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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 29.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Formas e pontos fortes da dosagem
TRISENOX é uma solução injetável para intravenosa administração fornecida em 12 mg / 6 mL de trióxido de arsênico em dose única frascos.
TRISENOX (trióxido de arsênico) a injeção é fornecida como a solução estéril, transparente e incolor em frascos para injetáveis de vidro de 10 ml, dose única.
NDC 63459-601-06 Frasco para injetáveis de 12 mg / 6 mL (2 mg / mL) em embalagens de dez frascos.
Armazenamento e manuseio
Armazenar a 20 ° - 25 ° C (68 ° - 77 ° F); excursões permitidas 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) (ver Temperatura controlada da sala da USP). Não congelar.
TRISENOX é um medicamento citotóxico. Siga o especial aplicável procedimentos de manuseio e descarte.
Distribuído por: Teva Pharmaceuticals USA, Inc.Norte País de Gales, PA 19454. Revisado: outubro de 2017
TRISENOX é indicado para indução de remissão e consolidação em pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA) que são refratário ou recidivado da quimioterapia com retinóide e antraciclina e cujo APL é caracterizado pela presença da translocação t (15; 17) ou Expressão do gene PML / RAR-alfa.
Dosagem recomendada
Cronograma de tratamento de indução
Administre TRISENOX por via intravenosa na dose de 0,15 mg / kg diariamente até que seções ou subseções omitissem da prescrição completa as informações não estão listadas. remissão da medula óssea. Não exceda 60 doses para indução.
Cronograma de tratamento de consolidação
Comece o tratamento de consolidação 3 a 6 semanas depois conclusão da terapia de indução. Administre TRISENOX por via intravenosa na dose de 0,15 mg / kg por dia, para 25 doses durante um período de até 5 semanas.
Ajuste de dose para reações adversas não hematológicas
Se ocorrer uma reação adversa não hematológica grave (tal como toxicidade neurológica ou dermatológica), considere atrasar a infusão de TRISENOX até que o evento seja resolvido (≤ Grau 1).
Instruções para preparação e administração intravenosa
Administração
Administre TRISENOX por via intravenosa durante 1-2 horas. O a duração da infusão pode ser estendida até 4 horas se houver reações vasomotoras agudas são observados. Um cateter venoso central não é necessário.
O frasco para injetáveis TRISENOX é de dose única e não contém nenhum conservantes. Partes não utilizadas de cada frasco para injetáveis devem ser descartadas adequadamente. Faz não misture TRISENOX com outros medicamentos.
Reconstituição
Dilua TRISENOX com injeção de 100 a 250 mL e 5% de Dextrose Injeção de cloreto de sódio a USP ou 0,9%, USP, usando a técnica asséptica adequada, imediatamente após retirada do frasco para injetáveis. Não guarde porções não utilizadas para mais tarde administração.
Procedimentos de manuseio seguro
TRISENOX é um medicamento citotóxico. Siga o especial aplicável procedimentos de manuseio e descarte.
Estabilidade
Após a diluição, TRISENOX é química e fisicamente estável quando armazenado por 24 horas em temperatura ambiente e 48 horas quando refrigerado.
TRISENOX está contra-indicado em pacientes que estão hipersensível ao arsênico.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Síndrome de Diferenciação de APL
Nove dos 40 pacientes com APL tratados com TRISENOX, em a dose de 0,15 mg / kg, experimentou a síndrome de diferenciação de APL. Dose alta esteróides foram administrados na primeira suspeita da diferenciação de APL síndrome e parece mitigar sinais e sintomas. Nos primeiros sinais disso poderia sugerir a síndrome (febre inexplicável, dispnéia e / ou ganho de peso, achados auscultatórios anormais no peito ou anormalidades radiográficas), altas doses os esteróides (dexametasona 10 mg por via intravenosa BID) devem ser imediatamente iniciado, independentemente da contagem de leucócitos, e continuado por pelo menos 3 dias ou mais até que os sinais e sintomas diminuam. A maioria dos pacientes não requerem o término da terapia com TRISENOX durante o tratamento do APL síndrome de diferenciação.
