Arsenic Trioxide

Trióxido De Arsénio

Trióxido De Arsénio

Injecção, Comprimidos

O trióxido de arsénio está indicado para indução da remissão e consolidação em doentes com leucemia promielocítica aguda (LPA) refractária ou que tenham recidivado da quimioterapia retinóide e antraciclina e cuja LPA se caracteriza pela presença da translocação t(15,17) ou expressão do gene PML/RAR-Alfa.

Posologia Recomendada

Esquema De Tratamento De Indução

Administrar trióxido de arsénio por via intravenosa numa dose de 0, 15 mg/kg por dia até não serem enumeradas as secções ou subsecções omitidas da informação completa sobre a prescrição. remissão da medula óssea. Não exceda 60 doses de indução.

Esquema De Tratamento De Consolidação

Iniciar o tratamento de consolidação 3 a 6 semanas após a conclusão da terapêutica de indução. Administrar trióxido de arsénio por via intravenosa numa dose de 0, 15 mg/kg por dia durante 25 doses durante um período de até 5 semanas.

Ajuste Da Dose Para Reacções Adversas Não Hematológicas

Se ocorrer uma reacção adversa grave não hematológica (tal como toxicidade neurológica ou dermatológica), considere adiar a perfusão de trióxido de arsénio até que o acontecimento tenha desaparecido (≤Grau 1).

Instruções De Preparação E Administração Intravenosa

Administracao

Administrar trióxido de arsénio por via intravenosa durante 1 A 2 horas. A duração da perfusão pode ser prolongada até 4 horas se forem observadas reacções vasomotoras agudas. Não é necessário um cateter venoso central.

O frasco para injectáveis de trióxido de arsénio é de dose única e não contém quaisquer conservantes. As porções não utilizadas de cada frasco para injectáveis devem ser eliminadas adequadamente. Não misture trióxido de arsénio com outros medicamentos.

Reconstituicao

Diluir o trióxido de arsénio com 100 a 250 mL de Dextrose injectável a 5%, USP ou solução de cloreto de sódio a 0, 9%, USP, utilizando uma técnica asséptica adequada, imediatamente após a retirada do frasco para injectáveis. Não guarde porções não utilizadas para administração posterior.

Procedimentos De Manuseamento Seguro

O trióxido de arsénio é uma droga citotóxica. Seguir os procedimentos especiais de manuseamento e eliminação aplicáveis.

Estabilidade

Após diluição, o trióxido de arsénio é química e fisicamente estável quando armazenado durante 24 horas à temperatura ambiente e 48 horas quando refrigerado.

O trióxido de arsénio está contra-indicado em doentes hipersensíveis ao arsénio.

AVISO

Incluído como parte da PRECAUCAO seccao.

PRECAUCAO

Síndrome de diferenciação da APL

Nove dos 40 doentes com APL tratados com trióxido de arsénio, numa dose de 0.15 mg / kg, apresentaram síndrome de diferenciação da APL. Doses elevadas de esteróides foram administradas na primeira suspeita da síndrome de diferenciação da APL e parecem atenuar os sinais e sintomas. Aos primeiros sinais de que poderia sugerir a síndrome (inexplicável febre, dispnéia e/ou ganho de peso, anormal peito auscultatório conclusões ou anomalias radiográficas), altas doses de esteróides (dexametasona 10 mg por via intravenosa de LANCES) deverá ser imediatamente iniciado, independentemente da contagem de leucócitos, e continuado por pelo menos 3 dias ou mais até que os sinais e sintomas diminuiu. A maioria dos doentes não requer a interrupção da terapêutica com trióxido de arsénio durante o tratamento da síndrome de diferenciação APL

Anomalias da condução cardíaca: Torsade de Pointes, bloqueio cardíaco completo e prolongamento QT

Foram notificados Torsade de pointes e bloqueio cardíaco completo. Pode ocorrer prolongamento do intervalo QT / QTc. Dezasseis dos 40 doentes (40%) apresentaram pelo menos um rastreio de ECG com um intervalo QTc superior a 500 mseg. O prolongamento do intervalo QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a perfusão de trióxido de arsénio, voltando depois à linha de base no final das 8 semanas após a perfusão de trióxido de arsénio.

