Militian Inessa Mesropovna 、薬局による医学的評価、 最終更新日:20.03.2022
アテンション! そのこのページの情報は医療専門家のみを対象としています! その情報が収集したオープン源を含めることが可能である重大な誤差! 注意して、このページ上のすべての情報を再確認してください!
同じ成分を持つトップ20の薬:
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは、気管支 ⁇ の証拠を持ち続け、2番目の気管支拡張薬を必要とする通常のエアロゾル気管支拡張薬の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者に使用することが示されています。.
併存吸入エアロゾルは、気管支 ⁇ の証拠を持ち続け、2番目の気管支拡張薬を必要とする通常のエアロゾル気管支拡張薬の慢性閉塞性肺疾患(COPD)の患者に使用することが示されています。.
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)は、複数の気管支拡張薬を必要とする患者のCOPDに関連する気管支 ⁇ の治療に使用されます。.
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの推奨用量は、1日4回の吸入です。. 患者は必要に応じて追加の吸入を受けることがあります。ただし、吸入の総数は24時間で6回を超えてはなりません。.
初めて使用する前に、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラカートリッジを臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ吸入器に挿入し、ユニットを準備します。. 初めてユニットを使用する場合、患者はエアロゾル雲が見えるまで吸入器を地面に向けて作動させ、さらに3回プロセスを繰り返します。. 次に、ユニットはプライミングされ、すぐに使用できると見なされます。. 3日以上使用しない場合、患者は吸入器を1回作動させて、吸入器を使用できるように準備する必要があります。. 21日以上使用しない場合、患者はエアロゾル雲が見えるまで吸入器を作動させ、その後、プロセスをさらに3回繰り返して吸入器を使用するように準備します。.
6回の吸入/ 24時間を超える追加の用量の臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの安全性と有効性は研究されていません。. また、推奨用量の臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラに加えて、イプラトロピウムまたはアルブテロールの追加用量の安全性と有効性は研究されていません。.
COMBIVENT®吸入エアロゾルの用量は、1日4回の2回の吸入です。. 患者は必要に応じて追加の吸入を受けることがあります。ただし、吸入の総数は24時間で12を超えてはなりません。. 12パフ/ 24時間を超える追加の用量のCOMBIVENT吸入エアロゾルの安全性と有効性は研究されていません。. また、Combivent®(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)吸入エアロゾルの推奨用量に加えて、イプラトロピウムまたはアルブテロールの追加用量の安全性と有効性も研究されていません。. 初めて使用する前に、エアロゾルが24時間以上使用されていない場合は、3回「テストスプレー」することをお勧めします。. 目にスプレーしないでください。.
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)の推奨用量は、必要に応じて、1日あたり最大2 mLの用量で噴霧により1日4回投与される1つの3 mLバイアルです。. 追加用量の安全性と有効性、または臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの投与頻度の増加。 (臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール。) これらのガイドラインを超えては研究されておらず、推奨用量の臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラに加えて、硫酸アルブテロールまたは臭化イプラトロピウムの追加用量の安全性と有効性。 (臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール。) 研究されていません。.
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)の使用は、気管支 ⁇ の再発発作を制御するために医学的に指示されたまま継続できます。. 以前に有効だったレジメンが通常の救済を提供できない場合、これはしばしば治療の再評価を必要とするCOPDの悪化の兆候であるため、医学的アドバイスを直ちに求める必要があります。.
PRONEB™コンプレッサーに接続されたPari-LC-Plus™ネブライザー(フェイスマスクまたはマウスピース付き)を使用して、1つの米国の臨床試験で臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムおよび硫酸アルブテロール)を各患者に投与しました。. 他のネブライザーやコンプレッサーから供給される臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)の安全性と有効性は確立されていません。.
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)は、マウスピースまたは適切なフェイスマスクを備えた適切な空気の流れで空気圧縮機に接続されたジェットネブライザーを介して投与する必要があります。.
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは、以下の条件では禁 ⁇ です。
- 臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの成分のいずれかに対する過敏症。
- アトロピンまたはその誘導体のいずれかに対する過敏症。
吸収性吸入エアロゾルは、大豆レシチンまたは大豆やピーナッツなどの関連食品に対する過敏症の病歴のある患者には禁 ⁇ です。. 吸収性吸入エアロゾルは、医薬品の他の成分またはアトロピンまたはその誘導体に過敏な患者にも禁 ⁇ です。.
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)は、その成分またはアトロピンとその誘導体に対して過敏症の病歴のある患者には禁 ⁇ です。.
警告。
の一部として含まれています。 注意。 セクション。.
注意。
逆説的な気管支 ⁇ 。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは、生命を脅かす可能性のある逆説的な気管支 ⁇ を引き起こす可能性があります。. 発生した場合、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラによる治療は直ちに中止し、代替療法を開始する必要があります。.
心血管効果。
他のベータアドレナリン作動性アゴニストと同様に、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラに含まれる硫酸アルブテロールは、脈拍数、血圧、および/または症状によって測定されるように、一部の患者に臨床的に重要な心血管効果をもたらす可能性があります。. これらの症状が発生した場合は、COMBIVENT RESPIMATを中止する必要があります。. 市販後のデータと、アルブテロールに関連する心筋虚血のまれな発生に関する公表された文献からのいくつかの証拠があります。. さらに、ベータアドレナリン作動剤は、T波の平 ⁇ 化、QTc間隔の延長、STセグメントの抑制などの心電図(ECG)の変化を引き起こすことが報告されています。. したがって、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは、心血管障害のある患者には注意して使用する必要があります。特に冠動脈不全、不整脈、高血圧。.
眼への影響。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの成分である臭化イプラトロピウムは抗コリン作用があり、眼圧を上昇させる可能性があります。. これは、狭角緑内障の沈殿または悪化をもたらす可能性があります。. したがって、狭角緑内障の患者では、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラを注意して使用する必要があります。.
患者は臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラを眼にスプレーすることを避けるべきです。. 患者が臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラを眼にスプレーすると、急性の眼の痛みや不快感、一時的な視力のぼやけ、散 ⁇ 、視覚的ハロー、または結膜や角膜のうっ血による赤い目に関連する色付き画像を引き起こす可能性があります。. 併用療法中にこれらの症状のいずれかが発生した場合は、直ちに医師に相談するよう患者にアドバイスしてください。
尿保持。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの成分である臭化イプラトロピウムは抗コリン作用があり、尿閉を引き起こす可能性があります。. したがって、この薬を前立腺肥大または ⁇ 首閉塞の患者に投与する場合は注意が必要です。.
推奨用量を超えないでください。
⁇ 息患者における吸入交感神経刺激薬の過度の使用に関連して死亡率が報告されています。. 正確な死因は不明ですが、深刻な急性 ⁇ 息危機の予期せぬ進展とその後の低酸素症による心停止が疑われています。.
