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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 13.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Phenasen é indicado para indução de remissão e consolidação em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) refratários ou recidivados da quimioterapia com retinóides e antraciclina e cuja LPA é caracterizada pela presença da translocação t (15; 17) ou expressão do gene PML / RAR-alfa.
Dosagem recomendada
Cronograma de tratamento de indução
Administre Phenasen por via intravenosa na dose de 0,15 mg / kg por dia até que as seções ou subseções omitidas das informações completas de prescrição não sejam listadas. remissão da medula óssea. Não exceda 60 doses para indução.
Cronograma de tratamento de consolidação
Inicie o tratamento de consolidação 3 a 6 semanas após a conclusão da terapia de indução. Administre Phenasen por via intravenosa na dose de 0,15 mg / kg por dia para 25 doses durante um período de até 5 semanas.
Ajuste de dose para reações adversas não hematológicas
Se ocorrer uma reação adversa não hematológica grave (como toxicidade neurológica ou dermatológica), considere adiar a infusão de Phenasen até que o evento seja resolvido (≤ Grau 1).
Instruções para preparação e administração intravenosa
Administração
Administre Phenasen por via intravenosa durante 1-2 horas. A duração da infusão pode ser estendida até 4 horas se forem observadas reações vasomotoras agudas. Um cateter venoso central não é necessário.
O frasco para injetáveis de Phenasen é de dose única e não contém conservantes. Partes não utilizadas de cada frasco para injetáveis devem ser descartadas adequadamente. Não misture Phenasen com outros medicamentos.
Reconstituição
Diluir o Fenasen com injeção de de dextrose a 100 a 250 mL a 5%, USP ou injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP, usando a técnica asséptica adequada, imediatamente após a retirada do frasco. Não guarde porções não utilizadas para administração posterior.
Procedimentos de manuseio seguro
Phenasen é um medicamento citotóxico. Siga os procedimentos especiais de manuseio e descarte aplicáveis.
Estabilidade
Após a diluição, Phenasen é quimicamente e fisicamente estável quando armazenado por 24 horas em temperatura ambiente e 48 horas quando refrigerado.
Phenasen está contra-indicado em pacientes hipersensíveis ao arsênico.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Síndrome de Diferenciação de APL
Nove dos 40 pacientes com LPA tratados com Phenasen, na dose de 0,15 mg / kg, apresentaram a síndrome de diferenciação por LPA. Esteróides em altas doses foram administrados na primeira suspeita da síndrome de diferenciação de APL e parecem mitigar sinais e sintomas. Nos primeiros sinais que poderiam sugerir a síndrome (febre inexplicável, dispnéia e / ou ganho de peso, achados auscultatórios anormais no peito ou anormalidades radiográficas) esteróides em altas doses (dexametasona 10 mg por via intravenosa BID) deve ser iniciado imediatamente, independentemente da contagem de leucócitos, e continuou por pelo menos 3 dias ou mais até que os sinais e sintomas diminuíssem. A maioria dos pacientes não requer o término da terapia com Phenasen durante o tratamento da síndrome de diferenciação por APL.
Anormalidades de condução cardíaca: Torsade de Pointes, bloqueio cardíaco completo e prolongamento do intervalo QT
Torsade de pointes e bloqueio cardíaco completo foram relatados. Pode ocorrer prolongamento do intervalo QT / QTc. Dezesseis dos 40 pacientes (40%) tinham pelo menos um ECG traçado com um intervalo QTc superior a 500 ms. O prolongamento do QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a infusão de Phenasen e depois retornou à linha de base no final de 8 semanas após a infusão de Phenasen.
Antes de iniciar a terapia com Phenasen, um ECG de 12 derivações deve ser realizado e eletrólitos séricos (potássio, cálcio e magnésio) e creatinina devem ser avaliados. Anormalidades pré-existentes de eletrólitos devem ser corrigidas e, se possível, medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT devem ser descontinuados. Se não for possível interromper o medicamento em interação, faça o monitoramento cardíaco com frequência.