Antes de se iniciar a terapêutica com trióxido de arsénio, deve efectuar-se um ECG de 12 chumbo e devem avaliar-se os electrólitos séricos (potássio, cálcio e magnésio) e a creatinina. As anomalias electrolíticas pré-existentes devem ser corrigidas e, se possível, os fármacos que se sabe prolongarem o intervalo QT devem ser interrompidos. Se não for possível descontinuar o fármaco em interacção, efectue frequentemente a monitorização cardíaca.

Monitorize o ECG semanalmente e com maior frequência para doentes clinicamente instáveis.

Para o QTc superior a 500 mseg, completar as medidas correctivas e reavaliar o QTc com o ECGs série antes de iniciar o trióxido de arsénio. Durante a terapêutica com trióxido de arsénio, manter concentrações de potássio acima de 4 mEq/L e concentrações de magnésio acima de 1, 8 mg / dL. Reavaliar os doentes que atinjam um valor absoluto do intervalo QT > 500 mseg e corrigir imediatamente factores de risco concomitantes, caso existam, devendo ser considerado o risco/benefício de continuar versus suspender a terapêutica com trióxido de arsénio. Não existem dados sobre o efeito do trióxido de arsénio no intervalo QTc durante a perfusão.

O risco pode ser aumentado quando o trióxido de arsénio é co-administrado com medicamentos que podem levar a anomalias electrolíticas (tais como diuréticos ou anfotericina B).

Carcinogénese

O ingrediente ativo do trióxido de arsênico, trióxido de arsênico, é um carcinógeno humano. Monitorizar os doentes quanto ao desenvolvimento de doenças malignas primárias secundárias.

Toxicidade Embrio-Fetal

O trióxido de arsénio pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.. O trióxido de arsénio foi embrioletal e teratogénico em ratos quando administrado no dia 9 de gestação numa dose aproximadamente 10 vezes a dose diária recomendada em seres humanos numa base de mg / m2. Um arsénio trivalente relacionado, O arsenito de sódio, produziu teratogenicidade quando administrado durante a gestação em ratinhos com uma dose aproximadamente 5 vezes a dose humana projectada numa base mg / m2 e em hamsters com uma dose intravenosa aproximadamente equivalente à dose diária humana projectada numa base mg / m2. Informar as mulheres grávidas sobre o potencial risco para o feto.. Aconselhar as mulheres e os homens com potencial reprodutivo a utilizarem contracepção eficaz durante e após o tratamento com trióxido de arsénio

exame

Os níveis electrolíticos e de glucose do doente, bem como os perfis hepático, renal, hematológico e de coagulação, devem ser monitorizados pelo menos duas vezes por semana e com maior frequência para doentes clinicamente instáveis durante a fase de indução e, pelo menos, semanalmente durante a fase de consolidação.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogénese, Mutagénese, Diminuição Da Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com trióxido de arsénio por administração intravenosa.

Não foi demonstrado que o trióxido de arsénio e os sais trivalentes de arsenite sejam mutagénicos para bactérias, leveduras ou células de mamíferos. Os sais de Arsenite são clastogénicos in vitro (fibroblastos humanos, linfócitos humanos, células do ovário de hamster chinês, células pulmonares V79 do hamster chinês). O arsénio trivalente produziu um aumento na incidência de aberrações cromossómicas e micronúcleos nas células da medula óssea de ratinhos.

O efeito do arsénio na fertilidade não foi adequadamente estudado.