アナフィラキシーを含む過敏反応。
尿毒症、血管性浮腫、発疹、気管支 ⁇ 、アナフィラキシー、中 ⁇ 頭浮腫などの過敏反応は、臭化イプラトロピウムまたは硫酸アルブテロールの投与後に発生する可能性があります。. 臨床試験およびイプラトロピウム含有製品の市販後の経験。, 皮膚の発疹などの過敏反応。, ⁇ 。, 舌の血管浮腫。, 唇と顔。, じんましん。 (巨大なじんましんを含む。) 喉頭けいれんとアナフィラキシー反応が報告されています。, 併用療法は直ちに中止し、代替治療を検討する必要があります。.
既存の条件。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラには、ベータアドレナリン作動性交感神経模倣アミンである硫酸アルブテロールが含まれているため、けいれん性障害、甲状腺機能 ⁇ 進症、または糖尿病の患者、および交感神経模倣アミンに異常に反応する患者には注意して使用する必要があります。.
低カリウム血症。
ベータアドレナリン作動薬は、一部の患者で(おそらく細胞内分 ⁇ により)重大な低カリウム血症を引き起こす可能性があり、心血管系に悪影響を与える可能性があります。. 血清カリウムの減少は通常一過性であり、補給は必要ありません。.
患者カウンセリング情報。
見る。 FDA承認の患者ラベリング。
眼への影響。
患者にエアロゾルを眼にスプレーしないように注意し、これが狭角緑内障の沈殿または悪化をもたらす可能性があることを通知してください。, 散 ⁇ 。, 眼圧の上昇。, 急性の目の痛みや不快感。, 一時的な視力のぼやけ。, 結膜と角膜のうっ血による赤い目に関連した視覚的なハローまたは着色された画像。. これらの症状のいずれかの組み合わせが発生した場合、患者は直ちに医師に相談する必要があることも患者に助言する必要があります。.
めまい、宿泊施設の障害、散 ⁇ 、かすみ目が発生する可能性があるため、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラを使用すると、車の運転や器具や機械の操作など、バランスや視力を必要とする活動に従事することに注意する必要があります。.
尿保持。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは尿閉を引き起こす可能性があることを患者に通知し、排尿に問題がある場合は医師に相談することをお勧めします。.
使用頻度。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの作用は4〜5時間以上続くはずです。. 臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは、推奨よりも頻繁に使用しないでください。. 24時間で6回の吸入を超えた臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの追加用量の安全性と有効性は研究されていません。. 医師に相談することなく、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの用量または頻度を増やさないように患者に指示する必要があります。. 患者は、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラによる治療が症状の緩和に効果が低くなることがわかった場合、症状が悪化し、および/または通常よりも頻繁に製品を使用する必要がある場合は、直ちに医師の診察を受ける必要があるように指示する必要があります。.
使用とプライミングの準備。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラのプライミングは、各作動で薬の適切な含有量を確保するために不可欠であることを患者に指示します。.
初めてユニットを使用する場合、COMBIVENT RESPIMATカートリッジが臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ吸入器に挿入され、ユニットが準備されます。. 臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ患者は、エアロゾル雲が見えるまで吸入器を地面に向けて作動させ、さらに3回プロセスを繰り返します。. 次に、ユニットはプライミングされ、すぐに使用できると見なされます。. 3日以上使用しない場合、患者は吸入器を1回作動させて、吸入器を使用できるように準備する必要があります。. 21日以上使用しない場合、患者はエアロゾル雲が見えるまで吸入器を作動させ、その後、プロセスをさらに3回繰り返して吸入器を使用するように準備します。..
併用薬物使用。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラを服用している間、他の吸入薬は医師の指示に従ってのみ服用する必要があることを患者に思い出させます。.
逆説的な気管支 ⁇ 。
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは、生命を脅かす可能性のある逆説的な気管支 ⁇ を生成する可能性があることを患者に通知します。. 逆説的な気管支 ⁇ が発生した場合、患者は臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの使用を中止する必要があります。.
Beta2アゴニストに関連する悪影響。
動 ⁇ 、胸の痛み、急速な心拍数、振戦、緊張など、ベータ2アゴニストに関連する副作用を患者に通知します。.
妊娠。
妊娠中または授乳中の患者は、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの使用について医師に連絡する必要があります。.
FDA承認の患者ラベリング。
使用説明書。 完全な処方情報に続くティアオフとして提供されます。.
非臨床毒性学。
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
臭化イプラトロピウム。
ラットとマウスの2年間の経口発がん性試験では、6 mg / kg /日までの用量で発がん性が明らかにされていません(mgの成人の臭化イプラトロピウム(MRHDID)の最大推奨ヒト1日吸入用量の約400および200倍) /m²ベース)。.
さまざまな変異原性/染色体異常試験(エイムス試験、マウス優性致死試験、マウス小核試験、およびチャイニーズハムスターの骨髄の染色体異常)の結果は陰性でした。.
50 mg / kg /日までの経口投与での雄または雌ラットの生殖能力(mg /m²ベースの成人のMRHDIDの約3400倍)は、臭化イプラトロピウム投与の影響を受けませんでした。. 500 mg / kg /日の経口投与(mg /m²ベースの成人のMRHDIDの約34,000倍)では、臭化イプラトロピウムが受胎率の低下を引き起こしました。.
アルブテロール。
そのクラスの他の薬剤と同様に、アルブテロールは、2、10、および50 mg / kg /日の食事用量でのラットでの2年間の研究で、メソバリウムの良性平滑腫の発生率に有意な用量関連の増加を引き起こしました(約20、110、およびMRHDIDの560倍(mg /m²ベース)。. 別の研究では、この効果はプロプラノロールの同時投与によってブロックされました。. これらの発見と人間との関連性は不明です。. 500 mg / kg /日までの食事用量でのマウスでの18か月の研究(mg /m²ベースでMRHDIDの約2800倍)および50 mg / kgまでの経口用量でのハムスターでの99週間の研究/日(mg /m²ベースでMRHDIDの約470倍)は腫瘍形成の証拠を明らかにしませんでした。. アルブテロールを使用した研究では、変異原性の証拠は明らかになりませんでした。.
硫酸アルブテロールを用いたラットを用いた生殖研究では、受胎能障害の証拠は明らかになりませんでした。.
特定の集団で使用します。
妊娠。
催奇形性の影響。
妊娠カテゴリーC .
臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ吸入スプレー。
妊娠中の女性における臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)吸入スプレー、臭化イプラトロピウム、または硫酸アルブテロールの適切で管理された研究はありません。. 動物の生殖に関する研究は、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラでは行われていません。. しかしながら、硫酸アルブテロールは、マウスおよびウサギにおいて催奇形性であることが示されている。. 臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラ吸入スプレーは、潜在的な利益が胎児への潜在的なリスクを正当化する場合にのみ、妊娠中に使用する必要があります。.
臭化イプラトロピウム。
経口生殖試験は、マウス、ラット、ウサギで、それぞれ約340、68,000、17,000倍の用量で、成人の最大推奨ヒト1日吸入量(MRHDID)で行われました(各種の母体用量でmg /m²ベース)それぞれ10、1000、125 mg / kg /日)。. 吸入生殖試験は、ラットとウサギでそれぞれ約100回と240回、成人のMRHDIDで実施されました(母体用量1.5および1.8 mg / kg /日でそれぞれmg /m²ベース)。. これらの研究は、臭化イプラトロピウムの結果としての催奇形性の影響の証拠を示さなかった。. 胚毒性は、成人のMRHDIDの約6100倍の経口投与でのラットの吸収の増加として観察されました(90 mg / kg /日以上の母体投与でのmg /m²ベース)。. この効果は、それが観察された大量の投与量と投与経路の違いにより、人間の使用に関連するとは見なされません。.
