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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 23.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
I 20 migliori farmaci con gli stessi trattamenti:
Winsepal & reg; è un antidiabetico tiazolidinedione indicato come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Importanti restrizioni applicative
- A causa del suo meccanismo d'azione, Winsepal è attivo solo in presenza di insulina endogena. Pertanto, Winsepal non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per trattare la chetoacidosi diabetica.
- la gestione di Winsepal e insulina non è raccomandata.
Winsepal può essere somministrato in una dose iniziale di 4 mg in dose singola giornaliera o in 2 dosi divise. Nei pazienti che non rispondono adeguatamente dopo 8-12 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 8 mg al giorno, come determinato riducendo il glucosio plasmatico a digiuno (FPG). Un aumento La dose di winsepal deve essere accompagnata da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione idrica. Winsepal può essere assunto con o senza cibo.
La dose giornaliera totale di Winsepal non deve superare gli 8 mg.
I pazienti che ricevono Winsepal in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose del prodotto per la cura.
Popolazioni specifiche del paziente
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando Winsepal è usato in monoterapia in pazienti con insufficienza renale. Poiché la metformina è controindicata in tali pazienti, la somministrazione concomitante di metformina e Winsepal è anche controindicata nei pazienti con insufficienza renale.
Compromissione epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con Winsepal. La terapia con Winsepal non deve essere iniziata se l'evidenza clinica del paziente di malattia epatica attiva o aumento dei livelli sierici di transaminasi (ALT> 2,5 X limite superiore della norma all'inizio della terapia). Dopo l'inizio di Winsepal, gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente in base al giudizio clinico dei professionisti medici.
Bambini
I dati non sono sufficienti per raccomandare l'uso pediatrico di Winsepal.
- l'inizio di Winsepal in pazienti con insufficienza cardiaca accertata della classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) è controindicato.
- Uso in pazienti con anamnesi di ipersensibilità al rosiglitazone o ad uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Insufficienza cardiaca
Come altri tiazolidinedione da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici, Winsepal può causare ritenzione di liquidi, che può peggiorare o portare a insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se questi segni e sintomi si sviluppano, l'insufficienza cardiaca deve essere trattata secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di rosiglitazone.
I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) NYHA Classe I e II trattati con Winsepal hanno un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Uno studio ecocardiografico di 52 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto su 224 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e NYHA classe I o II CHF (frazione dell'appartamento <45%) su farmaci antidiabetici di fondo e terapia con CHF. Un comitato indipendente ha condotto una valutazione in cieco degli eventi legati al fluido (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dei soggiorni cardiovascolari in base a criteri predefiniti (decisione). Separati dalla decisione, gli investigatori hanno riportato altri eventi avversi cardiovascolari. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza nel trattamento della variazione delle frazioni di eiezione rispetto al basale, dopo il trattamento con Winsepal sono stati osservati più effetti collaterali cardiovascolari rispetto al placebo durante lo studio di 52 settimane. (Vedi tabella 1.max.
In uno studio a lungo termine con esito cardiovascolare (RECORD) in pazienti con diabete di tipo 2, l'incidenza di insufficienza cardiaca è stata più elevata [2,7% (61/2, 220) rispetto al controllo attivo 1, 3% (29/2, 227) , HR 2, 10 I .
L'inizio di Winsepal in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita è controindicato. Winsepal non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
I pazienti con sindromi coronariche acute non sono stati studiati in studi clinici controllati. Dato il potenziale per lo sviluppo di insufficienza cardiaca in pazienti con un evento coronarico acuto, l'inizio di Winsepal non è raccomandato per i pazienti con un evento coronarico acuto e deve essere presa in considerazione l'interruzione di Winsepal durante questa fase acuta.
I pazienti con stato cardiaco NYHA di Classe III e IV (con o senza CHF) non sono stati studiati in studi clinici controllati. Winsepal non è raccomandato nei pazienti con stato cardiaco NYHA di Classe III e IV.
Insufficienza cardiaca congestizia Durante la co-somministrazione di Winsepal con insulina
Negli studi in cui Winsepal è stato aggiunto all'insulina, Winsepal ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca. La somministrazione concomitante di Winsepal e insulina non è raccomandata.