Utilização Em Populações Específicas

Gravidez

Resumo Do Risco

O trióxido de arsénio pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida.. O trióxido de arsénio foi embrioletal e teratogénico em ratos quando administrado no dia 9 de gestação numa dose aproximadamente 10 vezes a dose diária recomendada em seres humanos numa base de mg / m2. Um arsénio trivalente relacionado, O arsenito de sódio, produziu teratogenicidade quando administrado durante a gestação em ratinhos com uma dose aproximadamente 5 vezes a dose humana projectada numa base mg / m2 e em hamsters com uma dose intravenosa aproximadamente equivalente à dose diária humana projectada numa base mg / m2. Não existem estudos em mulheres grávidas que utilizem trióxido de arsénio.. Informar as mulheres grávidas sobre o potencial risco para o feto.

Desconhece-se o risco de ocorrência de grandes malformações congénitas e de aborto espontâneo para a população indicada. No entanto, o risco de fundo na população geral dos EUA de grandes defeitos de nascença é de 2-4% e de aborto é de 15-20% de gravidezes clinicamente reconhecidas.

Dado

Dados Humanos

Uma doente que ficou grávida enquanto tomava trióxido de arsénio teve um aborto espontâneo.

animal

Estudos em ratinhos prenhes, ratos, hamsters e primatas demonstraram que os arsenicos inorgânicos atravessam a barreira placentária quando administrados por via oral ou por injecção.. Observou - se um aumento das reabsorções, defeitos do tubo neural, anoftalmia e microftalmia em ratos aos quais se administrou 10 mg / kg de trióxido de arsénio no dia 9 de gestação (aproximadamente 10 vezes a dose diária recomendada em seres humanos numa base de mg / m2). Observaram-se resultados semelhantes em ratinhos aos quais foi administrada uma dose de 10 mg/kg de arsénio trivalente relacionado, arsenito de sódio (aproximadamente 5 vezes a dose humana projectada numa base de mg/m2), nos dias 6, 7, 8 ou 9 de gestação.. A injecção intravenosa de 2 mg/kg de arsenito de sódio (aproximadamente equivalente à dose diária humana projectada numa base de mg/m2) no dia 7 de gestação (a dose mais baixa testada) resultou em defeitos do tubo neural em hamsters

Lactacao

O arsénio é excretado no leite humano. Devido ao potencial de ocorrência de reacções adversas graves em lactentes a partir de trióxido de arsénio, interromper a amamentação durante o tratamento com trióxido de arsénio.

Mulheres E Homens Com Potencial Reprodutor

Contracepcao

Mulher

O trióxido de arsénio pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhar as fêmeas com potencial Reprodutor a utilizarem contracepção eficaz durante e após o tratamento com trióxido de arsénio.

Homem

Os machos com parceiros sexuais femininos com potencial reprodutor devem utilizar contracepção eficaz durante e após o tratamento com trióxido de arsénio.

Uso Pediátrico

Existem dados clínicos limitados sobre o uso pediátrico de trióxido de arsénio. De 5 doentes com idade inferior a 18 anos (Faixa etária: 5 a 16 anos) tratados com trióxido de arsénio, na dose recomendada de 0, 15 mg/kg/dia, 3 obtiveram uma resposta completa.

Num estudo adicional, o perfil de toxicidade observado em 13 doentes pediátricos com Lap entre as idades de 4 e 20 a receber trióxido de arsénio com 0, 15 mg/kg/dia foi semelhante ao observado em doentes adultos. Não foram incluídas crianças com menos de 4 anos de idade no ensaio devido à raridade da APL neste grupo etário.

Uso Geriátrico

Os ensaios clínicos do trióxido de arsénio (trióxido de arsénio) não incluíram um número suficiente de indivíduos com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Monitorizar cuidadosamente os doentes idosos, reflectindo a maior frequência de diminuição da função hepática e renal, doença concomitante ou outra terapêutica farmacológica nesta população.

Doentes Com Compromisso Renal

A exposição ao trióxido de arsénio pode ser superior em doentes com compromisso renal grave. Os doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL/min) devem ser monitorizados quanto à toxicidade quando estes doentes são tratados com trióxido de arsénio, podendo justificar-se uma redução da dose.

A utilização de trióxido de arsénio em doentes em diálise não foi estudada.