アルブテロール。
アルブテロールは、マウスおよびウサギで催奇形性であることが示されている。. アルブテロールを皮下投与したCD-1マウスの生殖研究では、111のうち5つで口蓋裂の形成が示されました。 (4.5%。) 成人のMRHDIDとほぼ同等の胎児。 (0.25 mg / kg /日の母体用量でのmg /m²ベース。) 183の10で。 (9.3%。) 成人のMRHDIDの約14倍の胎児。 (mg /m²ベースで、2.5 mg / kg /日の母体用量。). 成人のMRHDID未満で観察されたものはありませんでした(0.025 mg / kg /日の母体用量でmg /m²ベースで)。. 軟口蓋は、2.5 mg / kg /日のイソプロテレノール(陽性対照)で治療された72人中22人(30.5%)の胎児にも発生しました。. ストライドダッチウサギの経口アルブテロールを用いた生殖研究では、成人のMRHDIDの約1,100倍で19人中7人(37%)の胎児に頭蓋症が明らかになりました(母体用量50 mg / kg /日のmg /m²ベース)。.
労働と配達。
子宮収縮性に対するベータ作動薬の干渉の可能性があるため、分 ⁇ 中のCOPDの治療に臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラを使用することは、利益が明らかにリスクを上回る患者に限定する必要があります。.
授乳中の母親。
共生生物の成分が母乳中に排 ⁇ されるかどうかは不明です。.
臭化イプラトロピウム。
脂溶性第四紀の陽イオンは母乳に移行するため、イプラトロピウムブロミド/サルブタモールシプラを授乳中の母親に投与する場合は注意が必要です。.
アルブテロール。
動物実験でアルブテロールに示される腫瘍形成性の可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮して、看護を中止するか、薬物を中止するかを決定する必要があります。.
小児用。
小児患者における臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの安全性と有効性は確立されていません。. 臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラは、気管支 ⁇ の証拠を持ち続け、2番目の気管支拡張薬を必要とする通常のエアロゾル気管支拡張薬のCOPD患者に使用することが示されています。. この病気は通常子供には起こりません。.
老人用。
COPDでの12週間の試験では、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラの臨床試験患者の48%が65歳以上でした。. 一般に、臭化イプラトロピウム/サルブタモールシプラとCFC推進のCOMBIVENT吸入エアロゾル治療患者の副作用のある患者の割合には顕著な違いはありませんでした。. 心臓および下気道障害は、65歳未満の患者では発生頻度が低く、治療グループ間でバランスが取れていました。.
治療群間で有効性の全体的な違いは観察されなかった。. 利用可能なデータに基づいて、老人患者のCOMBIVENT RESPIMAT投与量の調整は保証されません。.
警告。
- 逆説的な気管支 ⁇ :。 吸収性吸入エアロゾルは、生命を脅かす可能性のある逆説的な気管支 ⁇ を引き起こす可能性があります。. それが発生した場合、準備は直ちに中止され、代替療法が開始されます。. 逆説的な気管支 ⁇ は、吸入された製剤と関連付けられると、新しいキャニスターの最初の使用で頻繁に発生することを認識しておく必要があります。.
- 心血管効果:。 他のベータアドレナリン作動薬と同様に、COMBIVENT吸入エアロゾルに含まれる硫酸アルブテロールは、脈拍数、血圧、および/または症状によって測定されるように、一部の患者で臨床的に重要な心血管効果を引き起こす可能性があります。. これらの症状が発生した場合は、薬物の中止が示される場合があります。. 市販後のデータと、アルブテロールに関連する心筋虚血のまれな発生に関する公表された文献からのいくつかの証拠があります。. さらに、ベータアドレナリン作動剤は、T波の平 ⁇ 化、QTc間隔の延長、STセグメントの抑制などの心電図(ECG)の変化を引き起こすことが報告されています。. したがって、COMBIVENT吸入エアロゾルは、心血管障害、特に冠動脈不全、不整脈、高血圧の患者には注意して使用する必要があります。.
- 推奨用量を超えないでください:。 ⁇ 息患者における吸入交感神経刺激薬の過剰使用に関連して死亡率が報告されています。. 正確な死因は不明ですが、深刻な急性 ⁇ 息危機の予期せぬ進展とその後の低酸素症による心停止が疑われています。.
- 即時過敏反応:。 じんま疹、血管性浮腫、発疹、気管支 ⁇ 、アナフィラキシー、中 ⁇ 頭浮腫で示されるように、臭化イプラトロピウムまたは硫酸アルブテロールの投与後に即時の過敏反応が発生することがあります。. そのような反応が発生した場合、COMBIVENT吸入エアロゾルによる治療を直ちに中止し、代替治療を検討する必要があります。.
- 保管条件:。 Combivent®(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)吸入エアロゾルの内容物は圧力下にあります。. 穴をあけないでください。. 熱や直火の近くで使用または保管しないでください。. 120°Fを超える温度にさらされると、破裂する可能性があります。. コンテナを火や焼却炉に投げ込まないでください。. 子供の手の届かないところに保管してください。.
注意。
一般的な。
- 抗コリン薬で見られる効果:。 吸収性吸入エアロゾルには臭化イプラトロピウムが含まれているため、狭角緑内障、前立腺肥大、または ⁇ 首閉塞のある患者には注意して使用する必要があります。.
- 交感神経刺激薬で見られる効果:。 硫酸アルブテロールなどの交感神経模倣アミンを含む製剤は、けいれん性障害、甲状腺機能 ⁇ 進症、または糖尿病の患者、および交感神経模倣アミンに異常に反応する患者には注意して使用する必要があります。. ベータアドレナリン作動剤は、一部の患者で(おそらく細胞内分 ⁇ により)重大な低カリウム血症を引き起こす可能性があり、心血管系に悪影響を与える可能性があります。. 血清カリウムの減少は通常一過性であり、補給は必要ありません。.
- 肝疾患または腎疾患での使用:。 併存吸入エアロゾルは、肝不全または腎不全の患者では研究されていません。. それらの患者集団では注意して使用する必要があります。.
患者さんのための情報。
患者はエアロゾルを眼にスプレーしないように注意されるべきであり、これは狭角緑内障の沈殿または悪化をもたらすかもしれないことを助言されるべきです。, 散 ⁇ 。, 眼圧の上昇。, 急性の目の痛みや不快感。, 一時的な視力のぼやけ。, 結膜と角膜のうっ血による赤い目に関連した視覚的なハローまたは着色された画像。. これらの症状のいずれかの組み合わせが発生した場合、患者は直ちに医師に相談する必要があることも患者に助言する必要があります。.