Monitore o ECG semanalmente e com mais frequência em pacientes clinicamente instáveis.
Para QTc superior a 500 ms, complete as medidas corretivas e reavalie o QTc com ECGs seriais antes de iniciar o Phenasen. Durante a terapia com Phenasen, mantenha concentrações de potássio acima de 4 mEq / L e concentrações de magnésio acima de 1,8 mg / dL. Reavaliar pacientes que atingem um valor absoluto do intervalo QT> 500 mseg e corrigir imediatamente fatores de risco concomitantes, se houver, enquanto o risco / benefício de continuar versus suspender a terapia com Phenasen deve ser considerado. Não há dados sobre o efeito de Phenasen no intervalo QTc durante a infusão.
O risco pode aumentar quando Phenasen é co-administrado com medicamentos que podem levar a anormalidades eletrolíticas (como diuréticos ou anfotericina B).
Carcinogênese
O ingrediente ativo do Phenasen, trióxido de arsênico, é um agente cancerígeno humano. Monitore os pacientes para o desenvolvimento de segundas neoplasias primárias.
Toxicidade embrionária-fetal
Phenasen pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O trióxido de arsênico foi embrioletal e teratogênico em ratos quando administrado no dia 9 da gestação em uma dose aproximadamente 10 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m². Um arsênico trivalente relacionado, arsenito de sódio, produziu teratogenicidade quando administrado durante a gestação em camundongos em uma dose aproximadamente 5 vezes a dose humana projetada em mg / m² e em hamsters em uma dose intravenosa aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m². Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto. Aconselhe mulheres e homens com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante e após o tratamento com Phenasen.
Testes de laboratório
Os níveis de eletrólito e glicose do paciente, bem como os perfis hepático, renal, hematológico e de coagulação devem ser monitorados pelo menos duas vezes por semana e com maior frequência para pacientes clinicamente instáveis durante a fase de indução e pelo menos semanalmente durante a fase de consolidação.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Phenasen por administração intravenosa.
O trióxido de arsênico e os sais trivalentes de arsenita não demonstraram ser mutagênicos para bactérias, leveduras ou células de mamíferos. Os sais de arsenita são clastogênicos in vitro (fibroblasto humano, linfócitos humanos, células ovárias de hamster chinês, células pulmonares de hamster chinês V79). O arsênico trivalente produziu um aumento na incidência de aberrações cromossômicas e micronúcleos nas células da medula óssea de camundongos.
O efeito do arsênico na fertilidade não foi adequadamente estudado.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
Phenasen pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. O trióxido de arsênico foi embrioletal e teratogênico em ratos quando administrado no dia 9 da gestação em uma dose aproximadamente 10 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m². Um arsênico trivalente relacionado, arsenito de sódio, produziu teratogenicidade quando administrado durante a gestação em camundongos em uma dose aproximadamente 5 vezes a dose humana projetada em mg / m² e em hamsters em uma dose intravenosa aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m². Não há estudos em mulheres grávidas usando Phenasen. Aconselhe as mulheres grávidas sobre o risco potencial para um feto.
O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No entanto, o risco de fundo na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é de 2-4% e o aborto espontâneo é de 15 a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.
Dados
Dados humanos
Um paciente que engravidou ao receber trióxido de arsênico teve um aborto espontâneo.
Dados de animais
Estudos em camundongos, ratos, hamsters e primatas grávidas mostraram que os arsênicos inorgânicos atravessam a barreira placentária quando administrados por via oral ou por injeção. Foi observado um aumento nas reabsorções, defeitos do tubo neural, anoftalmia e microftalmia em ratos administrados 10 mg / kg de trióxido de arsênico no dia 9 da gestação (aproximadamente 10 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m²). Achados semelhantes ocorreram em camundongos que receberam uma dose de 10 mg / kg de arsênico trivalente relacionado, arsenito de sódio (aproximadamente 5 vezes a dose humana projetada em mg / m²), nos dias 6, 7, 8 ou 9 da gestação. A injeção intravenosa de 2 mg / kg de arsenito de sódio (aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m²) no dia da gestação 7 (a dose mais baixa testada) resultou em defeitos do tubo neural em hamsters.