Doentes Com Compromisso Hepático

Uma vez que os dados disponíveis sobre todos os grupos de compromisso hepático são limitados, recomenda-se precaução na utilização de trióxido de arsénio em doentes com compromisso hepático. Monitorizar doentes com compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh) tratados com trióxido de arsénio para toxicidade.

As seguintes reacções adversas graves são descritas noutra parte da rotulagem.

• Sistema de diferenciação da APL
• Anomalias da condução cardíaca: Torsade de Pointes, bloqueio cardíaco completo e prolongamento QT
• Carcinogénese
• Toxicidade Embrio-Fetal

Experiência Em Ensaios Clínicos

Uma vez que os ensaios clínicos são realizados em condições muito variáveis, as taxas de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um fármaco não podem ser directamente comparadas com as taxas dos ensaios clínicos de outro fármaco e podem não reflectir as taxas observadas na prática.

Estava disponível informação de segurança para 52 doentes com Lap recidiva ou refractária que participaram em ensaios clínicos de trióxido de arsénio. 40 doentes no estudo de Fase 2 receberam a dose recomendada de 0..15 mg / kg dos quais 28 completaram ambos os ciclos de tratamento de indução e consolidação. Mais 12 doentes com Lap recidivante ou refractária receberam doses geralmente semelhantes à dose recomendada.. A maioria dos doentes experimentou alguma toxicidade relacionada com o fármaco, mais frequentemente leucocitose, gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarreia e dor abdominal), fadiga, edema, hiperglicémia, dispneia, tosse, erupção cutânea ou comichão, dores de cabeça e tonturas. Estes efeitos adversos não foram observados como sendo permanentes ou irreversíveis, nem requerem normalmente a interrupção da terapêutica.

Foram frequentes acontecimentos adversos graves (AEA), grau 3/4 de acordo com a versão 2 dos critérios comuns de toxicidade do NCI. Os SAEs atribuída ao Trióxido de Arsênico na Fase 2 do estudo de 40 pacientes com refratário ou recidivado APL incluído APL diferenciação síndrome (n=3), hyperleukocytosis (n=3), intervalo QTc ≥ 500 mseg (n=16, 1 com torsades de pointes), atrial dysrhythmias (n=2) e hiperglicemia (n=2).

A tabela 1 descreve os acontecimentos adversos que foram observados em doentes, entre as idades de 5-73 anos, tratados para a lap com trióxido de arsénio na dose recomendada a uma taxa de 5% ou mais. Foram observados perfis de acontecimentos adversos semelhantes noutras populações de doentes que receberam trióxido de arsénio.

Quadro 1: expectativas # adversos (qualquer grau) que ocorreram em ≥ 5% de 40 doentes com Volta que receberam uma injecção de trióxido de arsénio (trióxido de arsénio) numa Dose de 0, 15 mg / kg / dia

Os seguintes eventos adversos foram relatados como relacionadas ao Trióxido de Arsênico tratamento em 13 pacientes pediátricos (definidas como as idades de 4 a 20): aparelho digestivo (disfagia, inflamação da mucosa/estomatite, dor orofaríngea, caecitis), metabólicas e nutricionais distúrbios (hiponatremia, hypoalbuminemia, hypophosphatemia, e a lipase aumentada), insuficiência cardíaca congestiva, doenças respiratórias (síndrome da angústia respiratória, infiltração pulmonar, pneumonite, edema pulmonar, insuficiência respiratória, capilar vazamento de síndrome), neuralgia, e enurese noturna. Edema pulmonar (n=1) e cecite (n=1) foram consideradas reacções graves.

Frequente (≥1 / 10)

As seguintes reacções foram notificadas em ensaios clínicos e / ou em vigilância pós-comercialização a nível mundial. Uma vez que são notificados a partir de uma população de tamanho desconhecido, não podem ser feitas estimativas precisas de frequência.

Ordens Do Cardiacdis : extrassístoles ventriculares em associação com o prolongamento QT e taquicardia ventricular em associação com o prolongamento QT.