吸収吸入エアロゾルの作用は4〜5時間以上続くはずです。. 吸収吸入エアロゾルは、推奨よりも頻繁に使用しないでください。. 医師に相談せずに、COMBIVENT吸入エアロゾルの用量または頻度を増やさないでください。. 併存吸入エアロゾルによる治療が症状の緩和に効果が低くなる、症状が悪化する、および/または通常よりも頻繁に製品を使用する必要がある場合は、直ちに医師の診察を受けてください。. 併用吸入エアロゾルを服用している間、他の吸入薬は医師の指示に従ってのみ服用してください。. 妊娠中または授乳中の場合は、COMBIVENT吸入エアロゾルの使用について医師に連絡してください。. Combivent®(臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロール)の適切な使用吸入エアロゾルには、投与方法の理解が含まれています(参照)。 使用のための患者の指示。).
めまい、宿泊施設の障害、散 ⁇ 、かすみ目が発生する可能性があるため、COMBIVENTを使用すると、車の運転や器具や機械の操作など、バランスや視力を必要とする活動に従事することに注意する必要があります。.
発がん、変異誘発、生殖能力の障害。
臭化イプラトロピウム。
ラットとマウスを用いた2年間の経口発がん性試験では、6 mg / kgまでの用量で発がん性は明らかにされていません。. この用量は、ラットとマウスで、mg /m²ベースで、成人の臭化イプラトロピウムの最大推奨1日吸入用量のそれぞれ約230および110倍に相当します。. さまざまな変異原性試験の結果(エイムス試験、マウス優性致死試験、マウス小核試験、および中国のハムスターにおける骨髄の染色体異常)は陰性でした。.
50 mg / kgまでの経口投与での雄または雌ラットの生殖能力(mg /m²ベースの成人の最大推奨1日吸入量の約1900倍)は、臭化イプラトロピウム投与の影響を受けませんでした。. 500 mg / kgの経口投与量(mg /m²ベースの成人の最大推奨1日吸入量の約19,000倍)では、臭化イプラトロピウムが受胎率の低下をもたらしました。.
アルブテロール。
そのクラスの他のエージェントのように。, アルブテロールは、2回の食事用量でのラットでの2年間の研究で、メソバリウムの良性平滑腫の発生率に有意な用量関連の増加を引き起こしました。, 10。, および50 mg / kg。 (約15。, 65。, mg /m²ベースの成人の最大推奨1日吸入量の330倍。). 別の研究では、この効果はプロプラノロールの同時投与によってブロックされました。. これらの発見と人間との関連性は不明です。. 500 mg / kgまでの食事用量でのマウスでの18か月の研究。 (mg /m²ベースの成人の最大推奨1日吸入量の約1600倍。) 50 mg / kgまでの経口投与でのハムスターの99週間の研究。 (mg /m²ベースの成人の最大推奨1日吸入量の約220倍。) 腫瘍原性の証拠は明らかにされなかった。. アルブテロールを使用した研究では、変異原性の証拠は明らかになりませんでした。.
Reproduction studies in rats with albuterol sulfate revealed no evidence of impaired fertility.
Pregnancy
COMBIVENT Inhalation Aerosol
Teratogenic Effects: Pregnancy Category C
There are no adequate and well-controlled studies of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol, ipratropium bromide or albuterol sulfate, in pregnant women. Animal reproduction studies have not been conducted with COMBIVENT Inhalation Aerosol. However, albuterol sulfate has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. COMBIVENT Inhalation Aerosol should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Ipratropium bromide
Teratogenic Effects
Oral reproduction studies were performed at doses of 10 mg/kg in mice, 1000 mg/kg in rats, and 125 mg/kg in rabbits. These doses correspond in each species, respectively, to approximately 190, 38,000, and 9400 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis. Inhalation reproduction studies were conducted in rats and rabbits at doses of 1.5 and 1.8 mg/kg (approximately 55 and 140 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). These studies demonstrated no evidence of teratogenic effects as a result of ipratropium bromide. At oral doses 90 mg/kg and above in rats (approximately 3,400 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) embryotoxicity was observed as increased resorption. This effect is not considered relevant to human use due to the large doses at which it was observed and the difference in route of administration.
Albuterol
Teratogenic Effects
Albuterol has been shown to be teratogenic in mice and rabbits. A reproduction study in CD-1 mice given albuterol subcutaneously (0.025, 0.25, and 2.5 mg/kg) showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at 0.25 mg/kg (equivalent to the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis) and in 10 of 108 (9.3%) fetuses at 2.5 mg/kg (approximately 8 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis). None was observed at 0.025 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults). Cleft palate also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses treated with 2.5 mg/kg isoproterenol (positive control). A reproduction study with oral albuterol in Stride Dutch rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses at 50 mg/kg (approximately 660 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis).
Labor and Delivery
Because of the potential for beta-agonist interference with uterine contractility, use of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol for the treatment of COPD during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risk.
Nursing Mothers
It is not known whether the components of COMBIVENT Inhalation Aerosol are excreted in human milk.
Ipratropium bromide
Because lipid-insoluble quaternary cations pass into breast milk, caution should be exercised when COMBIVENT Inhalation Aerosol is administered to a nursing mother.
Albuterol
Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol in animal studies, a decision should be made whether to discontinue nursing or to discontinue the drug, taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established.
WARNINGS
Paradoxical Bronchospasm
In the clinical study of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , paradoxical bronchospasm was not observed. However, paradoxical bronchospasm has been observed with both inhaled ipratropium bromide and albuterol products and can be life-threatening. If this occurs, Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be discontinued immediately and alternative therapy instituted.
Do Not Exceed Recommended Dose
Fatalities have been reported in association with excessive use of inhaled products containing sympathomimetic amines and with the home use of nebulizers.
Cardiovascular Effect
Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , like other beta adrenergic agonists, can produce a clinically significant cardiovascular effect in some patients as measured by pulse rate, blood pressure, and/or symptoms. Although such effects are uncommon for Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) at recommended doses, if they occur, the drug may need to be discontinued. In addition, beta agonists have been reported to produce ECG changes, such as flattening of the T-wave, prolongation of the QTc interval, and ST segment depression. The clinical significance of these findings is unknown. Therefore, Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , like other sympathomimetic amines, should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension.
Immediate Hypersensitivity Reactions
Immediate hypersensitivity reactions to albuterol and/or ipratropium bromide may occur after the administration of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) as demonstrated by rare cases of urticaria, angioedema, rash, pruritus, oropharyngeal edema, bronchospasm, and anaphylaxis.
PRECAUTIONS
General
- Effects Seen with Sympathomimetic Drugs: As with all products containing sympathomimetic amines, Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be used with caution in patients with cardiovascular disorders, especially coronary insufficiency, cardiac arrhythmias, and hypertension; in patients with convulsive disorders, hyperthyroidism, or diabetes mellitus; and in patients who are unusually responsive to sympathomimetic amines. Large doses of intravenous albuterol have been reported to aggravate pre-existing diabetes mellitus and ketoacidosis. Additionally, β-agonists may cause a decrease in serum potassium in some patients, possibly through intracellular shunting. The decrease is usually transient, not requiring supplementation.
- Effects Seen with Anticholinergic Drugs: Due to the presence of ipratropium bromide in Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , it should be used with caution in patients with narrow-angle glaucoma, prostatic hypertrophy, or bladder-neck obstruction.
