Didrogyl

RAYALDEE é uma vitamina D₃ análogo indicado para o tratamento do hiperparatireoidismo secundário em pacientes adultos com doença renal crônica em estágio 3 ou 4 e níveis séricos totais de 25-hidroxivitamina D inferiores a 30 ng / mL

Limitações de uso

RAYALDEE não está indicado no tratamento de hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal crônica em estágio 5 ou em pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise.

Informações importantes sobre dosagem e administração

• Verifique se o cálcio sérico está abaixo de 9,8 mg / dL antes de iniciar o tratamento.
• Instrua os pacientes a engolir cápsulas RAYALDEE inteiras.
• Instrua os pacientes a pular uma dose esquecida e a retomar o medicamento no próximo horário programado regularmente. Não administre uma dose extra.

Dose inicial e titulação de dose

• A dose inicial de RAYALDEE é de 30 mcg administrada por via oral uma vez ao dia na hora de dormir.
• A dose de manutenção de RAYALDEE deve atingir níveis séricos totais de 25-hidroxivitamina D entre 30 e 100 ng / mL, níveis intactos de hormônio da paratireóide (PTH) dentro da faixa terapêutica desejada, cálcio sérico (corrigido para baixa albumina) dentro da faixa normal e fósforo sérico abaixo de 5,5 mg / dL ..
• Monitore os níveis séricos de cálcio, fósforo sérico, total sérico de 25-hidroxivitamina D e PTH intacto no mínimo 3 meses após o início da terapia ou ajuste da dose e, posteriormente, pelo menos a cada 6 a 12 meses.
• Aumente a dose para 60 mcg por via oral uma vez ao dia na hora de dormir após aproximadamente 3 meses, se o PTH intacto permanecer acima da faixa terapêutica desejada. Antes de aumentar a dose, verifique se o cálcio sérico está abaixo de 9,8 mg / dL, o fósforo sérico está abaixo de 5,5 mg / dL e o total sérico de 25-hidroxivitamina D está abaixo de 100 ng / mL
• Suspenda a dosagem se o PTH intacto for persistente e anormalmente baixo para reduzir o risco de doença óssea adinâmica , se o cálcio sérico estiver consistentemente acima da faixa normal para reduzir o risco de hipercalcemia , ou se o total sérico de 25-hidroxivitamina D estiver consistentemente acima de 100 ng / mL. Reinicie com uma dose reduzida após a normalização desses valores laboratoriais.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Hipercalcemia

Hipercalcemia pode ocorrer durante o tratamento com RAYALDEE. A hipercalcemia aguda pode aumentar o risco de arritmias e convulsões cardíacas e potencializar o efeito dos digitálicos no coração. A hipercalcemia crônica pode levar à calcificação vascular generalizada e outras calcificações dos tecidos moles. Hipercalcemia grave pode exigir atenção de emergência.

A hipercalcemia pode ser exacerbada pela administração concomitante de altas doses de preparações contendo cálcio, diuréticos tiazídicos ou outros compostos de vitamina D. Além disso, a alta ingestão de cálcio e fosfato concomitantemente com compostos de vitamina D pode levar à hipercalciúria e hiperfosfatemia. Nessas circunstâncias, pode ser necessário monitoramento frequente do cálcio sérico e ajustes da dose de RAYALDEE. Pacientes com histórico de hipercalcemia antes de iniciar o tratamento com RAYALDEE devem ser monitorados com mais frequência quanto a possível hipercalcemia durante o tratamento.

Os pacientes devem ser informados sobre os sintomas do cálcio sérico elevado, que incluem sensação de cansaço, dificuldade em pensar claramente, perda de apetite, náusea, vômito, constipação, aumento da sede, aumento da micção e perda de peso.

Toxicidade digital

A hipercalcemia de qualquer causa, incluindo RAYALDEE, aumenta o risco de toxicidade digital. Em pacientes que usam RAYALDEE concomitantemente com compostos digital, monitore o cálcio sérico e os pacientes quanto a sinais e sintomas de toxicidade digital e aumente a frequência de monitoramento ao iniciar ou ajustar a dose de RAYALDEE

Doença óssea adinâmica

A doença óssea adinâmica com risco aumentado subsequente de fraturas pode se desenvolver se os níveis intactos de PTH forem suprimidos pelo RAYALDEE para níveis anormalmente baixos. Monitore os níveis intactos de PTH e ajuste a dose de RAYALDEE, se necessário.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram observadas alterações neoplásicas atribuíveis ao calcifediol em doses subcutâneas de 3, 10 e 33 mcg / kg / dia em um estudo de camundongo transgênico rasH2 de 26 semanas.