Aleitamento
O arsênico é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Phenasen, interrompa a amamentação durante o tratamento com Phenasen.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Mulheres
Phenasen pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contraceptivos eficazes durante e após o tratamento com Phenasen.
Homens
Homens com parceiros sexuais femininos com potencial reprodutivo devem usar contracepção eficaz durante e após o tratamento com Phenasen.
Uso pediátrico
Existem dados clínicos limitados sobre o uso pediátrico de Phenasen. Dos 5 pacientes com idade inferior a 18 anos (faixa etária: 5 a 16 anos) tratados com Phenasen, na dose recomendada de 0,15 mg / kg / dia, 3 obtiveram uma resposta completa.
Num estudo adicional, o perfil de toxicidade observado em 13 pacientes pediátricos com LPA entre as idades de 4 e 20 anos que receberam Phenasen a 0,15 mg / kg / dia foi semelhante ao observado em pacientes adultos. Nenhuma criança com menos de 4 anos de idade foi registrada no julgamento devido à raridade da APL nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Os ensaios clínicos de Phenasen (trióxido de arsênico) não incluíram número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos indivíduos mais jovens. Monitore de perto os pacientes idosos, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática e renal, doença concomitante ou outra terapia medicamentosa nessa população.
Pacientes com deficiência renal
A exposição ao trióxido de arsênico pode ser maior em pacientes com insuficiência renal grave. Pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / min) devem ser monitorados quanto à toxicidade quando esses pacientes são tratados com Phenasen, e uma redução da dose pode ser justificada.
O uso de Phenasen em pacientes em diálise não foi estudado.
Pacientes com comprometimento hepático
Como dados limitados estão disponíveis em todos os grupos de insuficiência hepática, recomenda-se cautela no uso de Phenasen em pacientes com insuficiência hepática. Monitore pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh) que são tratados com Phenasen quanto à toxicidade.
As seguintes reações adversas graves são descritas em outras partes da rotulagem.
- Síndrome de Diferenciação de APL
- Anormalidades de condução cardíaca: Torsade de Pointes, bloqueio cardíaco completo e prolongamento do intervalo QT
- Carcinogênese
- Toxicidade embrionária-fetal
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.
Informações de segurança estavam disponíveis para 52 pacientes com LPA recidivada ou refratária que participaram de ensaios clínicos de Phenasen. Quarenta pacientes no estudo de Fase 2 receberam a dose recomendada de 0,15 mg / kg, dos quais 28 completaram os ciclos de tratamento de indução e consolidação. Outros 12 pacientes com LPA recidivada ou refratária receberam doses geralmente semelhantes à dose recomendada. A maioria dos pacientes apresentou toxicidade relacionada a medicamentos, mais comumente leucocitose, gastrointestinal (náusea, vômito, diarréia e dor abdominal), fadiga, edema, hiperglicemia, dispnéia, tosse, erupção cutânea ou coceira, dores de cabeça e tontura. Esses efeitos adversos não foram observados como permanentes ou irreversíveis, nem geralmente requerem interrupção da terapia.
Eventos adversos graves (SAEs), Grau 3/4 de acordo com a versão 2 dos Critérios Comuns de Toxicidade da NCI, eram comuns. Os SAEs atribuídos ao Phenasen no estudo de Fase 2 de 40 pacientes com LPA refratária ou recidivada incluíram síndrome de diferenciação de LPA (n = 3), hiperleucocitose (n = 3), intervalo QTc ≥ 500 ms (n = 16, 1 com torsade de pointes), disritmias atriais (n = 2) e hiperglicemia.