In 7 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco della durata di 16-26 settimane e inclusi in una meta-analisi, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati a co-gestire Winsepal e insulina (N = 1.018) o insulina (N = 815). In questi 7 studi, Winsepal è stato aggiunto all'insulina. Questi studi includevano pazienti con diabete a lungo termine (durata media di 12 anni) e un'alta prevalenza di malattie preesistenti, tra cui neuropatia periferica, retinopatia, cardiopatia ischemica, malattie vascolari e insufficienza cardiaca congestizia. Il numero totale di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia emergente era 23 (2,3%) e 8 (1,0%) nel gruppo, Winsepal più insulina o. riceve il gruppo insulinico.
Insufficienza cardiaca negli studi osservazionali su diabetici più anziani in cui Winsepal è stato confrontato con pioglitazone
Tre studi osservazionali su diabetici più anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno dimostrato che Winsepal ha aumentato significativamente il rischio di insufficienza cardiaca in ospedale rispetto all'uso di pioglitazone. Un altro studio di osservazione su pazienti con un'età media di 54 anni, che includeva anche un'analisi in una sottopopolazione di pazienti> 65 anni, non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo delle visite di emergenza o del ricovero per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Winsepal rispetto al pioglitazone nel sottogruppo più vecchio.
Gravi eventi cardiovascolari
I dati provenienti da studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati con Winsepal rispetto alla metformina o alle sulfoniluree, in particolare uno studio con risultati cardiovascolari (RECORD), non hanno osservato alcuna differenza nella mortalità complessiva o nei principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) E i suoi componenti. Una meta-analisi di studi prevalentemente a breve termine ha indicato un aumentato rischio di infarto del miocardio con Winsepal rispetto al placebo.
Eventi cardiovascolari in studi di grandi dimensioni, a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati con Winsepal
Registrazione di uno studio di esito cardiovascolare progettato in modo prospettico (follow-up medio 5,5 anni; 4.447 pazienti), rispetto all'aggiunta di Winsepal alla metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un gruppo di controllo della metformina più sulfonilurea (N = 2.227) in pazienti con tipo 2. La non inferiorità è stata dimostrata per l'endpoint primario, il ricovero cardiovascolare o la morte cardiovascolare, per Winsepal rispetto al controllo [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] nessun aumento complessivo del rischio di morbilità o mortalità cardiovascolare. Le condizioni di guida per la mortalità per tutte le cause e STRIDGKOLBEN corrispondevano all'endpoint primario e il blocco IC al 95% ha innescato allo stesso modo un aumento del rischio del 20% per Winsepal. Le condizioni di guida per i componenti di MACE erano 0,72 (95%): 0,49, 1,06) per ictus, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) per infarto del miocardio e 0,84 (95%): 0,59, 1,18) per morte cardiovascolare.
I risultati di RECORD sono in linea con i risultati di 2 precedenti studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati (> 3 anni per ogni studio; un totale di 9.620 pazienti) (vedere la Figura 1). Non sono state osservate differenze statisticamente significative per MACE e i suoi componenti tra Winsepal e placebo in pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (studio DREAM), sebbene l'incidenza di eventi cardiovascolari sia stata più elevata nei soggetti randomizzati a Winsepal in associazione con ramipril rispetto ai soggetti che si sono randomizzati a ramipril solo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative per KEULE e i suoi componenti tra Winsepal e metformina o una sulfonilurea nei pazienti con diabete di tipo 2 che hanno iniziato la monoterapia orale con farmaci (studio ADOPT).