Doenças Do Sistema Nervoso : neuropatia periférica

Doenças Hematológicas : pancitopenia

Investigacao: aumento da Gama-glutamiltransferase

Doenças Respiratorias, Torácicas E Do Mediastino : Foi notificada uma síndrome de diferenciação, como a síndrome do ácido retinóico, com a utilização de trióxido de arsénio para o tratamento de outras doenças malignas que não a APL.

Manifestacao

As manifestações de sobredosagem de trióxido de arsénio (trióxido de arsénio) incluem convulsões, fraqueza muscular e confusão.

Gestao

Se surgirem sintomas de sobredosagem de trióxido de arsénio (trióxido de arsénio), a injecção deve ser imediatamente interrompida e deve ser considerada a terapêutica quelante.

Um protocolo convencional para intoxicação aguda por arsénio inclui dimercaprol administrado numa dose de 3 mg/kg por via intramuscular, de 4 em 4 horas, até que a toxicidade imediata com perigo de vida tenha diminuído. Posteriormente, pode administrar-se penicilamina numa dose de 250 mg por via oral, até uma frequência máxima de quatro vezes por dia (≤ 1 g por dia).

Electrofisiologia Cardíaca

Não foi realizado um estudo específico do QTc com trióxido de arsénio. No entanto, num ensaio de braço único de trióxido de arsénio (0, 15 mg/kg por dia), 16 de 40 doentes (40%) apresentaram um intervalo QTc superior a 500 mseg. O prolongamento do intervalo QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a perfusão de trióxido de arsénio, voltando depois à linha de base no final das 8 semanas após a perfusão de trióxido de arsénio.

A forma inorgânica e liofilizada de trióxido de arsénio, quando colocada em solução, forma imediatamente o produto de hidrólise ácido arsénico (como^Eu). Como^Eu é a espécie farmacologicamente activa de trióxido de arsénio. Ácido monometilarsónico (MMA)^V) e ácido dimetilarsínico (DMA^V) são os principais metabolitos pentavalentes formados durante o metabolismo, para além do ácido arsénico (como^V) um produto de oxidação. A farmacocinética das espécies arsénicas (como^Eu], [Como^V], [MMA^V], [DMA^V]) foram determinados em 6 doentes com APL após doses diárias únicas de 0, 15 mg/kg durante 5 dias por semana. No intervalo total de doses únicas de 7 a 32 mg (administradas em 0, 15 mg / kg), a exposição sistémica (AUC) parece ser linear. Concentrações plasmáticas máximas de ácido arsénico (como^Eu), a espécie arsênica activa primária foi atingida no final da perfusão (2 horas). A concentração plasmática de Sa diminuiu de forma bifásica com uma semi-vida média de eliminação de 10 a 14 horas e caracteriza-se por uma fase inicial de distribuição rápida seguida de uma fase terminal de eliminação mais lenta. A exposição diária a:^Eu (AUC0-24 média) foi 194 ng·hr/mL (n=5) no dia 1 do ciclo 1 e 332 ng·hr/mL (n=6) no dia 25 do ciclo 1, o que representa uma acumulação aproximada de 2 vezes. Os metabolitos pentavalentes primários, MMA^V e DMA^V, são lentas a aparecer no plasma (aproximadamente 10-24 horas após a primeira administração de trióxido de arsénio), mas, devido à sua semi-vida mais longa, acumulam-se mais com doses múltiplas do que com^Eu. As semi-vidas médias estimadas de eliminação terminal dos metabolitos MMA^V e DMA^V são de 32 horas e 72 horas, respectivamente. A acumulação aproximada variou de 1, 4 a 8 vezes após a administração de doses múltiplas em comparação com a administração de doses únicas. Como^V está presente no plasma apenas em níveis relativamente baixos.