A Tabela 1 descreve os eventos adversos observados em pacientes, entre as idades de 5 a 73 anos, tratados para APL com Phenasen na dose recomendada a uma taxa de 5% ou mais. Perfis de eventos adversos semelhantes foram observados nas outras populações de pacientes que receberam Phenasen.
Tabela 1: Eventos adversos (qualquer grau) Ocorrendo em ≥ 5% dos 40 pacientes com APL que receberam Phenasen (trióxido de arsênico) Injeção em uma dose de 0,15 mg / kg / dia
Classe de órgãos do sistema Evento adverso | Todos os eventos adversos, qualquer nota | Eventos de grau 3/4 | ||
n | % | n | % | |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | ||||
Fadiga | 25 | 63 | 2 | 5 |
Pirexia (febre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Edema - inespecífico | 16 | 40 | ||
Rigores | 15 | 38 | ||
Dor no peito | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dor no local da injeção | 8 | 20 | ||
Dor - inespecífica | 6 | 15 | 1 | 3 |
Eritema no local da injeção | 5 | 13 | ||
Edema no local da injeção | 4 | 10 | ||
Fraqueza | 4 | 10 | 2 | 5 |
Hemorragia | 3 | 8 | ||
Ganho de peso | 5 | 13 | ||
Perda de peso | 3 | 8 | ||
Hipersensibilidade ao medicamento | 2 | 5 | 1 | 3 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Náusea | 30 | 75 | ||
Anorexia | 9 | 23 | ||
A apetite diminuiu | 6 | 15 | ||
Diarréia | 21 | 53 | ||
Vômitos | 23 | 58 | ||
Dor abdominal (inferior e superior) | 23 | 58 | 4 | 10 |
Dor de garganta | 14 | 35 | ||
Constipação | 11 | 28 | 1 | 3 |
Banquetas soltas | 4 | 10 | ||
Dispepsia | 4 | 10 | ||
Bolhas orais | 3 | 8 | ||
Incontinência fecal | 3 | 8 | ||
Hemorragia gastrointestinal | 3 | 8 | ||
Boca seca | 3 | 8 | ||
Ternura abdominal | 3 | 8 | ||
Diarréia hemorrágica | 3 | 8 | ||
Distensão abdominal | 3 | 8 | ||
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
Hipocalemia | 20 | 50 | 5 | 13 |
Hipomagnesemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Hiperglicemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
ALT aumentou | 8 | 20 | 2 | 5 |
Hipercalemia | 7 | 18 | 2 | 5 |
AST aumentou | 5 | 13 | 1 | 3 |
Hipocalcemia | 4 | 10 | ||
Hipoglicemia | 3 | 8 | ||
Acidose | 2 | 5 | ||
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Dor de cabeça | 24 | 60 | 1 | 3 |
Insônia | 17 | 43 | 1 | 3 |
Parestesia | 13 | 33 | 2 | 5 |
Tontura (excluindo vertigem) | 9 | 23 | ||
Tremor | 5 | 13 | ||
Convulsão | 3 | 8 | 2 | 5 |
Sonolência | 3 | 8 | ||
Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
Respiratório | ||||
Tosse | 26 | 65 | ||
Dispnéia | 21 | 53 | 4 | 10 |
Epistaxe | 10 | 25 | ||
Hipóxia | 9 | 23 | 4 | 10 |
Derrame pleural | 8 | 20 | 1 | 3 |
Pós gotejamento nasal | 5 | 13 | ||
Chiado | 5 | 13 | ||
Sons de respiração diminuídos | 4 | 10 | ||
Crepitações | 4 | 10 | ||
Rales | 4 | 10 | ||
Hemoptise | 3 | 8 | ||
T acneia | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||||
Dermatite | 17 | 43 | ||
Prurido | 13 | 33 | 1 | 3 |
Ecquimose | 8 | 20 | ||
Pele seca | 6 | 15 | ||
Eritema - inespecífico | 5 | 13 | ||
Aumento da transpiração | 5 | 13 | ||
Edema facial | 3 | 8 | ||