Anormalidades de condução cardíaca: Torsade de Pointes, Bloco cardíaco completo e prolongamento do intervalo QT
Torsade de pointes e bloqueio cardíaco completo foram relatado. Pode ocorrer prolongamento do intervalo QT / QTc. Dezesseis dos 40 pacientes (40%) tinham em pelo menos um rastreamento de ECG com um intervalo QTc superior a 500 ms. Prolongamento do QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a infusão de TRISENOX e depois retornou à linha de base no final de 8 semanas após a infusão de TRISENOX.
Antes de iniciar a terapia com TRISENOX, um ECG de 12 derivações deve ser realizado e eletrólitos séricos (potássio, cálcio e magnésio) e a creatinina deve ser avaliada. Anormalidades eletrolíticas preexistentes devem ser corrigido e, se possível, os medicamentos que prolongam o intervalo QT devem ser descontinuado. Se não for possível interromper o medicamento em interação, realizar monitoramento cardíaco com frequência.
Monitore o ECG semanalmente e com mais frequência clinicamente pacientes instáveis.
Para QTc superior a 500 ms, preencha o corretivo mede e reavalia o QTc com ECGs seriais antes de iniciar o TRISENOX Durante a terapia com TRISENOX, mantenha concentrações de potássio acima de 4 mEq / L e concentrações de magnésio acima de 1,8 mg / dL. Reavaliar pacientes que atingem um valor absoluto do intervalo QT> 500 ms e corrija imediatamente o concomitante fatores de risco, se houver, enquanto o risco / benefício de continuar versus suspender A terapia com TRISENOX deve ser considerada. Não há dados sobre o efeito de TRISENOX no intervalo QTc durante a infusão.
O risco pode aumentar quando TRISENOX é co-administrado com medicamentos que podem levar a anormalidades eletrolíticas (como diuréticos) ou anfotericina B).
Carcinogênese
O ingrediente ativo do TRISENOX, trióxido de arsênico, é um carcinogênio humano. Monitore os pacientes para o desenvolvimento da segunda primária malignidades.
Toxicidade embrionária-fetal
TRISENOX pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida. O trióxido de arsênico era embrioletal e teratogênico em ratos quando administrado no dia 9 da gestação em uma dose aproximadamente 10 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m². Um arsênico trivalente relacionado arsenito de sódio, teratogenicidade produzida quando administrado durante a gestação em camundongos com uma dose aproximadamente 5 vezes a dose humana projetada em mg / m² e em hamsters em uma dose intravenosa aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m². Aconselhe as mulheres grávidas do risco potencial para um feto. Aconselhe mulheres e homens com potencial reprodutivo para usar contraceptivos eficazes durante e após o tratamento com TRISENOX .
Testes de laboratório
Os níveis de eletrólito e glicose do paciente, bem como os perfis hepático, renal, hematológico e de coagulação devem ser monitorados em pelo menos duas vezes por semana e mais frequentemente para pacientes clinicamente instáveis durante a fase de indução e pelo menos semanalmente durante a fase de consolidação.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade TRISENOX por administração intravenosa.
Trióxido de arsênico e sais trivalentes de arsenita não demonstrou ser mutagênico para bactérias, leveduras ou células de mamíferos. Os sais de arsenita são clastogênicos in vitro (fibroblasto humano, linfócitos humanos, chinês células ovárias de hamster, células pulmonares de hamster chinês V79). Arsênico trivalente produziu um aumento na incidência de aberrações cromossômicas e micronúcleos nas células da medula óssea de camundongos.
O efeito do arsênico na fertilidade não foi adequadamente estudado.
Use em populações específicas
Gravidez
Resumo do risco
TRISENOX pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida. O trióxido de arsênico era embrioletal e teratogênico em ratos quando administrado no dia 9 da gestação em uma dose aproximadamente 10 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m². Um relacionado arsênico trivalente, arsenito de sódio, produziu teratogenicidade quando administrado durante a gestação em camundongos em uma dose aproximadamente 5 vezes o humano projetado dose em mg / m² e em hamsters em uma dose intravenosa aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m². Não há estudos em mulheres grávidas usando TRISENOX. Aconselhe as mulheres grávidas do risco potencial para um feto.