Figura 1: condizioni di pericolo per il rischio di KEULE, infarto del miocardio e mortalità complessiva con Winsepal rispetto a un gruppo di controllo in esperimenti a lungo termine
Eventi cardiovascolari in un gruppo di 52 studi clinici
In una meta-analisi di 52 studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati per valutare l'efficacia di riduzione del glucosio nel diabete di tipo 2 (durata media 6 mesi), è stato osservato un rischio di infarto del miocardio statisticamente significativamente aumentato con Winsepal rispetto ai comparatori raggruppati [ 0,4% rispetto allo 0,3%; OR 1,8, (95%):. In Winsepal è stato osservato un aumento del rischio MACE statisticamente insignificante rispetto ai comparatori raggruppati (OR 1). 44, IC al 95%: 0,95, 2,20). Negli studi controllati verso placebo, un rischio di infarto del miocardio statisticamente significativamente aumentato [0,4% contro 0,2%, OR 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] e statisticamente non significativamente aumentato il rischio MACE [0,7% contro 0,5%, OR 1,53 (95%): 0. Negli studi attivamente controllati non vi era un aumentato rischio di infarto del miocardio o KEULE .
Mortalità negli studi di osservazione di Winsepal rispetto al pioglitazone
Tre studi osservazionali su diabetici più anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno dimostrato che Winsepal ha aumentato significativamente il rischio di mortalità complessiva rispetto all'uso del pioglitazone. Uno studio di osservazione su pazienti con un'età media di 54 anni non ha mostrato alcuna differenza nella mortalità complessiva tra pazienti trattati con Winsepal rispetto al pioglitazone e ha riportato risultati simili nella sottopopolazione di pazienti> 65 anni. Un altro piccolo studio di osservazione prospettica non ha mostrato differenze statisticamente significative nella mortalità CV e nella mortalità complessiva nei pazienti trattati con Winsepal rispetto al pioglitazone.
Edema
Winsepal deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. In uno studio clinico su volontari sani che hanno ricevuto 8 mg di Winsepal una volta al giorno per 8 settimane, si è verificato un aumento statisticamente significativo del volume plasmatico medio rispetto al placebo.
Poiché il tiazolidinedione, incluso il rosiglitazone, può causare ritenzione idrica che può peggiorare o causare insufficienza cardiaca, Winsepal deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
In studi clinici controllati su pazienti con diabete di tipo 2, è stato riportato edema da lieve a moderato in pazienti trattati con Winsepal e può essere dose-dipendente. I pazienti con edema persistente hanno avuto più eventi avversi correlati all'edema quando hanno iniziato con la terapia di associazione con insulina e Winsepal.
Aumento di peso
È stato osservato un aumento di peso correlato alla dose con Winsepal da solo e in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (Tabella 2). Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro, ma probabilmente include una combinazione di ritenzione idrica e accumulo di grasso.
Nell'esperienza post-marketing, ci sono state segnalazioni di aumento di peso insolitamente rapido e aumento di peso che sono andati oltre gli aumenti generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che manifestano tali aumenti devono essere esaminati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia.
Tabella 2: variazioni di peso (kg) Dal basale all'endpoint durante gli studi clinici
Monoterapia | Durata | Gruppo di controllo | Winsepal 4 mg | Winsepal 8 mg | |
Mediana (25 °, 75 ° percentile) | Mediana (25 °, 75 ° percentile) | Mediana (25 °, 75 ° percentile) | |||
"Questo è un processo normale", ha detto alla "Süddeutsche Zeitung"!.9. (-2,8, 0,9) N = 210 | 1.0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |||
52 settimane | Sulfonilurea | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Terapia combinata | |||||
Sulfonilurea | 24-26 settimane | Sulfonilurea | 0 (-1.0, 1.3) N = 1.155 | 2.2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
Metformina | 26 settimane | metformina | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insulina | 26 settimane | insulina | 0.9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonilurea + metformina | 26 settimane | Sulfonilurea + metformina | 0.2 (-1.2, 1.6) N = 272 | 2.5 (0.8, 4.6) N = 275 | 4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
In uno studio di confronto in monoterapia da 4 a 6 anni (ADOPT) su pazienti a cui è stato recentemente diagnosticato un diabete di tipo 2 che non sono stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici, il cambiamento di peso medio è stato fraudolento (25., 75. Percentili) rispetto al valore iniziale dopo 4 anni 3,5 kg (0,0, 8,1) per Winsepal, 2,0 kg (-1,0, 4,8) per gliburide e -2,4 kg (-5, 4, 0,5) per metformina.
