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Calcifediol

RAYALDEE é uma vitamina D₃ análogo indicado para o tratamento do hiperparatiroidismo secundário em doentes adultos com doença renal crónica em Estadio 3 ou 4 e níveis séricos totais de 25-hidroxivitamina D inferiores a 30 ng/mL.

Limitações Da Utilização

RAYALDEE não está indicado no tratamento do hiperparatiroidismo secundário em doentes com doença renal crónica em Estadio 5 ou em doentes com doença renal terminal em diálise.

Informações Importantes Sobre A Posologia E A Administração

• Confirmar que o cálculo sérico é inferior a 9, 8 mg/dL antes de iniciar o tratamento.
• Instruir os dentes a engolir as cápsulas de RAYALDEE inteiras.
• Instrua os doentes a não tomar uma dose em falta e a voltar a tomar do medicamento na hora seguida. Não administrar uma dose extra.

Dose Inicial E Titulação Da Dose

• A dose inicial de RAYALDEE é de 30 mcg administrados por via oral, uma vez por dia, ao deitar.
• Uma dose de manutenção de RAYALDEE deve atingir níveis séricos totais de 25-hidroxivitamina D entre 30 e 100 ng/mL, níveis séricos de hormona paratiroideia (PTH) dentro do intervalo terapêutico desejado, cálcio sérico (corrigido para baixa albumina) dentro do intervalo normal e fósforo sérico abaixo de 5, 5 mg / dL.
• Monitorizar o cálcio sérico, o fósforo sérico, um de 25-hidroxivitamina D sérica total e os níveis intactos da PTH, sem mínimo de 3 meses após o início da terapêutica ou o ajuste da dose, e subsequentemente, pelo menos de 6 em 6 a 12 meses.
• Aumentar a dose para 60 mcg por via oral, uma vez por dia, ao deitar, após aproximadamente 3 meses, se a PTH intacta permanente acima do intervalo terrestre desejado. Antes de aumentar a dose, assegurar que o cálcio sérico é inferior a 9, de 8 mg/dL, o fósforo sérico é inferior a 5, 5 mg/dL e o total sérico de 25-hidroxivitamina D é inferior a 100 ng/mL.
• Suspender a administração se um PTH intacta para a persistente e anormalmente baixa para reduzir o risco de doença óssea adinâmica , se o cálcio sérico para consistentemente superior ao intervalo normal para reduzir o risco de hipercalcemia , ou se o total sérico de 25-hidroxivitamina D para consistentemente superiores a 100 ng/mL. Reinício com uma dose reduzida após a normalização destes valores laboratoriais.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Hipercalcemia

Durante o tratamento com RAYALDEE pode ocorrer hipercalcemia. A hipercalcemia aguda pode aumentar o risco de arritmias cardíacas e convulsões e pode potenciar o efeito dos digitálicos no coração. Hipercalcemia crónica pode levar a calcificação vascular generalizada e outra calcificação de tecidos moles. Hipercalcemia grave pode requerer atenção de emergência.

A hipercalcemia pode ser exacerbada pela administração concomitante de doses elevadas de preparações contendo cálcio, diuréticos tiazídicos ou outros compostos de vitamina D. Além disso, a ingestão elevada de cálcio e fosfato concomitantemente com compostos de vitamina D pode conduzir a hipercalciúria e hiperfosfatemia. Nestas circunstâncias, pode ser necessária uma monitorização frequente do cálcio sérico e ajustes da dose de RAYALDEE. Os doentes com antecedentes de hipercalcemia antes do início da terapêutica com RAYALDEE devem ser monitorizados com maior frequência quanto a possíveis hipercalcemia durante a terapêutica.

Os doentes devem ser informados sobre os sintomas de aumento do cálcio sérico, que incluem sensação de cansaço, dificuldade em pensar claramente, perda de apetite, náuseas, vómitos, obstipação, aumento da sede, aumento da micção e perda de peso.

Toxicidade Digitálicos

Hipercalcemia de qualquer causa , incluindo RAYALDEE, aumenta o risco de toxicidade digitálicos. Em doentes a utilizar RAYALDEE concomitantemente com compostos digitálicos, monitorizem tanto o cálcio sérico como os doentes para detecção de sinais e sintomas de toxicidade digitálicos e aumentem a frequência de monitorização quando se inicia ou se ajusta a dose de RAYALDEE.

Doença Óssea Adinâmica

Pode desenvolver-se doença óssea adinâmica, com subsequente aumento do risco de fracturas, se os níveis intactos de PTH forem suprimidos por RAYALDEE para níveis anormalmente baixos. Monitorizar níveis intactos de PTH e ajustar a dose de RAYALDEE, se necessário.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Não se observaram alterações neoplásicas atribuíveis ao calcifediol com doses subcutâneas de 3, 10 e 33 mcg/kg/dia num estudo rasH2 em ratinhos transgénicos, com a duração de 26 semanas.