O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No entanto, o fundo o risco na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é de 2-4% e de aborto espontâneo é de 15 a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.
Dados
Dados humanos
Um paciente que engravidou ao receber arsênico trióxido teve um aborto espontâneo.
Dados de animais
Estudos em camundongos, ratos, hamsters e primatas grávidas demonstraram que os arsênicos inorgânicos atravessam a barreira placentária quando administrados oralmente ou por injeção. Um aumento nas reabsorções, defeitos do tubo neural, anoftalmia e microftalmia foram observadas em ratos administrados 10 mg / kg de arsênico trióxido no dia 9 da gestação (aproximadamente 10 vezes o dia humano recomendado) dose em mg / m²). Achados semelhantes ocorreram em camundongos administrados a 10 mg / kg dose de arsênico trivalente relacionado, arsenito de sódio (aproximadamente 5 vezes a dose humana projetada em mg / m²), nos dias 6, 7, 8 ou na gestação 9. Injeção intravenosa de 2 mg / kg de arsenito de sódio (aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m²) no dia 7 da gestação (o mais baixo dose testada) resultou em defeitos do tubo neural em hamsters.
Aleitamento
O arsênico é excretado no leite humano. Por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes de TRISENOX interromper a amamentação durante o tratamento com TRISENOX .
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Mulheres
TRISENOX pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida. Aconselhe as fêmeas de potencial reprodutivo para usar contracepção eficaz durante e após tratamento com TRISENOX .
Homens
Homens com parceiras sexuais femininas de reprodução potencial deve usar contracepção eficaz durante e após o tratamento com TRISENOX .
Uso pediátrico
Existem dados clínicos limitados sobre o uso pediátrico de TRISENOX. De 5 pacientes com menos de 18 anos (faixa etária: 5 a 16 anos) tratados com TRISENOX, na dose recomendada de 0,15 mg / kg / dia, 3 atingiram a resposta completa.
Em um estudo adicional, o perfil de toxicidade observado em 13 pacientes pediátricos com LPA entre as idades de 4 e 20 anos que recebem TRISENOX a 0,15 mg / kg / dia foi semelhante ao observado em pacientes adultos. Nenhuma criança com menos de 4 anos de idade foi registrada no julgamento devido à raridade da APL nessa faixa etária.
Uso geriátrico
Os ensaios clínicos de TRISENOX (trióxido de arsênico) não inclua um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos assuntos mais jovens. Monitore pacientes idosos de perto refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática e renal doença concomitante ou outra terapia medicamentosa nesta população.
Pacientes com deficiência renal
A exposição ao trióxido de arsênico pode ser maior nos pacientes com insuficiência renal grave. Pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior a 30 mL / min) deve ser monitorados quanto à toxicidade quando esses pacientes são tratados com TRISENOX e a a redução da dose pode ser justificada.
O uso de TRISENOX em pacientes em diálise não foi estudado.
Pacientes com comprometimento hepático
Como dados limitados estão disponíveis em todos os hepáticos grupos de comprometimento, recomenda-se cautela no uso de TRISENOX em pacientes com compromisso hepático. Monitore pacientes com gravidade compromisso hepático (classe C de Child-Pugh) tratado com TRISENOX toxicidade.
Nenhuma avaliação formal do medicamento farmacocinético interações entre TRISENOX e outros medicamentos foram realizadas. O metiltransferases responsáveis pelo metabolização do trióxido de arsênico não são membros da família de isoenzimas do citocromo P450. Incubação in vitro de arsênico o trióxido com microssomas hepáticos humanos não mostrou atividade inibitória substratos das principais enzimas do citocromo P450 (CYP), como 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 e 4A9 / 11. A farmacocinética dos medicamentos isso são substratos para essas enzimas CYP que não devem ser afetados pelo concomitante tratamento com trióxido de arsênico.