- Use in Hepatic or Renal Disease: Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) has not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency. It should be used with caution in these patient populations.
Information for Patients
The action of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should last up to 5 hours. Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should not be used more frequently than recommended. Patients should be instructed not to increase the dose or frequency of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) without consulting their healthcare provider. If symptoms worsen, patients should be instructed to seek medical consultation.
Patients must avoid exposing their eyes to this product as temporary papillary dilation, blurred vision, eye pain, or precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma may occur, and therefore proper nebulizer technique should be assured, particularly if a mask is used.
If a patient becomes pregnant or begins nursing while on Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , they should contact their healthcare provider about use of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla.
See the illustrated Patient's Instruction for Use in the product package insert.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Albuterol sulfate
In a 2-year study in Sprague-Dawley rats, albuterol sulfate caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium at and above dietary doses of 2 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). In another study, this effect was blocked by the coadministration of propranolol, a non-selective beta-adrenergic antagonist.
In an 18-month study in CD-1 mice, albuterol sulfate showed no evidence of tumorigenicity at dietary doses up to 500 mg/kg (approximately 140 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). In a 22-month study in Golden hamsters, albuterol sulfate showed no evidence of tumorigenicity at dietary doses up to 50 mg/kg (approximately 20 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
Albuterol sulfate was not mutagenic in the Ames test or a mutation test in yeast. Albuterol sulfate was not clastogenic in a human peripheral lymphocyte assay or in an AH1 strain mouse micronucleous assay.
Reproduction studies in rats demonstrated no evidence of impaired fertility at oral doses of albuterol sulfate up to 50 mg/kg (approximately 25 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
Ipratropium bromide
In 2-year studies in Sprague-Dawley rats and CD-1 mice, ipratropium bromide showed no evidence of tumorigenicity at oral doses up to 6 mg/kg (approximately 15 times and 8 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults in rats and mice respectively, on a mg/m² basis).
Ipratropium bromide was not mutagenic in the Ames test and mouse dominant lethal test. Ipratropium bromide was not clastogenic in a mouse micronucleous assay.
A reproduction study in rats demonstrated decreased conception and increased resorptions when ipratropium bromide was administered orally at a dose of 90 mg/kg (approximately 240 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). These effects were not seen with a dose of 50 mg/kg (approximately 140 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
Pregnancy
Teratogenic Effects: Pregnancy Category C
Albuterol sulfate
Pregnancy Category C. Albuterol sulfate has been shown to be teratogenic in mice. A study in CD-1 mice given albuterol sulfate subcutaneously showed cleft palate formation in 5 of 111 (4.5%) fetuses at 0.25 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis) and in 10 of 108 (9.3%) fetuses at 2.5 mg/kg (approximately equal to the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). The drug did not induce cleft palate formation when administered subcutaneously at a dose of 0.025 mg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). Cleft palate formation also occurred in 22 of 72 (30.5%) fetuses from females treated subcutaneously with 2.5 mg/kg isoproterenol (positive control).
A reproduction study in Stride rabbits revealed cranioschisis in 7 of 19 (37%) fetuses when albuterol was administered orally at a dose of 50 mg/kg (approximately 55 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis).
A study in which pregnant rats were dosed with radiolabeled albuterol sulfate demonstrated that drug-related material is transferred from the maternal circulation to the fetus.
During worldwide marketing experience, various congenital anomalies, including cleft palate and limb defects, have been reported in the offspring of patients being treated with albuterol. Some of the mothers were taking multiple medications during their pregnancies. Because no consistent pattern of defects can be discerned, a relationship between albuterol use and congenital anomalies has not been established.
Ipratropium bromide
Pregnancy Category B. Reproduction studies in CD-1 mice, Sprague-Dawley rats and New Zealand rabbits demonstrated no evidence of teratogenicity at oral doses up to 10, 100, and 125 mg/kg, respectively (approximately 15, 270, and 680 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). Reproduction studies in rats and rabbits demonstrated no evidence of teratogenicity at inhalation doses up to 1.5 and 1.8 mg/kg, respectively (approximately 4 and 10 times the maximum recommended daily inhalation dose for adults on a mg/m² basis). There are no adequate and well-controlled studies of the use of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , albuterol sulfate, or ipratropium bromide in pregnant women. Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) should be used during pregnancy only if the potential benefit justifies the potential risk to the fetus.
Labor and Delivery
Oral albuterol sulfate has been shown to delay preterm labor in some reports. Because of the potential of albuterol to interfere with uterine contractility, use of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) during labor should be restricted to those patients in whom the benefits clearly outweigh the risks.
Nursing Mothers
It is not known whether the components of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) are excreted in human milk. Although lipid-insoluble quaternary bases pass into breast milk, it is unlikely that ipratropium bromide would reach the infant to an important extent, especially when taken as a nebulized solution. Because of the potential for tumorigenicity shown for albuterol sulfate in some animals, a decision should be made whether to discontinue nursing or discontinue Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , taking into account the importance of the drug to the mother.
Pediatric Use
The safety and effectiveness of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) in patients below 18 years of age have not been established.
Geriatric Use
Of the total number of subjects in clinical studies of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) , 62 percent were 65 and over, while 19 percent were 75 and over. No overall differences in safety or effectiveness were observed between these subjects and younger subjects, and other reported clinical experience has not identified differences in responses between the elderly and younger patients, but greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out.
Use of albuterol, a beta-adrenergic agonist, may be associated with the following:
- Paradoxical bronchospasm
- Cardiovascular effects
- Hypersensitivity reactions, including anaphylaxis
- Hypokalemia
Albuterol is a component of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla.
Use of ipratropium bromide, an anticholinergic, may result in the following:
- Ocular effects
- Urinary retention
Ipratropium bromide is a component of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla.
Clinical Trials Experience
Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla 12-Week Clinical Trials
The safety data described in Table 1 below are derived from one 12-week, randomized, multi-center, double-blind, double-dummy, parallel-group trial that compared Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (20/100 mcg), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg), and ipratropium bromide delivered by the RESPIMAT inhaler (20 mcg) administered four times a day in 1460 adult COPD patients (955 males and 505 females) 40 years of age and older. Of these patients, 486 were treated with Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla. The Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla group was composed of mostly Caucasian (88.5%) patients with a mean age of 63.8 years, and a mean percent predicted FEV1 at screening of 41.5%. Patients with narrow-angle glaucoma, symptomatic prostatic hypertrophy or bladder-neck obstruction were excluded from the trial.
Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.
Table 1 shows all adverse reactions that occurred with a frequency of ≥ 2% in the Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla treatment group in the 12-week COPD trial. The frequency of the corresponding adverse reactions in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol and ipratropium bromide delivered by the RESPIMAT inhaler groups is included for comparison. The rates are derived from all reported adverse reactions of that type not present at baseline, whether considered drug-related or not by the clinical investigator.
