Caroza

カローザ

ラノラジン

Carozaは第一線のantianginal療法に不十分に制御されるか、または不寛容である安定したアンギナの患者の徴候の処置のための付加療法として大人で示されます(ベータ遮断薬やカルシウム拮抗薬のような)。

患者はCarozaのパッケージのリーフレットおよび忍耐強い警告カードを与えられ、各訪問で彼らのヘルスケアの専門家に彼らの忍耐強い警告カードおよび薬物

ポソロジー

Carozaは375mg、500mg、および750mgの長時間放出錠剤として入手可能である。

アダルト:Carozaの推薦された最初の線量は毎日二回375mgです。 2-4週の後で、線量は500mgに毎日二回滴定され、患者の応答に従って、更に750mgの推薦された最高の線量に毎日二回滴定されるべきです。

患者が治療関連の有害事象（例えば、めまい、吐き気、または嘔吐）を経験する場合、Carozaの500mgまたは375mgへの滴定が毎日二回必要となることがあります。 用量減少後に症状が解決しない場合は、治療を中止する必要があります。

CYP3A4およびP-γタンパク質（P-gp）薬剤との併用:適度なCYP3A4阻害剤（例えばジルチアゼム、フルコナゾール、エリスロマイシン）またはP-gp阻害剤（例えばベラパミル、シクロスポリン）で治療された患者

強力なCYP3A4阻害剤の併用投与は禁忌である。

腎障害：軽度から中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30-80ml/分）の患者には、慎重な用量の滴定が推奨される。 Carozaは、重度の腎障害（クレアチニンクリアランス<30ml/分）を有する患者には禁忌である。

肝障害:軽度の肝機能障害を有する患者には注意深い用量の滴定が推奨される。 Carozaは、中等度または重度の肝障害を有する患者には禁忌である。

高齢者:高齢患者における用量滴定は注意して行うべきである。 高齢者は、加齢に伴う腎機能の低下によりラノラジン曝露が増加している可能性がある。 有害事象の発生率は高齢者で高かった。

低い重量:有害事象の発生率は、低体重（60kg未満）の患者でより高かった。 体重の少ない患者の用量滴定は注意して行うべきである。

うっ血性心不全（):中等度から重度のCHF（NYHAクラスIII-IV）の患者における用量滴定は注意して行うべきである。

小児人口

18歳未満の小児におけるCarozaの安全性および有効性は確立されていない。

データは利用できません

投与の方法

Caroza錠剤は、全体を飲み込み、粉砕、壊れたり、噛んだりしないでください。 それらは食糧の有無にかかわらず取られるかもし

重度の腎障害（クレアチニンクリアランス<30ml/分）。

中等度または重度の肝障害。

強力なCYP3A4阻害剤（例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、ポサコナゾール、HIVプロテアーゼ阻害剤、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、

アミオダロン以外のクラスIa（例えばキニジン）またはクラスIII（例えばドフェチリド、ソタロール）抗不整脈薬の併用投与。

増加した暴露が期待される患者にラノラジンを処方または増強するときは注意が必要です:

-中等度のCYP3A4阻害剤の併用投与。

-P-gp阻害剤の併用投与。

-軽度の肝障害。

-軽度から中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30-80ml/分）。

-高齢者

-低い重量（â¢60のkg）の患者。

-中等度から重度のCHF（NYHAクラスIII-IV）の患者。

これらの因子の組み合わせを有する患者では、さらなる曝露の増加が予想される。 用量依存的な副作用が起こる可能性がある。 Carozaがこれらの要因のいくつかの組み合わせを有する患者に使用される場合、有害事象のモニタリングは頻繁に行われ、用量は減少し、必要に応じて

これらの異なるサブグループにおける有害事象につながる暴露の増加のリスクは、CYP2D6代謝能を有する被験者（広範な代謝産物、EM）よりもCYP2D6活性（貧しい代謝産物、PM）を欠いている患者の方が高い。). 上記の予防措置は、CYP2D6PM患者のリスクに基づいており、CYP2D6の状態が不明な場合に必要です. CYP2D6EMの状態の患者の注意のためのより低い必要性があります. 患者のCYP2D6ステータスが決定された場合（e.g. ジェノタイピングによって）またはEMであることが以前に知られている、Carozaは、上記の危険因子のいくつかの組み合わせを有する場合、これらの患者