In uno studio di 24 settimane su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con 4-8 mg di Winsepal al giorno, un aumento di peso medio di 2,8 kg (25., 75.
Effetti epatici
Gli enzimi epatici devono essere misurati in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Winsepal e periodicamente in seguito secondo il giudizio clinico dei professionisti medici. La terapia con Winsepal deve essere in pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (ALT> 2,5 volte il limite superiore della norma). I pazienti con enzimi epatici leggermente elevati (livelli di ALT ≤ 2.DIE limite superiore del valore normale) al basale o durante la terapia con Winsepal devono essere esaminati per determinare la causa dell'aumento dell'enzima epatico. L'inizio o la continuazione della terapia con Winsepal in pazienti con lievi aumenti degli enzimi epatici deve essere eseguita con cautela e includere un attento follow-up clinico, incluso il monitoraggio dei livelli di enzimi epatici, per determinare se gli aumenti degli enzimi epatici si dissolvono o peggiorano. Se i livelli di ALT aumentano in qualsiasi momento> 3 volte il limite superiore della normalità nei pazienti in terapia con Winsepal, i livelli di enzimi epatici devono essere controllati il prima possibile. Se i livelli di ALT rimangono> 3 volte il limite superiore della norma, la terapia con Winsepal deve essere interrotta.
Se un paziente sviluppa sintomi che indicano disfunzione epatica, che può includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e / o urine scure, è necessario controllare gli enzimi epatici. La decisione se il paziente deve continuare la terapia con Winsepal deve basarsi sulla valutazione clinica fino alle valutazioni di laboratorio. Se si osserva l'ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
Edema maculare
Edema maculare dopo il lancio è stato riportato in alcuni diabetici, le entrate di Winsepal o altri tiazolidinedioni. Alcuni pazienti hanno mostrato una visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva, ma alcuni pazienti sembrano essere stati diagnosticati con un esame oftalmologico di routine. La maggior parte dei pazienti presentava edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo aver interrotto il loro tiazolidinedione. I pazienti con diabete devono sottoporsi a regolari esami oculistici eseguiti da un oculista in conformità con gli standard di cura dell'American Diabetes Association. Inoltre, qualsiasi diabetico che segnala sintomi visivi di qualsiasi tipo deve essere immediatamente indirizzato a un oculista, indipendentemente dal farmaco sottostante o da altre condizioni fisiche del paziente.
Rompi
Studi a lungo termine (ADOPT e RECORD) mostrano una maggiore incidenza di ossa rotte nei pazienti, in particolare nelle pazienti di sesso femminile, che assumono Winsepal. Questa maggiore incidenza è stata determinata dopo il primo anno di trattamento e ha persistito nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto Winsepal si sono verificate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Questi siti di frattura differiscono da quelli normalmente associati all'osteoporosi postmenopausale (ad es., Hip o colonna vertebrale). Altri studi suggeriscono che questo rischio può applicarsi anche agli uomini, sebbene il rischio di fratture sembri essere più elevato nelle donne che negli uomini. Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione quando si prendono cura dei pazienti trattati con Winsepal e la valutazione e il mantenimento della salute delle ossa devono essere presi in considerazione in conformità con gli attuali standard di cura.
Effetti ematologici
Nei pazienti adulti trattati con Winsepal, si sono verificate riduzioni della dose nell'emoglobina media e nell'ematocrito. Le modifiche osservate possono essere correlate all'aumento del volume plasmatico osservato nel trattamento con Winsepal.
Controllo del diabete e della glicemia
I pazienti che ricevono Winsepal in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose del prodotto per la cura.
Le misurazioni regolari di zucchero nel sangue a digiuno e HbA1c devono essere eseguite per monitorare la risposta terapeutica.
ovulazione
La terapia con Winsepal, come altri tiazolidinedione, può causare ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono avere un aumentato rischio di gravidanza durante l'assunzione di Winsepal. È pertanto opportuno raccomandare un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato specificamente negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento è sconosciuta.