Table 1: Adverse Reactions in ≥ 2% of Patients in the Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla Group in a 12-Week COPD Clinical Trial
Body System (Event) | 12-Week Ipratropium-Controlled Trial | ||
Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (20/100 mcg) [n=486] | CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) [n=491] | Ipratropium bromide by the RESPIMAT Inhaler (20 mcg) [n=483] | |
Patients with any adverse reaction | 46 | 52 | 45 |
Respiratory, thoracic and mediastinal disorders | |||
Cough | 3 | 2 | 2 |
Dyspnea | 2 | 2 | 3 |
Nervous system disorders | |||
Headache | 3 | 2 | 3 |
Infections and infestations | |||
Bronchitis | 3 | 3 | 1 |
Nasopharyngitis | 4 | 3 | 4 |
Upper Respiratory infection | 3 | 4 | 3 |
Adverse reactions that occurred in < 2% in the Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (20/100 mcg) group observed in this 12-week trial include: Vascular disorders: hypertension; Nervous system disorders: dizziness and tremor; Musculoskeletal and connective tissue disorder: muscle spasms and myalgia; Gastrointestinal disorders: diarrhea, nausea, dry mouth, constipation, and vomiting; General disorders and administration site conditions: asthenia, influenza-like illness, and chest discomfort; Eye disorders: eye pain; Metabolism and nutritional disorders: hypokalemia; Cardiac disorders: palpitations and tachycardia; Skin and subcutaneous tissue disorders: pruritus and rash; Respiratory, thoracic and mediastinal disorders; pharyngolaryngeal pain and wheezing.
A separate 12-week trial evaluated a higher than approved dose of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla in 1118 COPD patients. Patients were randomized to Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (40/200 mcg) (n=345), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) (n=180), ipratropium delivered by the RESPIMAT (40 mcg) (n=252) or placebo (n=341). The overall incidence and nature of adverse reactions observed were similar to the adverse reactions seen with Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla 20/100 mcg.
Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla Long Term (48-week) Safety Trial
Long term chronic use safety data for Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla were obtained from one 48-week, randomized, multi-center, open-label, parallel-group trial that compared Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (20/100 mcg), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) and the free combination of ipratropium bromide (34 mcg) and albuterol (180 mcg) HFA inhalation aerosols administered 4 times a day in 465 adult COPD patients (273 males and 192 females) 40 years of age and older. Of these patients, 157 were treated with Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla. The Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla group was composed of mostly Caucasian (93.5%) patients with a mean age of 62.9 years, and a mean percent predicted FEV1 at screening of 47.0%. An evaluation of the safety data from the trial revealed that most adverse reactions were similar in type and rate between treatment groups. However, cough occurred more frequently in patients enrolled in the Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla group (7.0%) compared to those in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (2.6%) or the free combination of ipratropium bromide and albuterol HFA inhalation aerosols (3.9%) groups.
In addition to the adverse reactions reported in the controlled clinical trial with Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla, adverse reaction information concerning CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol is derived from two 12-week controlled clinical trials (N=358 for CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol). Adverse reactions reported in ≥ 2% of patients in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol treatment group include: bronchitis, upper respiratory tract infection, headache, dyspnea, cough, pain, respiratory disorder, sinusitis, pharyngitis and nausea. Adverse reactions reported in < 2% of patients in the CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol treatment group include: edema, fatigue, hypertension, dizziness, nervousness, tremor, dysphonia, insomnia, diarrhea, dry mouth, dyspepsia, vomiting, arrhythmia, palpitation, tachycardia, arthralgia, angina, increased sputum, taste perversion, urinary tract infection, dysuria, dry throat and bronchospasm.
Post-Marketing Experience
In addition to the adverse reactions reported during clinical trials, the following adverse reactions have been identified during post approval use of CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol. Since CFC-propelled Combivent Inhalation Aerosol and Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla contain the same active ingredients, one should take into account the fact that the adverse reactions seen with CFC-propelled Combivent Inhalation Aerosol could also occur with Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla. Because these events are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
Eye disorders: glaucoma, blurred vision, mydriasis, conjunctival hyperemia, halo vision, accommodation disorder ocular irritation and corneal edema
Gastrointestinal disorders: gastrointestinal motility disorder, drying of secretions, stomatitis and mouth edema
Immune system disorders: hypersensitivity;
Investigations: intraocular pressure increased, blood pressure diastolic decreased and blood pressure systolic increased
Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness
Psychiatric disorders: CNS stimulation, mental disorder
Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: throat irritation, paradoxical bronchospasm, wheezing, nasal congestion and pharyngeal edema
Skin and subcutaneous tissue disorders: angioedema, hyperhidrosis, and skin reaction
Urinary disorders: urinary retention
Cardiac disorders: myocardial ischemia
Allergic-type reactions such as skin reactions including rash, pruritus, and urticaria (including giant urticaria), angioedema including that of tongue, lips and face, laryngospasm, and anaphylactic reaction have also been reported with CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol, with positive re-challenge in some cases.
In a 5-year placebo-controlled trial, hospitalizations for supraventricular tachycardia and/or atrial fibrillation occurred with an incidence rate of 0.5% in COPD patients receiving CFC-propelled Atrovent® (ipratropium bromide) Inhalation Aerosol.
Metabolic acidosis has been reported with use of albuterol-containing products.
Adverse reaction information concerning Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol is derived from two 12-week controlled clinical trials (N=358 for COMBIVENT Inhalation Aerosol) as seen in Table 1.
Table 1 : All Adverse Events (in percentages), from Two Large Double-blind, Parallel, 12-Week Studies of Patients with COPD*
COMBIVENT Ipratropium Bromide 36 mcg/Albuterol Sulfate 206 mcg QID N = 358 | Ipratropium Bromide 36 mcg QID N = 362 | Albuterol Sulfate 206 mcg QID N = 347 | |
Body as a Whole-General Disorders | |||
Headache | 5.6 | 3.9 | 6.6 |
Pain | 2.5 | 1.9 | 1.2 |
Influenza | 1.4 | 2.2 | 2.9 |
Chest Pain | 0.3 | 1.4 | 2.9 |
Gastrointestinal System Disorders | |||
Nausea | 2.0 | 2.5 | 2.6 |
Respiratory System Disorders (Lower) | |||
Bronchitis | 12.3 | 12.4 | 17.9 |
Dyspnea | 4.5 | 3.9 | 4 |
Coughing | 4.2 | 2.8 | 2.6 |
Respiratory Disorders | 2.5 | 1.7 | 2.3 |
Pneumonia | 1.4 | 2.5 | 0.6 |
Bronchospasm | 0.3 | 3.9 | 1.7 |
Respiratory System Disorders (Upper) | |||
Upper Respiratory Tract Infection | 10.9 | 12.7 | 13 |
Pharyngitis | 2.2 | 3.3 | 2.3 |
Sinusitis | 2.3 | 1.9 | 0.9 |
Rhinitis | 1.1 | 2.5 | 2.3 |
*All adverse events, regardless of drug relationship, reported by two percent or more patients in one or more treatment group in the 12-week controlled clinical trials. |
Additional adverse reactions, reported in less than two percent of the patients in the COMBIVENT Inhalation Aerosol treatment group include edema, fatigue, hypertension, dizziness, nervousness, paresthesia, tremor, dysphonia, insomnia, diarrhea, dry mouth, dyspepsia, vomiting, arrhythmia, palpitation, tachycardia, arthralgia, angina, increased sputum, taste perversion, and urinary tract infection/dysuria.