Suores noturnos | 3 | 8 | ||
Petéquias | 3 | 8 | ||
Hiperpigmentação | 3 | 8 | ||
Lesões cutâneas não específicas | 3 | 8 | ||
Urticária | 3 | 8 | ||
Esfoliação local | 2 | 5 | ||
Edema palpebral | 2 | 5 | ||
Cardiopatias | ||||
Ta accardia | 22 | 55 | ||
Intervalo corrigido do ECG QT prolongado> 500 ms | 16 | 40 | ||
Palpitações | 4 | 10 | ||
ECG anormal que não seja prolongamento do intervalo QT | 3 | 8 | ||
Infecções e infestações | ||||
Sinusite | 8 | 20 | ||
Herpes simplex | 5 | 13 | ||
Infecção do trato respiratório superior | 5 | 13 | 1 | 3 |
Infecção bacteriana - inespecífica | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpes zoster | 3 | 8 | ||
Nasofaringite | 2 | 5 | ||
Candidíase oral | 2 | 5 | ||
Sepse | 2 | 5 | 2 | 5 |
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos | ||||
Artralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
Mialgia | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dor óssea | 9 | 23 | 4 | 10 |
Dor nas costas | 7 | 18 | 1 | 3 |
Dor no pescoço | 5 | 13 | ||
Dor no membro | 5 | 13 | 2 | 5 |
Distúrbios hematológicos | ||||
Leucocitose | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anemia | 8 | 20 | 2 | 5 |
Trombocitopenia | 7 | 18 | 5 | 13 |
Neutropenia febril | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropenia | 4 | 10 | 4 | 10 |
Coagulação intravascular disseminada | 3 | 8 | 3 | 8 |
Linfadenopatia | 3 | 8 | ||
Distúrbios vasculares | ||||
Hipotensão | 10 | 25 | 2 | 5 |
Flushing | 4 | 10 | ||
Hipertensão | 4 | 10 | ||
Pallor | 4 | 10 | ||
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Ansiedade | 12 | 30 | ||
Depressão | 8 | 20 | ||
Agitação | 2 | 5 | ||
Confusão | 2 | 5 | ||
Distúrbios oculares | ||||
Irritação ocular | 4 | 10 | ||
Visão turva | 4 | 10 | ||
Olho seco | 3 | 8 | ||
Olho vermelho doloroso | 2 | 5 | ||
Distúrbios renais e urinários | ||||
Falha renal | 3 | 8 | 1 | 3 |
Compromisso renal. | 3 | 8 | ||
Oligúria | 2 | 5 | ||
Incontinência | 2 | 5 | ||
Distúrbios do sistema reprodutivo | ||||
Hemorragia vaginal | 5 | 13 | ||
Sangramento intermenstrual | 3 | 8 | ||
Distúrbios do ouvido | ||||
Dor de ouvido | 3 | 8 | ||
Zumbido | 2 | 5 |
Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados como relacionados ao tratamento com Phenasen em 13 pacientes pediátricos (definido como idades de 4 a 20): gastrointestinal (disfagia, inflamação / estomatite da mucosa, dor orofaríngea, caecite) distúrbios metabólicos e nutricionais (hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia, e lipase aumentou) insuficiência cardíaca congestiva, respiratório (síndrome do desconforto respiratório agudo, infiltração pulmonar, pneumonite, edema pulmonar, dificuldade respiratória, síndrome do vazamento capilar) neuralgia, e enurese. Edema pulmonar (n = 1) e caecite (n = 1) foram considerados reações graves.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações foram relatadas em ensaios clínicos e / ou vigilância mundial pós-comercialização. Por serem relatados em uma população de tamanho desconhecido, não é possível fazer estimativas precisas de frequência.