Sebbene sia stato riscontrato uno squilibrio ormonale negli studi preclinici, il significato clinico di questo risultato non è noto. Se si verificano disturbi mestruali imprevisti, i benefici della terapia continua con Winsepal devono essere rivisti.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (guida ai farmaci).
Esistono diversi farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2. I benefici e i rischi di qualsiasi farmaco per il diabete disponibile devono essere considerati quando si sceglie un particolare farmaco per il diabete per un determinato paziente.
I pazienti devono essere informati di quanto segue:
- Winsepal non è raccomandato per i pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
- una meta-analisi di studi prevalentemente a breve termine ha indicato un aumentato rischio di infarto del miocardio con Winsepal rispetto al placebo. I dati provenienti da studi clinici a lungo termine con Winsepal rispetto ad altri agenti antidiabetici (metformina o sulfoniluree), incluso uno studio sugli esiti cardiovascolari (RECORD), non hanno mostrato alcuna differenza nella mortalità complessiva o in caso di eventi cardiovascolari avversi gravi (MACE) e suoi componenti.
- Winsepal non è raccomandato per i pazienti che assumono insulina.
- il trattamento del diabete di tipo 2 dovrebbe includere il controllo della dieta. La restrizione calorica, la perdita di peso e l'esercizio fisico sono essenziali per il corretto trattamento del diabetico in quanto aiutano a migliorare la sensibilità all'insulina. Ciò è importante non solo nel trattamento primario del diabete di tipo 2, ma anche nel mantenimento dell'efficacia della terapia farmacologica.
- è importante seguire le istruzioni dietetiche e sottoporre regolarmente a test la glicemia e l'emoglobina glicosilata. Possono essere necessarie 2 settimane per vedere una diminuzione della glicemia e 2-3 mesi per vedere il pieno effetto di Winsepal.
- Viene prelevato sangue per controllare la funzionalità epatica prima di iniziare la terapia e quindi regolarmente secondo il giudizio clinico dei professionisti medici. I pazienti con sintomi inspiegabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure devono segnalare immediatamente questi sintomi al medico.
- I pazienti che manifestano un aumento di peso insolitamente rapido o un aspetto sterile o mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca durante l'assunzione di Winsepal devono segnalare immediatamente questi sintomi al medico.
- Winsepal può essere assunto con o senza pasti.
- Quando si utilizza Winsepal in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti, il rischio di ipoglicemia, i sintomi e il trattamento, nonché le condizioni predisposte al proprio sviluppo, devono essere spiegati al paziente e ai familiari.
- La terapia con Winsepal, come altri tiazolidinedione, può causare ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono avere un aumentato rischio di gravidanza durante l'assunzione di Winsepal. È pertanto opportuno raccomandare un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato specificamente negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento è sconosciuta.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi
Uno studio di cancerogenicità di 2 anni è stato condotto su topi CD-1 Charles River a dosi di 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / die negli alimenti (la dose più alta è circa 12 volte l'AUC umana alla dose giornaliera umana massima raccomandata). I ratti Sprague-Dawley sono stati dosati per 2 anni per somministrazione orale a dosi di 0,05, 0,3 e 2 mg / kg / die (la dose più alta corrisponde a circa 10 o.
Il rosiglitazone non era cancerogeno nel topo. C'è stato un aumento dell'incidenza di grassoperplasia nel topo a dosi ≥1,5 mg / kg / die (circa 2 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Nei ratti si è verificato un aumento significativo dell'incidenza di tumori benigni dei tessuti adiposi (lipomi) in dosi ≥0,3 mg / kg / die (circa 2 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Questi cambiamenti proliferativi in entrambe le specie sono considerati a causa della persistente sovrastimolazione farmacologica del tessuto adiposo.
Mutagenesi
Il rosiglitazone era nei test batterici in vitro per le mutazioni geniche, il in vitro - Test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, test del micronucleo di topo in vivo e in vivo / - in vitro - Test UDS del ratto non mutageno o clastogenico. C'è stato un piccolo (circa 2 volte) aumento della mutazione nel in vitro - test del linfoma del topo con attivazione metabolica.