Distribuicao

O volume de distribuição (Vss ) para As^Eu é grande (média 562 L, N=10) indicando que como^Eu é amplamente distribuído em todos os tecidos do corpo. A Vss também depende do peso corporal e aumenta à medida que o peso corporal aumenta.

Metabolismo

Grande parte do As^Eu é distribuído nos tecidos em que é metilado pelos metabolitos menos citotóxicos, ácido monometilarsónico (MMA)^V) e ácido dimetilarsínico (DMA^V) por metiltransferases principalmente no fígado. O metabolismo do trióxido de arsénio também envolve oxidação de como^Eu até^V, que pode ocorrer em vários tecidos através de processos enzimáticos ou nãoenzimáticos. Como^V está presente no plasma apenas a níveis relativamente baixos após a administração de trióxido de arsénio.

Excrecao

Aproximadamente 15% da dose administrada de trióxido de arsénio é excretada na urina na forma inalterada,^Eu. Os metabolitos metilados de As^Eu (MMA^V, DMA^V) são excretados principalmente na urina. A depuração total de As^Eu a depuração renal não depende do peso corporal ou da dose administrada no intervalo de 7-32 mg.

Compromisso Renal

O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de^Eu, Como^V, e os metabolitos pentavalentes MMA^V e DMA^V foi avaliado em 20 doentes com neoplasias em estado avançado. Os pacientes foram classificados como tendo uma função renal normal (clearance de creatinina [CrCl] > 80 mL/min, n=6), leve insuficiência renal (CrCl 50-80 mL/min, n=5), comprometimento renal moderado (CrCl 30-49 mL/min, n=6), ou insuficiência renal grave (CrCl < 30 mL/min, n=3). Após administração duas vezes por semana de 0, 15 mg/kg durante uma perfusão de 2 horas, a AUC0 - ∞ média durante^Eu foi comparável entre os grupos de compromisso renal normal, ligeiro e moderado. No entanto, no grupo de compromisso renal grave, a AUC0-∞ média para aproximadamente 25% da AUC e Cmax foi avaliada em aproximadamente 25%.^Eu foi aproximadamente 48% mais elevada do que no Grupo normal.

Exposição sistémica a MMA^V e DMA^V no entanto, desconhecem-se as consequências clínicas deste aumento de exposição. Como^V os níveis plasmáticos foram geralmente inferiores ao limite de quantificação do doseamento em doentes com insuficiência renal. A utilização de trióxido de arsénio em doentes em diálise não foi estudada.

hepatica

O efeito da farmacocinética de As^Eu, Como^V, e os metabolitos pentavalentes MMA^V e DMA^V foi avaliado após a administração de 0, 25-0, 50 mg/kg de trióxido de arsénio em doentes com carcinoma hepatocelular. Os doentes foram classificados como tendo função hepática normal (n=4), compromisso hepático ligeiro (Classe A De Child-Pugh, n=12), compromisso hepático moderado (Classe B De Child-Pugh, n=3) ou compromisso hepático grave (Classe C De Child-Pugh, n=1). Nenhuma tendência clara para um aumento na exposição sistémica a como^Eu, Como^V, MMA^V ou DMA^V foi observada uma diminuição do nível da função hepática, avaliada pela AUC normalizada pela dose (por dose mg) nos grupos de compromisso hepático ligeiro e moderado. No entanto, um doente com compromisso hepático grave apresentou valores médios de AUC0-24 normalizados pela dose e de Cmax 40% e 70% mais elevados, respectivamente, do que os doentes com função hepática normal. Os níveis plasmáticos médios normalizados da dose para ambos os MMA^V e DMA^V neste doente com insuficiência hepática grave, foram 2, 2 vezes e 4, 7 vezes superiores, respectivamente, aos doentes com função hepática normal.

Doentes Pediátricos

Após a administração IV de 0, 15 mg/kg/dia de trióxido de arsénio em 10 doentes com Lap (idade mediana = 13, 5 anos, intervalo 4-20 anos), a exposição diária a^Eu (AUC0-24h média) foi 317 ng·hr/mL no dia 1 do ciclo 1.