Resumo do risco
TRISENOX pode causar danos fetais quando administrado a um mulher grávida. O trióxido de arsênico era embrioletal e teratogênico em ratos quando administrado no dia 9 da gestação em uma dose aproximadamente 10 vezes a dose diária humana recomendada em mg / m². Um relacionado arsênico trivalente, arsenito de sódio, produziu teratogenicidade quando administrado durante a gestação em camundongos em uma dose aproximadamente 5 vezes o humano projetado dose em mg / m² e em hamsters em uma dose intravenosa aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m². Não há estudos em mulheres grávidas usando TRISENOX. Aconselhe as mulheres grávidas do risco potencial para um feto.
O risco de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No entanto, o fundo o risco na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos é de 2-4% e de aborto espontâneo é de 15 a 20% das gestações clinicamente reconhecidas.
Dados
Dados humanos
Um paciente que engravidou ao receber arsênico trióxido teve um aborto espontâneo.
Dados de animais
Estudos em camundongos, ratos, hamsters e primatas grávidas demonstraram que os arsênicos inorgânicos atravessam a barreira placentária quando administrados oralmente ou por injeção. Um aumento nas reabsorções, defeitos do tubo neural, anoftalmia e microftalmia foram observadas em ratos administrados 10 mg / kg de arsênico trióxido no dia 9 da gestação (aproximadamente 10 vezes o dia humano recomendado) dose em mg / m²). Achados semelhantes ocorreram em camundongos administrados a 10 mg / kg dose de arsênico trivalente relacionado, arsenito de sódio (aproximadamente 5 vezes a dose humana projetada em mg / m²), nos dias 6, 7, 8 ou na gestação 9. Injeção intravenosa de 2 mg / kg de arsenito de sódio (aproximadamente equivalente à dose diária humana projetada em mg / m²) no dia 7 da gestação (o mais baixo dose testada) resultou em defeitos do tubo neural em hamsters.
Aleitamento
O arsênico é excretado no leite humano. Por causa do potencial para reações adversas graves em lactentes de TRISENOX interromper a amamentação durante o tratamento com TRISENOX .
As seguintes reações adversas graves são descritas em outro lugar na rotulagem.
- Síndrome de Diferenciação de APL
- Anormalidades de condução cardíaca: Torsade de Pointes, Bloco cardíaco completo e prolongamento do intervalo QT
- Carcinogênese
- Toxicidade embrionária-fetal
Experiência em ensaios clínicos
Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.
Informações de segurança estavam disponíveis para 52 pacientes com APL recidivada ou refratária que participou de ensaios clínicos de TRISENOX Quarenta pacientes no estudo de Fase 2 receberam a dose recomendada de 0,15 mg / kg dos quais 28 completaram ciclos de tratamento de indução e consolidação. Um 12 pacientes adicionais com LPA recidivada ou refratária receberam doses em geral semelhante à dose recomendada. A maioria dos pacientes experimentou alguns medicamentos relacionados toxicidade, mais comumente leucocitose, gastrointestinal (náusea, vômito, diarréia e dor abdominal), fadiga, edema, hiperglicemia, dispnéia, tosse erupção cutânea ou comichão, dores de cabeça e tonturas. Esses efeitos adversos não foram observado como permanente ou irreversível, nem geralmente exigem interrupção da terapia.
Eventos adversos graves (SAEs), Grau 3/4 de acordo com a versão 2 dos Critérios Comuns de Toxicidade da NCI era comum. Aqueles SAEs atribuído ao TRISENOX no estudo de fase 2 de 40 pacientes com refratário ou APL recidivada incluiu síndrome de diferenciação de APL (n = 3), hiperleucocitose (n = 3), intervalo QTc ≥ 500 ms (n = 16, 1 com torsade de pointes), atrial disritmias (n = 2) e hiperglicemia (n = 2).