In vitro ou in vivo não foram realizados estudos de mutagenicidade com RAYALDEE. Não foram notificados efeitos genotóxicos ou mutagénicos com calcifediol.

O Calcifediol não demonstrou ter efeitos significativos na fertilidade dos ratos.

Utilização Em Populações Específicas

Efeitos Teratogénicos

Gravidez Categoria C: O Calcifediol demonstrou ser teratogénico em coelhos quando administrado em doses 8 a 16 vezes superiores à dose humana de 60 mcg / dia, com base na área de superfície corporal. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. RAYALDEE só deve ser utilizado durante a gravidez se o potencial benefício justificar o potencial risco para o feto.

Quando o calcifediol foi administrado por via oral a coelhos criados no 6º a 18º dia de gestação, o exame visceral bruto e esquelético das crias indicou que o composto era teratogénico em doses de 25 e 50 mcg/kg/dia. Uma dose de 5 mcg/kg/dia não foi teratogénica. Num estudo semelhante realizado em ratos, o calcifediol não foi teratogénico em doses até 60 mcg/kg/dia, inclusive.

Trabalho E Entrega

O efeito desta droga sobre a mãe e o feto durante o parto e parto não é conhecido.

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Os dados disponíveis limitados indicam que o calcifediol é pouco excretado no leite humano. Deve ter-se precaução quando RAYALDEE é administrado a uma mulher a amamentar.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de RAYALDEE não foram estabelecidas em doentes pediátricos.

Uso Geriátrico

Do número total de indivíduos nos estudos clínicos de Fase 3 controlados com placebo de RAYALDEE, 63% tinham ≥65 anos de idade e 22% tinham ≥75 anos de idade. Não se observaram diferenças globais na segurança ou eficácia de RAYALDEE entre indivíduos com mais de 65 anos e indivíduos mais jovens.

Compromisso Renal

Não se observou diferença na eficácia entre os doentes com doença renal crónica em Estadio 3 ou os doentes com doença de Estadio 4 na análise de subgrupos. Os resultados de segurança foram semelhantes nestes subgrupos. A segurança e eficácia de RAYALDEE no tratamento do hiperparatiroidismo secundário em doentes com doença renal crónica em fase 2 ou fase 5 e doentes com doença renal em fase terminal em diálise não foram estabelecidas.

As seguintes reacções adversas importantes são discutidas em maior pormenor noutras secções do rótulo.:

• Hipercalcemia
• Doença Óssea Adinâmica

Experiência Nos Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas não podem ser directamente comparadas com as taxas observadas noutros ensaios e podem não reflectir as taxas observadas na prática clínica.

Os dados do Quadro 1 são obtidos a partir de dois estudos principais a seguir descritos:. Estes dados reflectem a exposição de 285 indivíduos a rayaldee 30 ou 60 mcg por dia até 6 meses (média de 24 semanas, intervalo de 1 a 31 semanas).). A idade média da população do estudo foi de 66 anos (intervalo de 25-85 anos).). Metade dos indivíduos eram do sexo masculino, 65% eram brancos, e 32% eram afro-americanos ou Negros.. No início, os indivíduos apresentavam hiperparatiroidismo secundário, Fase 3 (52%) ou 4 (48%) doença renal crónica sem macroalbuminúria e níveis séricos totais de 25-hidroxivitamina D inferiores a 30 ng/mL.. As causas mais comuns de doença renal crónica foram diabetes e hipertensão e a média estimada de TFG no início foi de 31 mL / min / 1.73m2. No início, a PTH plasmática média intacta foi 148 pg / mL, o cálcio sérico médio foi 9.2 mg/dL, o fósforo sérico médio foi de 3.7 mg/dL e 25-hidroxivitamina D sérica média foi de 20 ng / mL

A tabela 1 mostra reacções adversas frequentes associadas à utilização de RAYALDEE nos ensaios combinados controlados com placebo. Estas reacções adversas não estiveram presentes no início do estudo, ocorreram mais frequentemente com RAYALDEE do que com placebo e ocorreram em pelo menos 1, 4% dos doentes tratados com RAYALDEE.