Compromissione della fertilità
Il rosiglitazone non ha avuto alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità dei ratti maschi somministrati fino a 40 mg / kg / die (circa 116 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Il rosiglitazone ha cambiato la ciclicità estro (2 mg / kg / die) e ha ridotto la fertilità (40 mg / kg / die) delle femmine di ratto in relazione a livelli plasmatici più bassi di progesterone ed estradiolo (circa 20 o.). Non sono stati riscontrati effetti di questo tipo a 0,2 mg / kg / die (circa 3 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Nei ratti giovani dosati all'età di 27 giorni fino alla maturità sessuale (fino a 40 mg / kg / giorno) non vi è stato alcun effetto sulle prestazioni riproduttive maschili o sulla ciclicità estrosa, prestazioni di accoppiamento o incidenza della gravidanza nelle donne (circa 68 volte l'AUC umana alla massima dose giornaliera raccomandata nell'uomo). Nelle scimmie, rosiglitazone (0,6 e 4,3 e 15 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo) ridotto l'aumento della fase del follicolo nel radiolo sierico con una conseguente riduzione dell'aumento dell'ormone luteinizzante, un livello di progesterone inferiore nella fase luteale e un'amenorrea. Il meccanismo per questi effetti sembra essere un'inibizione diretta della steroidogenesi ovarica.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Categoria di gravidanza C .
Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altre conseguenze indesiderabili, indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo rischio di fondo è aumentato nelle gravidanze complicate dall'iperglicemia e può essere ridotto con un buon controllo metabolico. Per i pazienti con anamnesi di diabete o diabete gestazionale, è essenziale mantenere un buon controllo metabolico prima del concepimento e durante la gravidanza. Un attento monitoraggio del controllo del glucosio è essenziale in tali pazienti. La maggior parte degli esperti raccomanda di utilizzare l'insulina in monoterapia durante la gravidanza per mantenere i livelli di zucchero nel sangue il più vicino possibile alla normalità.
Dati umani
È stato riportato che il rosiglitazone attraversa la placenta umana ed è rilevabile nel tessuto fetale. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Winsepal deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Test sugli animali
Non vi è stato alcun effetto sull'impianto o sull'embrione con il trattamento con rosiglitazone durante la gravidanza precoce nei ratti, ma il trattamento durante la gravidanza di metà ritardo è stato associato alla morte del feto e al ritardo di crescita nei ratti e nei conigli. Teratogenicità è stata trovata a dosi fino a 3 mg / kg nei ratti e 100 mg / kg nei conigli (circa 20 o. 75 volte l'AUC umana alla massima dose giornaliera raccomandata nell'uomo) non osservata). Il rosiglitazone ha causato placentapatologia nei ratti (3 mg / kg / die). Il trattamento della lattazione dei ratti durante la gravidanza ha ridotto le dimensioni dei rifiuti, la vitalità neonatale e la crescita postnatale, con ritardi nella crescita post-pubertà reversibili. Per gli effetti su placenta, embrione / feto e prole, la dose era inefficace 0,2 mg / kg / die nei ratti e 15 mg / kg / die nei conigli. Questi livelli senza effetto sono circa 4 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo. Il rosiglitazone ha ridotto il numero di impianti uterini e la prole viva quando gli adolescenti hanno trattato le femmine di ratto a 27 giorni di maturità sessuale a 40 mg / kg / giorno (circa 68 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata). La frode senza effetto 2 mg / kg / giorno (circa 4 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata). Non vi è stato alcun impatto sulla sopravvivenza o sulla crescita pre o postnatale.
Lavoro e consegna
L'effetto del rosiglitazone sul lavoro e il parto nell'uomo non è noto.
Madri che allattano al seno
Il materiale correlato alla droga è stato rilevato nel latte dai ratti in allattamento. Non è noto se Winsepal sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si dovrebbe decidere, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre, se l'allattamento al seno deve essere interrotto o Winsepal deve essere interrotto.