In vitro ou in vivo estudos de mutagenicidade não foram realizados com RAYALDEE. Não foram relatados efeitos genotóxicos ou mutagênicos com o calcifediol.

O cálcio não demonstrou ter efeitos significativos na fertilidade em ratos.

Use em populações específicas

Efeitos teratogênicos

Categoria de gravidez C: O cálcio demonstrou ser teratogênico em coelhos quando administrado em doses de 8 a 16 vezes a dose humana de 60 mcg / dia, com base na área da superfície corporal. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. RAYALDEE deve ser utilizado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar um risco potencial para o feto.

Quando o calcifediol foi administrado por via oral a coelhos criados nos dias 6 a 18 da gestação, o exame visceral e esquelético bruto dos filhotes indicou que o composto era teratogênico em doses de 25 e 50 mcg / kg / dia. Uma dose de 5 mcg / kg / dia não era teratogênica. Num estudo semelhante em ratos, o calcifediol não foi teratogénico em doses até 60 mcg / kg / dia inclusive.

Trabalho e entrega

O efeito desta droga na mãe e no feto durante o parto e o parto não é conhecido.

Mães de enfermagem

Evidências limitadas disponíveis indicam que o calcifediol é pouco excretado no leite humano. Deve-se ter cuidado quando RAYALDEE é administrado a uma mulher que amamenta.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia de RAYALDEE não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Uso geriátrico

Do número total de indivíduos nos estudos clínicos de RAYALDEE controlados por placebo da fase 3, 63% tinham idade igual ou superior a 65 anos e 22% tinham idade igual ou superior a 75 anos. Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia de RAYALDEE entre indivíduos com mais de 65 anos e indivíduos mais jovens.

Compromisso renal

Não foi observada diferença de eficácia entre pacientes com doença renal crônica em estágio 3 ou com doença em estágio 4 na análise de subgrupos. Os resultados de segurança foram semelhantes nesses subgrupos. A segurança e eficácia de RAYALDEE no tratamento do hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal crônica em estágio 2 ou estágio 5 e pacientes com doença renal em estágio terminal em diálise não foram estabelecidas.

As seguintes reações adversas importantes são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Hipercalcemia
• Doença óssea adinâmica

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas não podem ser diretamente comparadas às taxas de outros ensaios e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados da Tabela 1 são derivados de dois estudos principais descritos abaixo. Esses dados refletem a exposição de 285 indivíduos a RAYALDEE 30 ou 60 mcg diariamente por até 6 meses (média de 24 semanas, intervalo de 1 a 31 semanas). A idade média da população estudada era de 66 anos (variação de 25 a 85 anos). Metade dos sujeitos eram do sexo masculino, 65% eram brancos e 32% eram afro-americanos ou negros. Na linha de base, os indivíduos tinham hiperparatireoidismo secundário, estágio 3 (52%) ou 4 (48%) doença renal crônica sem macroalbuminúria e níveis séricos totais de 25hidroxivitamina D inferiores a 30 ng / mL. As causas mais comuns de doença renal crônica foram diabetes e hipertensão e a TFG média estimada no início do estudo foi de 31 mL / min / 1,73 m². No início, o PTH intacto no plasma médio era de 148 pg / mL, o cálcio sérico médio era de 9,2 mg / dL, o fósforo sérico médio era de 3,7 mg / dL e a 25-hidroxivitamina D sérica média era de 20 ng / mL

A Tabela 1 mostra reações adversas comuns associadas ao uso de RAYALDEE nos ensaios combinados controlados por placebo. Essas reações adversas não estavam presentes no início do estudo, ocorreram mais comumente no RAYALDEE do que no placebo e ocorreram em pelo menos 1,4% dos pacientes tratados com RAYALDEE

Tabela 1: Reações adversas comuns em ensaios controlados por placebo relatados em ≥1,4% dos indivíduos tratados com RAYALDEE

Aumento no cálcio sérico

Pacientes randomizados para RAYALDEE apresentaram um aumento médio (SE) maior no cálcio sérico (P <0,001) do que pacientes randomizados para placebo [isto é,., 0,2 (0,02) mg / dL em RAYALDEE versus 0,1 (0,03) mg / dL em placebo, da linha de base ao final do estudo]. Seis indivíduos (2%) no grupo de tratamento RAYALDEE e nenhum indivíduo (0%) no grupo placebo exigiram reduções de dose para hipercalcemia definida por protocolo (dois valores séricos consecutivos de cálcio superiores a 10,3 mg / dL). Um total de 4,2% dos indivíduos tratados com RAYALDEE e 2,1% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram pelo menos 1 elevação no cálcio sérico acima do limite superior do normal (10,5 mg / dL).