Quadro 1: Reacções adversas frequentes nos sistemas controlados com Placebo notificadas em ≥1, 4% dos índios tratados com RAYALDEE

Aumento Do Cálcio Sérico

Os pacientes randomizados para RAYALDEE experimentou um maior média (SE) aumento sérico de cálcio (P<0,001) do que os pacientes randomizados para placebo [i.é., 0.2 (0.02) mg/dL em RAYALDEE versus 0.1 (0.03) mg/dL do placebo da base para o julgamento final]. Seis indivíduos (2%) no grupo de tratamento com RAYALDEE e nenhum indivíduo (0%) no grupo placebo necessitaram de reduções de dose para hipercalcemia definida pelo protocolo (dois valores séricos de cálcio consecutivos superiores a 10, 3 mg/dL). Um total de 4, 2% dos indivíduos tratados com RAYALDEE e 2, 1% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram pelo menos 1 elevação do cálcio sérico acima do limite superior normal (10, 5 mg/dL).

Aumento Do Fósforo Sérico

Os pacientes randomizados para RAYALDEE experimentou um maior média (SE) aumento de fósforo no soro de pacientes randomizados para placebo [i.é., 0.2 (0.03) mg/dL em RAYALDEE versus 0.1 (0.04) mg/dL do placebo da base para o julgamento final]. Um indivíduo (0, 4%) no grupo de tratamento com RAYALDEE encontrou hiperfosfatemia definida pelo protocolo (dois valores séricos de fósforo consecutivos >5, 5 mg/dL considerados relacionados com o fármaco do estudo) em comparação com nenhum indivíduo no grupo placebo. Um total de 45% dos indivíduos tratados com RAYALDEE e 44% dos indivíduos tratados com placebo apresentaram pelo menos um aumento do fósforo sérico acima do limite superior normal (4, 5 mg/dL).

A administração excessiva de RAYALDEE pode causar hipercalciúria, hipercalcemia, hiperfosfatemia, ou excesso de supressão da PTH intacta. Os sintomas comuns de sobredosagem de vitamina D podem incluir obstipação, diminuição do apetite, desidratação, fadiga, irritabilidade, fraqueza muscular ou vómitos.

O tratamento da sobredosagem aguda acidental com RAYALDEE deve consistir em medidas gerais de suporte. Se a sobredosagem for descoberta num curto espaço de tempo, induzir emese ou efectuar uma lavagem gástrica para evitar uma absorção posterior. Obtenha medições do cálcio sérico e da urina em série e avalie quaisquer anomalias electrocardiográficas devidas a hipercalcemia. Interromper o suplemento de cálcio. Tratar com cuidados médicos padrão se ocorrerem níveis séricos de cálcio persistentes e marcadamente elevados.

O Calcifediol não é removido significativamente por diálise.

A repetição de doses de estudos clínicos com RAYALDEE, aumento dos níveis de soro total 25hydroxyvitamin D foram associados com aumentos correspondentes de soro total de 1,25-dihydroxyvitamin D concentrações e a redução na circulação de plasma de PTH intacto observadas dentro das primeiras duas semanas de RAYALDEE tratamento.

Absorcao

Não foi realizado qualquer estudo sobre o efeito dos alimentos com 30 doses mcg e 60 doses mcg de RAYALDEE. No entanto, um estudo de efeito alimentar com uma dose supra-terapêutica de 450 mcg em indivíduos saudáveis demonstrou um aumento de aproximadamente 5 vezes na concentração sérica máxima de calcifediol. (C_maximo) e um aumento de 3, 5 vezes na AUC_0-t quando RAYALDEE foi administrado com uma refeição rica em gordura e calórica em comparação com o jejum.

A exposição ao calcifediol aumentou proporcionalmente ao longo do intervalo posológico de 30 a 90 mcg após administração diária repetida de RAYALDEE ao deitar a indivíduos com hiperparatiroidismo secundário, doença renal crónica e insuficiência de vitamina D. Os níveis séricos de 25-hidroxivitamina D no estado estacionário são atingidos após aproximadamente 3 meses.

Distribuicao

O Calcifediol liga-se extensamente às proteínas plasmáticas (>98%). O volume médio de distribuição aparente é de 8, 8 L em indivíduos saudáveis após uma dose oral única de RAYALDEE e de 30, 1 L em indivíduos com doença renal crónica de Fase 3 ou 4 após administração repetida.

Eliminacao

A semi-vida média de eliminação do calcifediol é de aproximadamente 11 dias em indivíduos saudáveis após uma dose única de RAYALDEE, e de aproximadamente 25 dias em doentes com doença renal crónica em fase 3 ou Fase 4 Após administração diária repetida.

Metabolismo

A produção de calcitriol a partir do calcifediol é catalisada pela enzima 1-alfa-hidroxilase, CYP27B1, localizada no rim e em outros tecidos. O CYP24A1, localizado em todos os tecidos que respondem à vitamina D, cataboliza tanto o calcifediol como o calcitriol em metabolitos inactivos.

Excrecao

A excreção de calcifediol ocorre principalmente através da via fecal biliar.