Allergic-type reactions such as skin reactions including rash, pruritus, and urticaria (including giant urticaria), angioedema including that of tongue, lips and face, laryngospasm and anaphylactic reaction have been reported with Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol, with positive rechallenge in some cases. Many of these patients had a history of allergies to other drugs and/or foods including soybean (see CONTRAINDICATIONS).
Post-Marketing Experience
In a 5-year placebo-controlled trial, hospitalizations for supraventricular tachycardia and/or atrial fibrillation occurred with an incidence rate of 0.5% in COPD patients receiving Atrovent® (ipratropium bromide) Inhalation Aerosol CFC.
Additional side effects identified from the published literature and/or post-marketing surveillance on the use of ipratropium bromide-containing products (singly or in combination with albuterol), include: hypersensitivity, pharyngeal edema, mouth edema, urinary retention, mydriasis, bronchospasm (including paradoxical bronchospasm), cases of precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, glaucoma, intraocular pressure increased, acute eye pain, halo vision, blurred vision, accommodation disorder, ocular irritation, corneal edema, conjunctival hyperaemia, nasal congestion, drying of secretions, mucosal ulcers, stomatitis, irritation from aerosol, throat irritation, dry throat, wheezing, exacerbation of COPD symptoms, hoarseness, palpitations, heartburn, drowsiness, CNS stimulation, coordination difficulty, flushing, alopecia, hypotension, edema, gastrointestinal distress (diarrhea, nausea, vomiting), gastrointestinal motility disorder, constipation, hypokalemia, mental disorder, hyperhidrosis, muscle spasms, muscular weakness, myalgia, asthenia, myocardial ischemia, diastolic blood pressure decreased, and systolic blood pressure increased.
Metabolic acidosis has been reported with use of albuterol-containing products.
Adverse reaction information concerning Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) was derived from the 12-week controlled clinical trial.
ADVERSE EVENTS OCCURRING IN ≥ 1% OF ≥ 1 TREATMENT GROUP(S) AND WHERE THE COMBINATION TREATMENT SHOWED THE HIGHEST PERCENTAGE
Body System COSTART Term | Albuterol n (%) | Ipratropium n (%) | Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla n (%) |
NUMBER OF PATIENTS | 761 | 754 | 765 |
N (%) Patients with AE | 327 (43.0) | 329 (43.6) | 367 (48.0) |
BODY AS A W HOLE | |||
Pain | 8 (1.1) | 4 (0.5) | 10 (1.3) |
Pain chest | 11 (1.4) | 14 (1.9) | 20 (2.6) |
DIGESTIVE | |||
Diarrhea | 5 (0.7) | 9 (1.2) | 14 (1.8) |
Dyspepsia | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
Nausea | 7 (0.9) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
MUSCULO-SKELETAL | |||
Cramps leg | 8 (1.1) | 6 (0.8) | 11 (1.4) |
RESPIRATORY | |||
Bronchitis | 11 (1.4) | 13 (1.7) | 13 (1.7) |
Lung Disease | 36 (4.7) | 34 (4.5) | 49 (6.4) |
Pharyngitis | 27 (3.5) | 27 (3.6) | 34 (4.4) |
Pneumonia | 7 (0.9) | 8 (1.1) | 10 (1.3) |
UROGENITAL | |||
Infection urinary tract | 3 (0.4) | 9 (1.2) | 12 (1.6) |
Additional adverse reactions reported in more than 1% of patients treated with Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) included constipation and voice alterations.
In the clinical trial, there was a 0.3% incidence of possible allergic-type reactions, including skin rash, pruritus, and urticaria.
Additional information derived from the published literature on the use of albuterol sulfate and ipratropium bromide singly or in combination includes precipitation or worsening of narrow-angle glaucoma, acute eye pain, blurred vision, paradoxical bronchospasm, wheezing, exacerbation of COPD symptoms, drowsiness, aching, flushing, upper respiratory tract infection, palpitations, taste perversion, elevated heart rate, sinusitis, back pain, sore throat, and metabolic acidosis. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.
The effects of overdosage are expected to be related primarily to albuterol sulfate. Acute overdosage with ipratropium bromide by inhalation is unlikely since ipratropium bromide is not well absorbed systemically after inhalation or oral administration. Manifestations of overdosage with albuterol may include anginal pain, hypertension, hypokalemia, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, metabolic acidosis, and exaggeration of the pharmacologic effects listed in the Adverse Reactions section. As with all beta-adrenergic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse. Dialysis is not appropriate treatment for overdosage of albuterol as an inhalation aerosol; the judicious use of a cardiovascular beta-receptor blocker, such as metoprolol tartrate may be indicated.
The effects of overdosage are expected to be related primarily to albuterol sulfate. Acute overdosage with ipratropium bromide by inhalation is unlikely since ipratropium bromide is not well absorbed systemically after aerosol or oral administration. Oral median lethal doses of ipratropium bromide were greater than 1001 mg/kg in mice (approximately 19,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis); 1663 mg/kg in rats (approximately 62,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis); and 400 mg/kg in dogs (approximately 50,000 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults, on a mg/m² basis). Whereas the oral median lethal dose of albuterol sulfate in mice and rats was greater than 2000 mg/kg (approximately 6600 and 13,000 times the maximum recommended daily inhalation dose, respectively, in adults on a mg/m² basis), the inhalational median lethal dose could not be determined. Manifestations of overdosage with albuterol may include anginal pain, hypertension, hypokalemia, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, metabolic acidosis, and exaggeration of the pharmacologic effects listed in ADVERSE REACTIONS. As with all sympathomimetic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse. Dialysis is not appropriate treatment for overdosage of albuterol as an inhalation aerosol; the judicious use of a cardiovascular beta-receptor blocker, such as metoprolol tartrate may be indicated.
The effects of overdosage with Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) are expected to be related primarily to albuterol sulfate, since ipratropium bromide is not well-absorbed systemically after oral or aerosol administration. The expected symptoms with overdosage are those of excessive beta-adrenergic stimulation and/or occurrence or exaggeration of symptoms such as seizures, angina, hypertension or hypotension, tachycardia with rates up to 200 beats per minute, arrhythmia, nervousness, headache, tremor, dry mouth, palpitation, nausea, dizziness, fatigue, malaise, insomnia, and exaggeration of pharmacological effects listed in ADVERSE REACTIONS. Hypokalemia may also occur. As with all sympathomimetic aerosol medications, cardiac arrest and even death may be associated with abuse of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate). Treatment consists of discontinuation of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) together with appropriate symptomatic therapy. The judicious use of a cardioselective beta-receptor blocker may be considered, bearing in mind that such medication can produce bronchospasm. There is insufficient evidence to determine if dialysis is beneficial for overdosage of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate).
The oral median lethal dose of albuterol sulfate in mice is greater than 2000 mg/kg (approximately 540 times the maximum recommended daily inhalation dose of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) on a mg/m² basis). The subcutaneous median lethal dose of albuterol sulfate in mature rats and small young rats is approximately 450 and 2000 mg/kg respectively (approximately 240 and 1100 times the maximum recommended daily inhalation dose of Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (ipratropium bromide and albuterol sulfate) on a mg/m² basis, respectively). The inhalation median lethal dose has not been determined in animals. The oral median lethal dose of ipratropium bromide in mice, rats and dogs is greater than 1000 mg/kg, approximately 1700 mg/kg and approximately 400 mg/kg, respectively (approximately 1400, 4600, and 3600 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on a mg/m² basis, respectively).