Ordens Cardiacdis: extra-sístoles ventriculares em associação com prolongamento do intervalo QT e taquicardia ventricular em associação com prolongamento do intervalo QT.
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica
Distúrbios hematológicos : pancitopenia
Investigações: gama-glutamiltransferase aumentada
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Foi relatada uma síndrome de diferenciação, como a síndrome do ácido retinóico, com o uso de Phenasen no tratamento de doenças malignas que não sejam APL
Manifestações
As manifestações de superdosagem com fenasen (trióxido de arsênico) incluem convulsões, fraqueza muscular e confusão.
Gestão
Se os sintomas de superdosagem com fenasen (trióxido de arsênico) se desenvolverem, a injeção deve ser imediatamente descontinuada e a terapia de quelação deve ser considerada.
Um protocolo convencional para intoxicação aguda por arsênico inclui dimercaprol administrado na dose de 3 mg / kg por via intramuscular a cada 4 horas até que a toxicidade imediata com risco de vida diminua. Posteriormente, pode ser administrada penicilamina na dose de 250 mg por via oral, até uma frequência máxima de quatro vezes por dia (≤ 1 g por dia).
Eletrofisiologia Cardíaca
Um estudo QTc dedicado não foi realizado com Phenasen. No entanto, em um estudo de braço único de Phenasen (0,15 mg / kg por dia), 16 de 40 pacientes (40%) apresentaram um intervalo QTc superior a 500 ms. O prolongamento do QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a infusão de Phenasen e depois retornou à linha de base no final de 8 semanas após a infusão de Phenasen.
A forma inorgânica e liofilizada de trióxido de arsênico, quando colocada em solução, forma imediatamente o ácido arsênico do produto de hidrólise (AsIII). ComoIII é a espécie farmacologicamente ativa de trióxido de arsênico. Ácido monometilarsonico (MMAV) e ácido dimetilarsínico (DMAV) são os principais metabólitos pentavalentes formados durante o metabolismo, além do ácido arsênico (AsV) um produto de como oxidação. A farmacocinética de espécies de arsênico ([AsIII], [AsV], [MMAV], [DMAV]) foram determinados em 6 pacientes com APL após doses diárias de 0,15 mg / kg por 5 dias por semana. No intervalo total de doses únicas de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg / kg), a exposição sistêmica (AUC) parece ser linear. Concentrações plasmáticas máximas de ácido arsenioso (AsIII), as espécies arsênicas ativas primárias foram atingidas no final da infusão (2 horas). A concentração plasmática de As diminuiu de maneira bifásica, com uma meia-vida média de eliminação de 10 a 14 horas e é caracterizada por uma fase inicial de distribuição rápida, seguida por uma fase terminal de eliminação mais lenta. A exposição diária ao AsIII (AUC0-24 médio) foi de 194 ng · h / mL (n = 5) no dia 1 do ciclo 1 e 332 ng · h / mL (n = 6) no dia 25 do ciclo 1, o que representa um acúmulo aproximado de 2 vezes . Os principais metabólitos pentavalentes, MMAV e DMAV, demoram a aparecer no plasma (aproximadamente 10 a 24 horas após a primeira administração de trióxido de arsênico), mas, devido à meia-vida mais longa, acumulam mais com doses múltiplas do que AsIII A meia-vida média estimada de eliminação terminal dos metabólitos MMA.V e DMAV são 32 horas e 72 horas, respectivamente. O acúmulo aproximado variou de 1,4 a 8 vezes após doses múltiplas em comparação com a administração de dose única. ComoV está presente no plasma apenas em níveis relativamente baixos.
Distribuição
O volume de distribuição (Vss) para AsIII é grande (média 562 L, N = 10) indicando que AsIII é amplamente distribuído pelos tecidos do corpo. Vss também depende do peso corporal e aumenta à medida que o peso corporal aumenta.