QT延長:患者および健康なボランティアからの結合されたデータの人口ベースの分析は血しょう集中-QTcの関係の傾きが2.4ng/mlごとの1000msecであると推定されたことを示しました、これはranolazineのための血しょう濃度範囲にわたる2-7msecの増加にほぼ等しいです500から1000mg毎日二回。 したがって、先天性またはqt延長症候群の家族歴のある患者、既知の後天性QT間隔の延長を有する患者、およびQTc間隔に影響を及ぼす薬物で治療された患者を治療する場合には注意が必要である。

薬物-薬物相互作用:CYP3A4誘導物質との同時投与は、有効性の欠如につながることが期待される。 CAROZAはCYP3A4誘導剤（例えばリファンピシン、フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、セントジョンズワート）で治療された患者には使用しないでく

腎障害:腎機能は年齢とともに低下するため、ラノラジンによる治療中に定期的に腎機能をチェックすることが重要です。

<750mgタブレット>

乳糖：この医薬品には乳糖が含まれています。 ガラクトース不耐症、Lappラクターゼ欠乏症、またはグルコース-ガラクトース吸収不良のまれな遺伝的問題を有する患者は、この医薬品を服用してはならない。

アンダーグラウンドカラーリング102：アレルギー反応を引き起こす可能性のあるアゾ着色剤E102を含有しています。

Carozaが機械を運転して使用する能力に及ぼす影響に関する研究は行われていない。 Carozaは、めまい、ぼやけた視力、複視、混乱の状態、調整の異常、幻覚を引き起こし、機械を運転して使用する能力に影響を与える可能性があります。

Carozaを受け取っている患者の望ましくない効果は重大度で一般に穏やかから緩和し、頻繁に処置の最初の2週の内に成長します。 これらはフェーズ3臨床開発プログラム中に報告され、Carozaで治療された合計1,030人の慢性狭心症患者が含まれていました。

少なくともおそらく治療に関連していると考えられる有害事象は、身体系、器官クラス、および絶対頻度によって以下に列挙される。 周波数は、非常に一般的な（>1/10）、一般的な（>1/100から<1/10）、珍しい（>1/1,000から<1/100）、まれな（>1/10,000から<1/1,000）、および非常にまれな（<1/10,000）として定義されます。

代謝および栄養障害

珍しい: 食欲不振、食欲減退、脱水。

珍しい: 低ナトリウム血症

精神疾患

珍しい: 不安、不眠、錯乱状態、幻覚。

珍しい: 見当識障害

神経系障害

共通: めまい頭痛

珍しい: 無気力、失神、知覚低下、傾眠、振戦、姿勢めまい、感覚異常。

珍しい: 記憶喪失、意識の落ち込んだレベル、意識の喪失、協調異常、歩行障害、parosmia。

眼の障害

珍しい: ぼやけた視力、視覚障害、複視。

耳および迷路障害

珍しい: めまい耳鳴り

珍しい: 聴覚障害。

血管障害

珍しい: ホットフラッシュ、低血圧。

珍しい: 末梢冷え、起立性低血圧。

呼吸器、胸部および縦隔の障害

珍しい: 呼吸困難,咳,鼻出血.