Aumento do fósforo sérico

Pacientes randomizados para RAYALDEE apresentaram um aumento médio (SE) maior no fósforo sérico do que pacientes randomizados para placebo [isto é,., 0,2 (0,03) mg / dL em RAYALDEE versus 0,1 (0,04) mg / dL em placebo, da linha de base ao final do estudo]. Um sujeito (0,4%) no grupo de tratamento RAYALDEE atendeu à hiperfosfatemia definida por protocolo (dois valores consecutivos de fósforo sérico> 5,5 mg / dL considerados relacionados ao medicamento do estudo) em comparação com nenhum indivíduo no grupo placebo. Um total de 45% dos indivíduos tratados com RAYALDEE e 44% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram pelo menos uma elevação no fósforo sérico acima do limite superior do normal (4,5 mg / dL).

A administração excessiva de RAYALDEE pode causar hipercalciúria, hipercalcemia, hiperfosfatemia ou supressão de PTH intacto. Os sintomas comuns de superdosagem com vitamina D podem incluir constipação, diminuição do apetite, desidratação, fadiga, irritabilidade, fraqueza muscular ou vômito.

O tratamento da sobredosagem acidental aguda com RAYALDEE deve consistir em medidas gerais de suporte. Se a superdosagem for descoberta em pouco tempo, induza a emese ou faça a lavagem gástrica para evitar mais absorção. Obtenha medições seriais de cálcio no soro e na urina e avalie quaisquer anormalidades eletrocardiográficas devido à hipercalcemia. Interrompa o cálcio suplementar. Trate com cuidados médicos padrão se ocorrerem níveis séricos de cálcio persistentes e marcadamente elevados.

O cálcio não é removido significativamente pela diálise.

Em estudos clínicos de dose repetida com RAYALDEE, níveis aumentados de 25hidroxivitamina D total sérica foram associados a aumentos correspondentes nas concentrações séricas totais de 1,25-di-hidroxivitamina D e reduções no PTH intacto no plasma circulante observadas nas duas primeiras semanas de tratamento com RAYALDEE.

Absorção

Nenhum estudo de efeito alimentar foi realizado com doses de RAYALDEE de 30 mcg e 60 mcg. No entanto, um estudo de efeito alimentar com uma dose supraterapêutica de 450 mcg em indivíduos saudáveis mostrou um aumento de aproximadamente 5 vezes na concentração sérica máxima de calcifediol (C_máx) e um aumento de 3,5 vezes na AUC_0-t quando RAYALDEE foi administrado com uma refeição rica em gorduras e altas calorias em comparação com o jejum.

A exposição ao calcifediol aumentou proporcionalmente no intervalo de doses de 30 a 90 mcg após a administração diária repetida de RAYALDEE na hora de dormir para indivíduos com hiperparatireoidismo secundário, doença renal crônica e insuficiência de vitamina D. Níveis de estado estacionário de 25-hidroxivitamina D total sérica são atingidos após aproximadamente 3 meses.

Distribuição

O cálcio é extensivamente ligado às proteínas plasmáticas (> 98%). O volume aparente médio de distribuição é de 8,8 L em indivíduos saudáveis após uma dose oral única de RAYALDEE e 30,1 L em indivíduos com doença renal crônica em estágio 3 ou 4 após doses repetidas.

Eliminação

A meia-vida média de eliminação do calcifediol é de aproximadamente 11 dias em indivíduos saudáveis após uma dose única de RAYALDEE e de aproximadamente 25 dias em pacientes com doença renal crônica em estágio 3 ou estágio 4 após doses repetidas uma vez ao dia.

Metabolismo

A produção de calcitriol a partir do calcifediol é catalisada pela enzima 1-alfa-hidroxilase, CYP27B1, localizada nos rins e outros tecidos. O CYP24A1, localizado em todos os tecidos responsivos à vitamina D, cataboliza o calcifediol e o calcitriol em metabolitos inativos.

Excreção

A excreção de calcifediol ocorre principalmente através da via fecal biliar.