Metabolismo
Muito do AsIII é distribuído nos tecidos onde é metilado para os metabólitos menos citotóxicos, ácido monometilarsonico (MMA)V) e ácido dimetilarsínico (DMAV) por metiltransferases principalmente no fígado. O metabolismo do trióxido de arsênico também envolve oxidação de AsIII para AsV, que pode ocorrer em vários tecidos através de processos enzimáticos ou não enzimáticos. ComoV está presente no plasma apenas em níveis relativamente baixos após a administração de trióxido de arsênico.
Excreção
Aproximadamente 15% da dose administrada de Phenasen é excretada na urina como inalteradaIII Os metabólitos metilados de As.III (MMAV, DMAV) são principalmente excretados na urina. A liberação total de AsIII é de 49 L / he a depuração renal é de 9 L / h. A depuração não depende do peso corporal ou da dose administrada na faixa de 7-32 mg.
Compromisso renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de AsIII, ComoVe os metabólitos pentavalentes MMAV e DMAV foi avaliado em 20 pacientes com neoplasias avançadas. Os pacientes foram classificados como tendo função renal normal (depuração da creatinina [CrCl]> 80 mL / min, n = 6), insuficiência renal leve (CrCl 50-80 mL / min, n = 5), insuficiência renal moderada (CrCl 30-49 mL / min, n = 6) ou insuficiência renal grave (CrCl <30 mL / min. Após administração duas vezes por semana de 0,15 mg / kg durante uma infusão de 2 horas, a AUC0-∞ média para AsIII foi comparável entre os grupos de insuficiência renal normal, leve e moderada. No entanto, no grupo de insuficiência renal grave, a AUC0-∞ média para AsIII foi aproximadamente 48% maior que o do grupo normal.
Exposição sistêmica ao MMAV e DMAV tendia a ser maior em pacientes com insuficiência renal; no entanto, as consequências clínicas desse aumento da exposição não são conhecidas. ComoV os níveis plasmáticos estavam geralmente abaixo do limite de quantificação do ensaio em pacientes com insuficiência renal. O uso de trióxido de arsênico em pacientes em diálise não foi estudado.
Compromisso hepático
O efeito da farmacocinética de AsIII, ComoVe os metabólitos pentavalentes MMAV e DMAV foi avaliado após a administração de 0,25-0,50 mg / kg de trióxido de arsênico em pacientes com carcinoma hepatocelular. Os pacientes foram classificados como tendo função hepática normal (n = 4), comprometimento hepático leve (classe A de Child-Pugh, n = 12), comprometimento hepático moderado (classe B de Child-Pugh, n = 3) ou comprometimento hepático grave (Classe C de Child-Pugh, n = 1). Nenhuma tendência clara para um aumento na exposição sistêmica ao AsIII, ComoV, MMAV ou DMAV foi observado com o nível decrescente da função hepática, avaliado pela AUC normalizada da dose (por dose de mg) nos grupos de insuficiência hepática leve e moderada. No entanto, o único paciente com insuficiência hepática grave apresentou valores médios de AUC0-24 e Cmax normalizados por dose 40% e 70% mais altos, respectivamente, do que aqueles pacientes com função hepática normal. Os níveis plasmáticos médios normalizados da dose para ambos os MMAV e DMAV neste paciente gravemente comprometido hepaticamente foram 2,2 vezes e 4,7 vezes maiores, respectivamente, do que aqueles nos pacientes com função hepática normal.
Pacientes pediátricos
Após administração IV de 0,15 mg / kg / dia de trióxido de arsênico em 10 pacientes com APL (idade média = 13,5 anos, faixa de 4 a 20 anos), a exposição diária a AsIII (média AUC0-24h) foi de 317 ng · h / mL no dia 1 do ciclo 1.