珍しい: 喉の圧迫感。

胃腸障害

共通: 便秘、嘔吐、吐き気。

珍しい: 腹痛、口渇、消化不良、鼓腸、胃の不快感。

珍しい: 膵炎、びらん性十二指腸炎、口腔知覚低下。

皮膚および皮下組織の障害

珍しい: 掻痒、多汗症。

珍しい: 血管性浮腫、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、冷たい汗、発疹。

筋骨格系および結合組織障害

珍しい: 四肢の痛み、筋肉のけいれん、関節の腫れ、筋力低下。

腎臓および尿の無秩序

珍しい: 排尿障害、血尿、色尿。

珍しい: 急性腎不全、尿閉。

生殖器系および乳房疾患

珍しい: 勃起不全

一般的な障害および投与部位の状態

共通: 無力症

珍しい: 疲労、末梢浮腫。

調査

珍しい: 血中クレアチニンの増加、血中尿素の増加、QT補正間隔の延長、血小板または白血球数の増加、体重の減少。

珍しい: 肝酵素のレベルが上昇しました。

有害事象プロファイルは、MERLIN-TIMI36試験で一般的に類似していた。 この長期研究では、急性腎不全はまた、プラセボおよびラノラジン患者において1％未満の発生率で報告された。 糖尿病、クラスIおよびII心不全、または閉塞性気道疾患を有する患者など、他の抗狭心症薬剤で治療すると有害事象のリスクが高いと考えられる患者の評価では、これらの状態が有害事象の発生率の臨床的に意味のある増加と関連していないことが確認された。

有害事象の高められた発生は後PCI不完全なrevascularizationの患者が1000mgまでranolazineを毎日二回与えられた川PCIの試験のranolazineによって扱われる患者の間で見られましたまたはおよそ70週の偽薬. 本研究では、ラノラジン群におけるうっ血性心不全の報告率が高かった（2.2%対1.プラセボで0%). また、一過性虚血発作は、プラセボ（と比較して一日二回ラノラジン1000mgで治療された患者でより頻繁に発生しました1.0%対0.それぞれ2％）、しかし、脳卒中の発生率は治療群間で類似していた（ラノラジン1.7%対プラセボ1.5%).

高齢者、腎障害、および低体重:一般に、高齢患者および腎障害患者で有害事象がより頻繁に起こったが、これらのサブグループの事象の種類は一般集団で観察されたものと同様であった。 最も一般的に報告されているのは、高齢者（>75歳）のカローザ（プラセボ補正された頻度）で、より若い患者（<75歳）よりも頻繁に発生した：便秘（8％対5％）、悪心（6％対3％）、低血圧（5％対1％）、および嘔吐（4％対1％）である。

軽度または中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス>30-80ml/分）を有する患者では、正常な腎機能を有する患者（クレアチニンクリアランス>80ml/分）と比較して、最も一般的に報告された事象およびそのプラセボ修正頻度には、便秘（8％対4％）、めまい（7％対5％）、および悪心（4％対2％）が含まれていた。

一般に、低体重（60kg以上）の患者で報告された有害事象の種類および頻度は、より高い体重（60kg以上）の患者のものと同様であったが、悪心（14％対2％）、嘔吐（6％対1％）、および低血圧（4％対2％）のような一般的な有害事象のプラセボ補正された頻度は、重い患者よりも低体重で高かった。

検査所見:健常者およびCarozaで治療された患者では、血清クレアチニンレベルの小さな、臨床的に重要でない、可逆的な上昇が観察されている。 これらの所見に関連する腎毒性はなかった。 健康なボランティアにおける腎機能研究では、クレアチニンの尿細管分泌の阻害と一致する糸球体ろ過速度の変化なしでクレアチニンクリアランスの減少を示した。

副作用の疑いの報告

医薬品の承認後に有害反応が疑われることを報告することは重要である。 これにより、医薬品の利益/リスクバランスの継続的な監視が可能になります。 医療関係者への報告の疑いがある副作用の黄色のカードスキームです。

ウェブサイト:www.mhra.gov.uk/yellowcard-----

Angina症患者における経口高用量耐容性試験では、めまい、吐き気、および嘔吐の発生率は用量依存的に増加した。 これらの有害事象に加えて、健康なボランティアにおける静脈内過剰摂取試験では、複視、嗜眠、および失神が観察された。 過剰摂取の場合、患者は注意深く監視されるべきであり、治療は症候性で支持的でなければならない。