A Tabela 1 descreve os eventos adversos que foram observados em pacientes com idades entre 5 e 73 anos, tratados para APL com TRISENOX em a dose recomendada a uma taxa de 5% ou mais. Perfis de eventos adversos semelhantes foram vistos nas outras populações de pacientes que receberam TRISENOX .
Tabela 1: Eventos adversos (qualquer nota) ocorrendo
≥ 5% dos 40 pacientes com APL que receberam TRISENOX (trióxido de arsênico)
Injeção em uma dose de 0,15 mg / kg / dia
Classe de órgãos do sistema Evento adverso |
Todos os eventos adversos, qualquer nota | Eventos de grau 3/4 | ||
n | % | n | % | |
Perturbações gerais e alterações no local de administração | ||||
Fadiga | 25 | 63 | 2 | 5 |
Pirexia (febre) | 25 | 63 | 2 | 5 |
Edema - inespecífico | 16 | 40 | ||
Rigores | 15 | 38 | ||
Dor no peito | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dor no local da injeção | 8 | 20 | ||
Dor - inespecífica | 6 | 15 | 1 | 3 |
Eritema no local da injeção | 5 | 13 | ||
Edema no local da injeção | 4 | 10 | ||
Fraqueza | 4 | 10 | 2 | 5 |
Hemorragia | 3 | 8 | ||
Ganho de peso | 5 | 13 | ||
Perda de peso | 3 | 8 | ||
Hipersensibilidade ao medicamento | 2 | 5 | 1 | 3 |
Distúrbios gastrointestinais | ||||
Náusea | 30 | 75 | ||
Anorexia | 9 | 23 | ||
A apetite diminuiu | 6 | 15 | ||
Diarréia | 21 | 53 | ||
Vômitos | 23 | 58 | ||
Dor abdominal (inferior e superior) | 23 | 58 | 4 | 10 |
Dor de garganta | 14 | 35 | ||
Constipação | 11 | 28 | 1 | 3 |
Banquetas soltas | 4 | 10 | ||
Dispepsia | 4 | 10 | ||
Bolhas orais | 3 | 8 | ||
Incontinência fecal | 3 | 8 | ||
Hemorragia gastrointestinal | 3 | 8 | ||
Boca seca | 3 | 8 | ||
Ternura abdominal | 3 | 8 | ||
Diarréia hemorrágica | 3 | 8 | ||
Distensão abdominal | 3 | 8 | ||
Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
Hipocalemia | 20 | 50 | 5 | 13 |
Hipomagnesemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
Hiperglicemia | 18 | 45 | 5 | 13 |
ALT aumentou | 8 | 20 | 2 | 5 |
Hipercalemia | 7 | 18 | 2 | 5 |
AST aumentou | 5 | 13 | 1 | 3 |
Hipocalcemia | 4 | 10 | ||
Hipoglicemia | 3 | 8 | ||
Acidose | 2 | 5 | ||
Distúrbios do sistema nervoso | ||||
Dor de cabeça | 24 | 60 | 1 | 3 |
Insônia | 17 | 43 | 1 | 3 |
Parestesia | 13 | 33 | 2 | 5 |
Tontura (excluindo vertigem) | 9 | 23 | ||
Tremor | 5 | 13 | ||
Convulsão | 3 | 8 | 2 | 5 |
Sonolência | 3 | 8 | ||
Coma | 2 | 5 | 2 | 5 |
Respiratório | ||||
Tosse | 26 | 65 | ||
Dispnéia | 21 | 53 | 4 | 10 |
Epistaxe | 10 | 25 | ||
Hipóxia | 9 | 23 | 4 | 10 |
Derrame pleural | 8 | 20 | 1 | 3 |
Pós gotejamento nasal | 5 | 13 | ||
Chiado | 5 | 13 | ||
Sons de respiração diminuídos | 4 | 10 | ||
Crepitações | 4 | 10 | ||
Rales | 4 | 10 | ||
Hemoptise | 3 | 8 | ||
T acneia | 3 | 8 | ||
Rhonchi | 3 | 8 | ||
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos | ||||
Dermatite | 17 | 43 | ||
