de segurança foram semelhantes nesses subgrupos. A segurança e eficácia de RAYALDEE no tratamento do hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal crônica em estágio 2 ou estágio 5 e pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise não foram estabelecidas.
Os seguintes efeitos colaterais importantes são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo :
- Hipercalcemia
- Doença óssea adinâmica
Experiência em estudo clínico
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, os efeitos colaterais observados não podem ser comparados diretamente às taxas de outros estudos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Os dados da Tabela 1 vêm de dois estudos relevantes para a aprovação descritos abaixo. Esses dados refletem a exposição de 285 indivíduos a RAYALDEE 30 ou 60 mcg diariamente por até 6 meses (média de 24 semanas, intervalo de 1 a 31 semanas). A idade média da população estudada foi de 66 anos (variação de 25 a 85 anos). Metade dos indivíduos era do sexo masculino, 65% eram brancos e 32% eram afro-americanos ou negros. No início do estudo, os sujeitos tinham hiperparatireoidismo secundário, doença renal crônica no estágio 3 (52%) ou quarto (48%) sem macroalbuminúria e um nível total de 25hidroxivitamina D no soro inferior a 30 ng / mL. As causas mais comuns de doença renal crônica foram diabetes e pressão alta e a TFG média estimada no início do estudo foi de 31 mL / min / 1,73 m². No início do estudo, o PTH médio intacto no plasma 148 pg / mL, o cálcio sérico médio 9,2 mg / dL, a fraude média do fósforo sérico 3,7 mg / dL) e a média sérica 25-hidroxivitamina D tornaram-se 20 ng / mL .
A Tabela 1 mostra os efeitos colaterais comuns associados ao uso de RAYALDEE nos estudos combinados controlados por placebo. Esses efeitos colaterais não ocorreram no início do estudo, foram mais comuns no RAYALDEE do que no placebo e ocorreram em pelo menos 1,4% dos pacientes tratados com RAYALDEE
Tabela 1: Efeitos colaterais comuns em estudos controlados por placebo relatados em ≥1. 4% dos indivíduos tratados com RAYALDEE
Efeitos colaterais | Placebo N = 144 % | RAYALDEE N = 285 % |
Anemia | 3.5 | 4.9 |
Nasofaringite | 2.8 | 4.9 |
a creatinina no sangue aumentou | 1.4 | 4.9 |
Dispnéia | 2.8 | 4.2 |
1 | 2.1 | 3.5 |
Insuficiência cardíaca congestiva | 0,7 | 3.5 |
1 | 2.8 | 3.2 |
Bronquite | 0,7 | 2.8 |
Hipercaliemia | 0,7 | 2.5 |
Osteoartrite | 0,7 | 2.1 |
Hiperuricemia | 0,7 | 1.8 |
Prellung | 0.0 | 1.8 |
Pneumonia | 0,7 | 1.4 |
Doença pulmonar obstrutiva crônica | 0.0 | 1.4 |
Aumento do cálcio sérico
Pacientes randomizados para RAYALDEE apresentaram um aumento médio (SE) maior no cálcio sérico (P <0,001) do que pacientes randomizados para placebo [ou seja,., 0,2 (0,02) mg / dL em RAYALDEE contra 0,1 (0,03) mg / dL no placebo da linha de base ao final do estudo]. Seis indivíduos (2%) no grupo de tratamento RAYALDEE e nenhum indivíduo (0%) no grupo placebo exigiram reduções de dose para hipercalcemia definida por protocolo (dois valores séricos consecutivos de cálcio acima de 10,3 mg / dL). Um total de 4,2% dos indivíduos tratados com RAYALDEE e 2,1% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram pelo menos 1 aumento no cálcio sérico acima do limite superior do valor normal (10,5 mg / dL).
Aumento do fósforo sérico
Pacientes randomizados para RAYALDEE mostraram um aumento médio (SE) maior no fósforo sérico do que pacientes randomizados para placebo [isto é, 0, 2 (0, 03) mg / dL em RAYALDEE versus 0, 1 (0, 04) mg / dL com placebo da linha de base até o final do estudo]. Um sujeito (0,4%) no grupo de tratamento RAYALDEE encontrou hiperfosfatemia definida por protocolo (dois valores sucessivos de fósforo sérico> 5,5 mg / dL obtidos como medicamento de estudo) em comparação com nenhum indivíduo no grupo placebo. Globalmente, 45% dos indivíduos tratados com RAYALDEE e 44% dos indivíduos tratados com placebo tiveram pelo menos um aumento no fósforo sérico acima do limite superior do valor normal (4, 5 mg / dL).
A administração excessiva de RAYALDEE pode causar hipercalcúria, hipercalcemia, hiperfosfatemia ou supressão de PTH intacto. Os sintomas comuns de sobredosagem com vitamina D podem ser constipação, perda de apetite, desidratação, fadiga, irritabilidade, fraqueza muscular ou vômito.
O tratamento de uma sobredosagem acidental aguda com RAYALDEE deve consistir em medidas gerais de suporte. Se a overdose for descoberta em pouco tempo, induza um emese ou faça lavagem gástrica para evitar mais absorção. Faça medições seriais de cálcio na urina e no soro e avalie anormalidades eletrocardiográficas devido à hipercalcemia. Pare o cálcio adicional. Trate com cuidados médicos padrão se sentir níveis séricos de cálcio persistentes e significativamente aumentados.
O cálcio não é removido significativamente pela diálise.
Em estudos clínicos com dose repetida de rayaldee, concentrações séricas totais aumentadas de 25hidroxivitamina D foram associadas a aumentos correspondentes nas concentrações séricas totais de 1,25-di-hidroxivitamina D e reduções no PTH intacto no plasma circulante nas duas primeiras semanas de tratamento com RAYALDEE foram observado.
Absorção
Nenhum estudo foi realizado com efeitos alimentares com doses de 30 mcg e 60 mcg de RAYALDEE. No entanto, um estudo de efeito alimentar com uma dose supraterapêutica de 450 mcg em voluntários saudáveis mostrou um aumento de aproximadamente 5 vezes na concentração máxima de calcifediol no soro (CMáx) e um aumento de 3,5 vezes na AUC0 tquando RAYALDEE recebeu uma refeição rica em gordura e alto teor calórico em comparação com o jejum.
A exposição ao calcifediol aumentou proporcionalmente no intervalo de doses de 30 a 90 µg após administração diária repetida de RAYALDEE antes de dormir em pacientes com hiperparatireoidismo secundário, doença renal crônica e insuficiência de vitamina D. Níveis de estado estacionário de 25-hidroxivitamina D total sérica são atingidos após cerca de 3 meses.
Distribuição
O cálcio está amplamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98%). O volume aparente médio de distribuição é de 8,8 L em voluntários saudáveis após uma dose oral única de RAYALDEE e 30,1 L em pacientes com doença renal crônica nos estágios 3 ou 4 após doses repetidas.
Eliminação
A meia-vida média de eliminação do calcifediol é de aproximadamente 11 dias em indivíduos saudáveis após uma dose única de RAYALDEE e de aproximadamente 25 dias em pacientes com doença renal crônica nos estágios 3 ou 4 após doses repetidas uma vez ao dia.
Metabolismo
A produção de calcitriol a partir do calcifediol é catalisada pela enzima 1-alfa-hidroxilase CYP27B1 nos rins e outros tecidos. O CYP24A1, encontrado em todos os tecidos reativos à vitamina D, cataboliza o calcifediol e o calcitriol em metabólitos inativos.
Eliminação
O cálcio é excretado principalmente pelo ducto biliar.