ラノラジンの約62％が血漿タンパク質に結合しているため、血液透析による完全なクリアランスは起こりそうもない。

薬物療法グループ：その他の心臓製剤、ATCコード：C01EB18

行動のメカニズム：ラノラジンの作用機序はほとんど知られていない. Ranolazineは心臓細胞で遅いナトリウムの流れの阻止によってあるantianginalの効果をもたらすかもしれません. 従ってこれは細胞内ナトリウムの蓄積を減らし、細胞内カルシウ. ラノラジンは、後期ナトリウム電流を減少させる作用を介して、虚血中のこれらの細胞内イオン不均衡を減少させると考えられている. 細胞カルシウム積み過ぎのこの減少は心筋の弛緩を改善し、それにより左室の拡張期の剛さを減らすと期待されます. ラノラジンによる後期ナトリウム電流の阻害の臨床的証拠は、QTC間隔の有意な短縮と拡張期弛緩の改善によって提供されるQT延長症候群（LQT3SCN5A)

これらの効果は、心拍数、血圧、または血管拡張の変化に依存しない。

薬力学的効果

血流力学的効果：平均心拍数（<2拍/分）および平均収縮期血圧（<3mm Hg）の最小減少は、対照研究において、単独または他の抗狭心症薬と組み合わせてラノラジンで治療された

心電図上の効果：用量および血漿濃度関連のQTc間隔の増加（約6ミリ秒で1000ミリグラム毎日二回）、T波振幅の減少、およびいくつかのケースではノッチT波は、Carozaで治療され. 表面心電図上のranolazineのこれらの効果は心室の活動電位を延長する速整流のカリウムの流れの阻止と心室の活動電位を短くする遅いナトリウムの流れの阻止から起因すると信じられます. 1,308人の患者と健康なボランティアからの組み合わせたデータの人口分析は、2のベースラインからQTcの平均増加を示した.4ミリ秒あたり1000ng/mlラノラジン血漿濃度. この値は、QTcF（Fridericiaの補正）のベースラインからの平均変化が500および750mgの用量の後に毎日二回1であった重要な臨床研究からのデータと一致しています.9および4.それぞれ9ミリ秒. 臨床的に有意な肝機能障害を有する患者では傾斜が高い.

UA/NSTEMI ACS患者6,560人を対象とした大規模アウトカム研究（MERLIN-TIMI36）では、全原因死亡率（相対リスクラノラジン：プラセボ0.99）、突然心臓死（相対リスクラノラジン：プラセボ0.87）、または症候性の文書化された不整脈の頻度（3.0％対3.1％）のリスクにおいて、Carozaとプラセボの間に差はなかった。

プロリズム効果はマーリン-TIMIの3,162日のHolterの監視に基づいてCarozaと扱われる患者36の調査で観察されませんでした。 カローザ（80％）対プラセボ（87％）で治療された患者では、心室頻拍>8拍（5％対8％）を含む不整脈の発生率が有意に低かった。

臨床的有効性および安全性：臨床試験では、単独で、または他の抗狭心症薬の利益が最適ではなかった場合に、慢性狭心症患者の治療におけるカローザの有効性と安全性が実証され

中枢の調査では、CARISA、Carozaはatenolol50mgによって毎日一度、amlodipine5mgによって毎日一度、またはdiltiazem180mgによって毎日一度処置に加えられました。 八から百二十から三患者（23％の女性）は、カロサで治療の12週間を受け取るためにランダム化されました750一日二回mg,1000一日二回mg,またはプラセボ. Carozaは付加療法として使用されたとき調査される両方の線量のための12週でたらいで練習の時間の延長の偽薬より大きい効力を示しました。 しかし、二つの用量（プラセボと比較して24秒、p≤0.03）の間に運動時間に差はなかった。

Carozaは偽薬と比較される週および短時間作用性のニトログリセリンの消費ごとのアンギーナ攻撃の数の重要な減少で起因しました。 ラノラジンに対する耐性は治療中に発症せず、突然の中止後にangina症発作のリバウンド増加は観察されなかった。

女性の練習の持続期間の改善は人の改善の約33%1000mg二度毎日の線量のレベルであった。 しかし、男性と女性は狭心症の発作とニトログリセリンの消費の頻度が同様に減少していました。 750および1000mgの用量依存した副作用そして同じような効力を二度毎日与えられて、750mgの最高の線量は二度毎日推薦されます。