Prurido | 13 | 33 | 1 | 3 |
Ecquimose | 8 | 20 | ||
Pele seca | 6 | 15 | ||
Eritema - inespecífico | 5 | 13 | ||
Aumento da transpiração | 5 | 13 | ||
Edema facial | 3 | 8 | ||
Suores noturnos | 3 | 8 | ||
Petéquias | 3 | 8 | ||
Hiperpigmentação | 3 | 8 | ||
Lesões cutâneas não específicas | 3 | 8 | ||
Urticária | 3 | 8 | ||
Esfoliação local | 2 | 5 | ||
Edema palpebral | 2 | 5 | ||
Cardiopatias | ||||
Ta accardia | 22 | 55 | ||
Intervalo corrigido do ECG QT prolongado> 500 ms | 16 | 40 | ||
Palpitações | 4 | 10 | ||
ECG anormal que não seja prolongamento do intervalo QT | 3 | 8 | ||
Infecções e infestações | ||||
Sinusite | 8 | 20 | ||
Herpes simplex | 5 | 13 | ||
Infecção do trato respiratório superior | 5 | 13 | 1 | 3 |
Infecção bacteriana - inespecífica | 3 | 8 | 1 | 3 |
Herpes zoster | 3 | 8 | ||
Nasofaringite | 2 | 5 | ||
Candidíase oral | 2 | 5 | ||
Sepse | 2 | 5 | 2 | 5 |
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos | ||||
Artralgia | 13 | 33 | 3 | 8 |
Mialgia | 10 | 25 | 2 | 5 |
Dor óssea | 9 | 23 | 4 | 10 |
Dor nas costas | 7 | 18 | 1 | 3 |
Dor no pescoço | 5 | 13 | ||
Dor no membro | 5 | 13 | 2 | 5 |
Distúrbios hematológicos | ||||
Leucocitose | 20 | 50 | 1 | 3 |
Anemia | 8 | 20 | 2 | 5 |
Trombocitopenia | 7 | 18 | 5 | 13 |
Neutropenia febril | 5 | 13 | 3 | 8 |
Neutropenia | 4 | 10 | 4 | 10 |
Coagulação intravascular disseminada | 3 | 8 | 3 | 8 |
Linfadenopatia | 3 | 8 | ||
Distúrbios vasculares | ||||
Hipotensão | 10 | 25 | 2 | 5 |
Flushing | 4 | 10 | ||
Hipertensão | 4 | 10 | ||
Pallor | 4 | 10 | ||
Distúrbios psiquiátricos | ||||
Ansiedade | 12 | 30 | ||
Depressão | 8 | 20 | ||
Agitação | 2 | 5 | ||
Confusão | 2 | 5 | ||
Distúrbios oculares | ||||
Irritação ocular | 4 | 10 | ||
Visão turva | 4 | 10 | ||
Olho seco | 3 | 8 | ||
Olho vermelho doloroso | 2 | 5 | ||
Distúrbios renais e urinários | ||||
Falha renal | 3 | 8 | 1 | 3 |
Compromisso renal. | 3 | 8 | ||
Oligúria | 2 | 5 | ||
Incontinência | 2 | 5 | ||
Distúrbios do sistema reprodutivo | ||||
Hemorragia vaginal | 5 | 13 | ||
Sangramento intermenstrual | 3 | 8 | ||
Distúrbios do ouvido | ||||
Dor de ouvido | 3 | 8 | ||
Zumbido | 2 | 5 |
Os seguintes eventos adversos adicionais foram relatados como relacionados ao tratamento com TRISENOX em 13 pacientes pediátricos (definidos como idades 4 até 20): gastrointestinal (disfagia, inflamação / estomatite da mucosa, dor orofaríngea, caecite), distúrbios metabólicos e nutricionais (hiponatremia, hipoalbuminemia, hipofosfatemia e lipase aumentaram), insuficiência cardíaca congestivo, respiratório (síndrome do desconforto respiratório agudo, pulmão infiltração, pneumonite, edema pulmonar, dificuldade respiratória, capilar síndrome do vazamento), neuralgia e enurese. Edema pulmonar (n = 1) e caecite (n = 1) foram consideradas reações graves.