臭化イプラトロピウム。
心血管への影響。
推奨用量では、臭化イプラトロピウムは脈拍数や血圧に臨床的に有意な変化をもたらしません。.
眼への影響。
陽性対照のない研究では、臭化イプラトロピウムは ⁇ 孔のサイズ、調節、視力を変化させませんでした。.
粘液線クリアランスと呼吸分 ⁇ 物。
制御された臨床試験では、臭化イプラトロピウムが粘液線毛クリアランスや呼吸分 ⁇ 物の体積や粘度のいずれも変化しないことが示されています。.
アルブテロール硫酸塩。
心血管への影響。
対照臨床試験およびその他の臨床経験では、他のベータアドレナリン作動薬と同様に、吸入されたアルブテロールが、脈拍数、血圧、症状、および/または心電図の変化によって測定されるように、一部の患者に有意な心血管効果をもたらす可能性があることが示されています。.
Ipratropium Bromide
Ipratropium bromide is a quaternary amine and hence, it is not readily absorbed into the systemic circulation either from the surface of the lung or from the gastrointestinal tract as confirmed by blood level and renal excretion studies.
The half-life of elimination is about 2 hours after inhalation or intravenous administration. Ipratropium bromide is minimally bound (0% to 9% in vitro) to plasma albumin and α1-acid glycoprotein. It is partially metabolized to inactive ester hydrolysis products. Following intravenous administration, approximately one-half of the dose is excreted unchanged in the urine.
Albuterol Sulfate
Albuterol is longer acting than isoproterenol in most patients because it is not a substrate for the cellular uptake processes for catecholamines, nor for metabolism by catechol-O-methyl transferase. Instead, the drug is conjugatively metabolized to albuterol 4'-O-sulfate.
Intravenous pharmacokinetics of albuterol was studied in a comparable group of 16 healthy male volunteers; the mean terminal half-life following a 30-minute infusion of 1.5 mg was 3.9 hours with a mean clearance of 439 mL/min/1.73 m².
Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla Inhalation Spray
In a 12-week randomized, multicenter, double-blind, double-dummy parallel group trial, 108 US patients with COPD receiving either Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla (20/100 mcg) or CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) four times daily participated in pharmacokinetic evaluations. Plasma ipratropium concentrations were low with an average peak plasma concentration of 33.5 pg/mL from Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla. The majority of the study participants exhibited levels below the lower limit of quantitation ( < 10 pg/mL) by 4 to 6 hours following dosing. The steady state systemic exposure obtained for ipratropium bromide following Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla was comparable to that of CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol. Ipratropium plasma AUC and total amount of drug excreted unchanged in urine (Ae) ratios for COMBIVENT RESPIMAT/CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol were 1.04 and 1.18, respectively. For albuterol the steady-state systemic exposure was less from Ipratropiumbromide/Salbutamol Cipla compared to that of CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol. Albuterol plasma AUC and urine Ae ratios for COMBIVENT RESPIMAT/CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol were 0.74 and 0.86, respectively.
Pharmacokinetic drug-drug interaction between ipratropium bromide and albuterol sulfate was evaluated in a crossover study in 12 healthy male volunteers who received CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol and the two active components separately as individual treatments. Results from this study indicated that the coadministration of these two components from a single canister did not significantly alter the systemic absorption of either component, indicating lack of any pharmacokinetic interaction between these two drugs.
Ipratropium bromide
Much of an administered dose is swallowed as shown by fecal excretion studies. Ipratropium bromide is a quaternary amine. It is not readily absorbed into the systemic circulation either from the surface of the lung or from the gastrointestinal tract as confirmed by blood level and renal excretion studies. Plasma levels of ipratropium bromide were below the assay sensitivity limit of 100 pg/mL.
The half-life of elimination is about 2 hours after inhalation or intravenous administration. Ipratropium bromide is minimally bound (0 to 9% in vitro) to plasma albumin and α1-acid glycoprotein. It is partially metabolized to inactive ester hydrolysis products. Following intravenous administration, approximately one-half of the dose is excreted unchanged in the urine. Autoradiographic studies in rats have shown that ipratropium bromide does not penetrate the blood-brain barrier.
Albuterol sulfate
Albuterol is longer acting than isoproterenol in most patients because it is not a substrate for the cellular uptake processes for catecholamines nor for metabolism by catechol-O-methyl transferase. Instead, the drug is conjugatively metabolized to albuterol 4'-O-sulfate.
In a pharmacokinetic study in 12 healthy male volunteers of two inhalations of albuterol sulfate, 103 mcg dose/inhalation through the mouthpiece, peak plasma albuterol concentrations ranging from 419 to 802 pg/mL (mean 599 ± 122 pg/mL) were obtained within three hours post-administration. Following this single-dose administration, 30.8 ± 10.2% of the estimated mouthpiece dose was excreted unchanged in the 24-hour urine. Since albuterol sulfate is rapidly and completely absorbed, this study could not distinguish between pulmonary and gastrointestinal absorption.
Intravenous pharmacokinetics of albuterol were studied in a comparable group of 16 healthy male volunteers; the mean terminal half-life following a 30-minute infusion of 1.5 mg was 3.9 hours with a mean clearance of 439 mL/min/1.73 m².
Intravenous albuterol studies in rats demonstrated that albuterol crossed the blood-brain barrier and reached brain concentrations amounting to about 5% of the plasma concentrations. In structures outside the blood-brain barrier (pineal and pituitary glands), the drug achieved concentrations more than 100 times those in whole brain.
Studies in pregnant rats with tritiated albuterol demonstrated that approximately 10% of the circulating maternal drug was transferred to the fetus. Disposition in fetal lungs was comparable to maternal lungs, but fetal liver disposition was 1% of maternal liver levels.
Studies in laboratory animals (minipigs, rodents, and dogs) have demonstrated the occurrence of cardiac arrhythmias and sudden death (with histologic evidence of myocardial necrosis) when beta-agonists and methylxanthines were administered concurrently. The significance of these findings when applied to humans is unknown.
COMBIVENT Inhalation Aerosol
In a crossover pharmacokinetic study in 12 healthy male volunteers comparing the pattern of absorption and excretion of two inhalations of Combivent® (ipratropium bromide and albuterol sulfate) Inhalation Aerosol to the two active components individually, the coadministration of ipratropium bromide and albuterol sulfate from a single canister did not significantly alter the systemic absorption of either component.
Ipratropium bromide levels remained below detectable limits ( < 100 pg/mL). Peak albuterol level obtained within 3 hours post-administration was 492 ± 132 pg/mL. Following this single administration, 27.1 ± 5.7% of the estimated mouthpiece dose was excreted unchanged in the 24-hour urine. From a pharmacokinetic perspective, the synergistic efficacy of COMBIVENT Inhalation Aerosol is likely to be due to a local effect on the muscarinic and beta2-adrenergic receptors in the lung.