第二の研究では、エリカ、カロザは、毎日一度アムロジピン10mg（最大標識用量）による治療に追加されました). 五百六十から五患者は、Caroza500mgの初期用量を1週間、Caroza1000mgの治療の週間二回毎日またはプラセボ、アムロジピン10mgの併用治療に加えて、毎日一回毎日またはプラセボの治療を受けるためにランダム化されました. さらに、研究人口の45％も長時間作用性硝酸塩を受け取った. Carozaは週あたりの狭心症の発作の数の有意な減少をもたらした（p=0.028）および短時間作用型ニトログリセリンの消費（p=0.014)プラセボと比較した. 狭心症の平均発作数とニトログリセリン錠剤の消費は、週あたり約一つ減少しました.

主要な用量発見の調査では、魔理沙、ranolazineは単独療法として使用されました. 百九十から一患者は、Caroza500mg二回毎日、1000mg二回毎日、1500mg二回毎日、およびマッチングプラセボ、クロスオーバーデザインで1週間ごとに治療にランダム化. Carozaは、運動時間、狭心症までの時間、および観察された用量反応関係で研究されたすべての用量で1ミリメートルSTセグメントうつ病までの時間を延長. 運動時間の改善は、用量関連の応答を示す、一日二回24秒で500mgで46秒で1500mgで毎日二回ラノラジンのすべての三つの用量のプラセボと比較して統計的. この研究では、運動持続時間は1500mg群で最も長かったが、副作用の不均衡な増加があり、1500mg用量はさらに研究されなかった.

UA/NSTEMI ACSを有する6,560人の患者における大規模なアウトカム研究（MERLIN-TIMI36）では、全原因死亡率のリスクに差はなかった（相対リスクranolazine：プラセボ0.99）、心臓突然死（相対リスクラノラジン：プラセボ0.87）、または症候性の文書化された不整脈の頻度（3.0%対3.標準的な医学療法（を含むベータ遮断薬、カルシウムチャネルのブロッカー、硝酸塩、反血小板の代理店、脂質低下医薬品およびエースの抑制剤）に加えられたときCarozaと偽薬間の1%）). マーリン-ティミ36の患者のおよそ半分は狭心症の病歴を有していた. 結果は練習の持続期間が偽薬の患者に対ranolazineの患者でより長い31秒であったことを示しました（p=0.002). シアトル狭心症アンケートは、狭心症の頻度（p<0）を含むいくつかの次元に有意な影響を示した.001)、プラセボ治療患者と比較して.

非白人のわずかな割合が制御された臨床研究に含まれていたため、非白人の効果および安全性に関する結論は導き出されなかった。

フェーズ3では、二重盲検、プラセボ対照、イベント駆動型試験（RIVER-PCI）2604人の患者における18歳以上の慢性狭心症および経皮冠動脈介入（PCI）患者の後の不完全). ラノラジン群における複合プライマリエンドポイント（虚血駆動型血管再建または虚血駆動型血管再建なしの入院の最初の発生までの時間）に有意差は生じなかった（26.プラセボ群に対して2％）（28.3%)、ハザード率0.95,95%CI0.82-1.10p=0.48. すべての原因死亡、CV死亡または主要な有害心血管イベント（MACE）および心不全入院のリスクは、全体の集団における治療群間で類似していたが、maceは、プラセボと比較してラノラジンで治療された75年を超える患者でより頻繁に報告された（17.0%対11.それぞれ3％）、さらに75歳以上の患者におけるすべての原因死亡率の数値的増加があった（9.2%対. 5.1%,p=0.074).