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações foram relatadas na clínica ensaios e / ou vigilância pós-comercialização mundial. Porque eles são relatados de uma população de tamanho desconhecido, estimativas precisas de frequência não podem ser feito.
Ordens Cardiacdis: extra-sístoles ventriculares em associação com prolongamento do intervalo QT e taquicardia ventricular em associação com prolongamento do intervalo QT.
Distúrbios do sistema nervoso: neuropatia periférica
Distúrbios hematológicos : pancitopenia
Investigações: gama-glutamiltransferase aumentado
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : UMA foi relatada síndrome de diferenciação, como síndrome do ácido retinóico o uso de TRISENOX para o tratamento de neoplasias malignas que não sejam APL
Manifestações
Manifestações por superdosagem com TRISENOX (trióxido de arsênico) incluem convulsões, fraqueza muscular e confusão.
Gestão
Se os sintomas de superdosagem com TRISENOX (trióxido de arsênico) desenvolver, a injeção deve ser imediatamente descontinuada e terapia de quelação deve ser considerado.
Um protocolo convencional para intoxicação aguda por arsênico inclui dimercaprol administrado na dose de 3 mg / kg por via intramuscular a cada 4 horas até a toxicidade imediata com risco de vida diminuir. Depois disso, penicilamina na dose de 250 mg por via oral, até uma frequência máxima de quatro vezes por dia (≤ 1 g por dia), pode ser administrado.
Eletrofisiologia Cardíaca
Um estudo QTc dedicado não foi realizado com TRISENOX No entanto, em um ensaio de braço único de TRISENOX (0,15 mg / kg por dia), 16 de 40 pacientes (40%) apresentaram intervalo QTc superior a 500 ms. Prolongamento do QTc foi observado entre 1 e 5 semanas após a infusão de TRISENOX e depois retornou no final da linha de base até o final de 8 semanas após a infusão de TRISENOX.
A forma inorgânica e liofilizada de trióxido de arsênico, quando colocado em solução, forma imediatamente o ácido arsenioso do produto de hidrólise (ComoIII). ComoIII é a espécie farmacologicamente ativa de trióxido de arsênico. Ácido monometilarsonico (MMAV) e dimetilarsínico ácido (DMAV) são os principais metabólitos pentavalentes formados durante metabolismo, além do ácido arsênico (AsV) um produto de As oxidação. A farmacocinética de espécies de arsênico ([AsIII], [AsV], [MMAV], [DMAV]) foram determinados em 6 pacientes com APL após doses diárias de 0,15 mg / kg por 5 dias por semana. Sobre o total intervalo de dose única de 7 a 32 mg (administrado como 0,15 mg / kg), exposição sistêmica (AUC) parece ser linear. Concentrações plasmáticas máximas de ácido arsenioso (AsIII), as espécies arsênicas ativas primárias foram atingidas no final da infusão (2 horas). A concentração plasmática de As diminuiu de maneira bifásica com uma eliminação média meia-vida de 10 a 14 horas e é caracterizada por um rápido inicial fase de distribuição seguida por uma fase de eliminação terminal mais lenta. O diário exposição a AsIII (média AUC0-24) foi de 194 ng · h / mL (n = 5) no dia 1 de Ciclo 1 e 332 ng · h / mL (n = 6) no dia 25 do ciclo 1, o que representa um aproximado Acúmulo de 2 vezes. Os principais metabólitos pentavalentes, MMAV e DMAV, demoram a aparecer no plasma (aproximadamente 10 a 24 horas depois primeira administração de trióxido de arsênico), mas, devido à meia-vida mais longa, acumular mais com doses múltiplas do que AsIII A média. meia-vida de eliminação terminal estimada dos metabólitos MMAV e DMAV são 32 horas e 72 horas, respectivamente. Aproximado o acúmulo variou de 1,4 a 8 vezes após doses múltiplas em comparação administração de dose única. ComoV está presente no plasma apenas em níveis relativamente baixos.
Distribuição
O volume de distribuição (Vss) para AsIII é grande (média 562 L, N = 10) indicando que AsIII é amplamente distribuído através dos tecidos do corpo. Vss também depende do peso corporal e aumenta à medida que o peso corporal aumenta.
Metabolismo
Muito do AsIII é distribuído para o tecidos onde é metilado com os metabólitos menos citotóxicos, monometilarsonic ácido (MMAV) e ácido dimetilarsínico (DMAV) por metiltransferases principalmente no fígado. O metabolismo do trióxido de arsênico também envolve oxidação de AsIII para AsV, que pode ocorrer em numerosos tecidos através de processos enzimáticos ou não enzimáticos. ComoV é presente no plasma apenas em níveis relativamente baixos após a administração de trióxido de arsênico.
Excreção
Aproximadamente 15% da dose administrada de TRISENOX é excretado na urina como inalteradoIII Os metabólitos metilados. de AsIII (MMAV, DMAV) são principalmente excretados na urina. A liberação total de AsIII é 49 L / he o renal a folga é de 9 L / h. A depuração não depende do peso ou dose do corpo administrado na faixa de 7-32 mg.
Compromisso renal
O efeito da insuficiência renal na farmacocinética de ComoIII, ComoVe os metabólitos pentavalentes MMAV e DMAV foi avaliado em 20 pacientes com neoplasias avançadas. Os pacientes foram classificados como tendo função renal normal (depuração da creatinina [CrCl]> 80 mL / min, n = 6), insuficiência renal leve (CrCl 50-80 mL / min, n = 5) insuficiência renal moderada (CrCl 30-49 mL / min, n = 6) ou insuficiência renal grave (CrCl <30 mL / min, n = 3). Após administração duas vezes por semana de 0,15 mg / kg durante uma infusão de 2 horas, a AUC0-∞ média para AsIII foi comparável entre os grupos de insuficiência renal normal, leve e moderada. No entanto, no grupo de insuficiência renal grave, a AUC0-∞ média para AsIII foi aproximadamente 48% maior que o do grupo normal.
Exposição sistêmica ao MMAV e DMAV tendia a ser maior em pacientes com insuficiência renal; no entanto, o clínico as consequências desse aumento da exposição não são conhecidas. ComoV plasma os níveis estavam geralmente abaixo do limite de quantificação do ensaio em pacientes com função renal comprometida. O uso de o trióxido de arsênico em pacientes em diálise não foi estudado.
Compromisso hepático
O efeito da farmacocinética de AsIII, ComoV, e os metabólitos pentavalentes MMAV e DMAV foi avaliado após administração de 0,25-0,50 mg / kg de trióxido de arsênico em pacientes com carcinoma hepatocelular. Os pacientes foram classificados como normais função hepática (n = 4), compromisso hepático leve (classe A de Child-Pugh, n = 12) compromisso hepático moderado (classe B de Child-Pugh, n = 3) ou hepático grave deficiência (classe C de Child-Pugh, n = 1). Nenhuma tendência clara para um aumento exposição sistêmica a AsIII, ComoV, MMAV ou DMAV foi observado com o nível decrescente da função hepática, avaliado por AUC normalizada da dose (por dose de mg) no compromisso hepático leve e moderado grupos. No entanto, o único paciente com insuficiência hepática grave teve média AUC0-24 e Cmax normalizados por dose são 40% e 70% maiores, respectivamente, do que aqueles pacientes com função hepática normal. A calha média normalizada da dose níveis plasmáticos para ambos os MMAV e DMAV nisso severamente o paciente com deficiência hepática foi 2,2 vezes e 4,7 vezes maior, respectivamente do que aqueles em pacientes com função hepática normal.
Pacientes pediátricos
Após administração IV de 0,15 mg / kg / dia de arsênico trióxido em 10 pacientes com APL (idade média = 13,5 anos, faixa de 4 a 20 anos), o exposição diária a AsIII (média AUC0-24h) foi de 317 ng · h / mL no dia 1 de Ciclo 1.