カローザの経口投与後、ピーク血漿濃度（_マックス）は、典型的には2-6時間の間に観察される。 定常状態は3日以内に一般に二度毎日投薬達成されます。

吸収：即時放出ラノラジン錠剤の経口投与後のラノラジンの平均絶対バイオアベイラビリティは、大きな個人間変動性を有する35âº'50％の範囲であった。 Carozaの露出は線量に比例してより多くを増加します。 用量が毎日二回500mgから1000mgに増加したとして、定常状態AUCの2.5-3倍の増加があった。 健康なボランティアにおける薬物動態学的研究では、定常状態C_マックス 平均して、約1770（SD1040）ng/ml、および定常状態AUCであった_0-12 平均して、13,700（SD8290）ng x h/mlは、毎日二回500mgの用量に続いていた。 食物はラノラジンの吸収速度および程度に影響しない。

配布:ラノラジンの約62%は血漿タンパク質、主にα-1酸糖タンパク質に結合しており、アルブミンに弱い。 分布の平均定常体積（V_ss）は約180リットルである。

排除：ラノラジンは主に代謝によって排除される。 用量の5％未満が尿および糞便中に変化しないように排泄される。 単一の500mgの線量の経口投与の後の [¹⁴C]-ラノラジン健常者に対して、放射能の73％が尿中に、25％が糞便中に回収された。

ラノラジンのクリアランスは用量依存性であり、用量の増加とともに減少する。 除去の半減期は静脈内の管理の後の約2âº'3時間です。 ラノラジンの経口投与後の定常状態での末端半減期は、吸収速度制限された排除のために約7時間である。

バイオトランスフォーメ：ラノラジンは急速かつ広範な代謝を受ける。 健康な若年成人では、ranolazineは単一の口頭に続く血しょうの放射能のおよそ13%をの500mgの線量を占めます [¹⁴C]-ラノラジン 多数の代謝産物は人間血しょう（47の代謝物質）、尿（>100の代謝物質）および糞便（25の代謝物質）で識別されました。 Ｏ-脱メチル化とＮ-ディルキル化が最も重要である一次経路が同定されている。 In vitro 研究用ヒト肝ミクロソームを示すことranolazineは代謝後は主にCYP3A4もCYP2D6. 500mgで毎日二回、CYP2D6活性（貧しい代謝、PM）を欠いている被験者は62％CYP2D6代謝能力（広範な代謝、EM）を持つ被験者よりも高いAUCを持っていた。 1000mgの二回毎日用量での対応する差は25％であった。

特殊集団

ラノラジンの薬物動態に及ぼす様々な要因の影響は、928狭心症の患者および健常者における集団薬物動態評価において評価された。

ジェンダー効果：性別は薬物動態パラメータに臨床的に関連する影響を及ぼさなかった。

高齢者の患者さん：年齢だけでは、薬物動態パラメータに臨床的に関連する効果はなかった。 ただし、年配者は腎機能の年齢関連の減少によるranolazineの露出を高めたかもしれません。

体重:体重70kgの被験者と比較して、曝露は体重1.4kgの被験者で約40倍高いと推定された。

CHF：CHF NYHAクラスIIIおよびIVは、約1.3倍高い血漿濃度を有すると推定された。

腎障害：ラノラジンの薬物動態に対する腎機能の影響を評価する研究では、ラノラジンAUCは、正常な腎機能を有する被験者と比較して、軽度、中等度、および重度の腎障害を有する被験者において平均1.7-2倍高かった。 腎障害を有する被験者においてAUCに大きな個人間変動性があった。 代謝産物のAUCは腎機能の低下とともに増加した。 一つの薬理学的に活性なラノラジン代謝産物のAUCは、重度の腎障害を有する患者で5倍増加した。

集団薬物動態学的分析では、ラノラジン曝露の1.2倍の増加は、中等度の障害（クレアチニンクリアランス40ml/分）を有する被験者で推定された。 重度の腎障害（クレアチニンクリアランス10-30ml/分）を有する被験者では、ラノラジン曝露の1.3-1.8倍の増加が推定された。

ラノラジンの薬物動態に対する透析の影響は評価されていない。

肝障害:ラノラジンの薬物動態は、軽度または中等度の肝障害を有する患者において評価されている。 重度の肝機能障害を有する患者にはデータはない。 ラノラジンAUCは軽度の肝障害を有する患者では影響を受けなかったが、中等度の障害を有する患者では1.8倍に増加した。 QT延長はこれらの患者でより顕著であった。

小児人口：ラノラジンの薬物動態パラメータは、小児集団（<18年）において研究されていない。

その他の心臓製剤、ATCコード：C01EB18

該当なし

特別な要件はありません