Uso pediatrico
Dopo un clistere di placebo che include consigli nutrizionali, i bambini con diabete mellito di tipo 2 avevano un'età compresa tra 10 e 17 anni con un indice di massa corporea media (BMI) di 33 kg / m trattamento randomizzato con 2 mg due volte al giorno Winsepal (n = 99) o 500 mg di metformina due volte al giorno (n = 101) tra 24 settimane, sperimentazione clinica in doppio cieco. Come previsto, l'FPG è diminuito nei pazienti che non hanno ricevuto farmaci per il diabete (n = 104) e aumentato nei pazienti che sono stati ritirati durante l'insorgenza di farmaci precedenti (di solito metformina) (n = 90). Dopo almeno 8 settimane di trattamento, Il 49% dei pazienti trattati con Winsepal e il 55% dei pazienti trattati con metformina hanno raddoppiato la dose quando FPG> 126 mg / dL. Per l'intera popolazione intent-to-treat, alla settimana 24, la variazione media rispetto al basale in HbA1c è stata -0,14% con Winsepal e -0,49%. In questo studio c'era un numero insufficiente di pazienti per determinare statisticamente se questi effetti di trattamento medi osservati fossero simili o diversi. Gli effetti del trattamento differivano nei pazienti che rifiutavano la terapia antidiabetica e nei pazienti che erano stati precedentemente trattati con terapia antidiabetica (Tabella 6).
Tabella 6: FPG della settimana 24 e HbA1c Variazione rispetto all'ultima osservazione di base - effettuata per bambini con HbA1c basale> 6.max.3 8.2 8.8 8.5 Variazione rispetto al basale (media) -0.7 -0.5 -0.4 0.1 Differenza di trattamento correttaa (Rosiglitazone metformina)b (IC al 95%) 0,2 (-0,6, 0,9) 0,5 (-0,2, 1,3)% dei pazienti con una riduzione ≥ 0,7% nel basale 63% 52% 54% 31% a La variazione della linea di base significa che i quadrati più piccoli significano aggiustamento per HbA1c, genere e regione di base.
bValori positivi per la differenza a favore della metformina.
Le differenze di trattamento dipendevano dall'IMC o dal peso iniziale, in modo che gli effetti di Winsepal e metformina fossero più simili nei pazienti più pesanti. L'aumento di peso medio è stato di 2,8 kg con rosiglitazone e 0,2 kg con metformina. Il cinquantaquattro percento dei pazienti trattati con rosiglitazone e il 32% dei pazienti trattati con metformina hanno guadagnato ≥2 kg e il 33% dei pazienti trattati con rosiglitazone e il 7% dei pazienti trattati con metformina e 5 kg nello studio.
Gli effetti collaterali osservati in questo studio sono riportati in EFFETTI LATERALIdescritto.
Figura 2: HbAlc medio Nel tempo in uno studio di 24 settimane con Winsepal e Metformin in pazienti pediatrici - sottogruppo naive al farmaco
Applicazione geriatrica
I risultati dell'analisi della popolazione farmacocinetica hanno mostrato che l'età non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del rosiglitazone. Pertanto, non sono richiesti aggiustamenti della dose per gli anziani. Negli studi clinici controllati, non sono state osservate differenze generali di sicurezza ed efficacia tra i pazienti più anziani (≥65 anni) e più giovani (<65 anni).
I seguenti effetti indesiderati sono spiegati altrove nell'etichetta:
- Insufficienza cardiaca
- Gravi eventi cardiovascolari avversi
- Edema
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Fratture
- Effetti ematologici
- Ovulazioni
Esperienza di studio clinico
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Adulti
Negli studi clinici, circa 9.900 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con Winsepal.
Esperimenti a breve termine con Winsepal in monoterapia e in combinazione con altri agenti ipoglicemici: la frequenza e i tipi di eventi avversi riportati come monoterapia negli studi clinici a breve termine con Winsepal sono mostrati nella Tabella 3.
Tabella 3: effetti collaterali (≥5% in ciascun gruppo di trattamento) riportati dai pazienti con breve preavvisoa Studi clinici in doppio cieco con Winsepal in monoterapia
termine preferito | Studi clinici con Winsepal in monoterapia | |||
Monoterapia con Winsepal N = 2,526% | td> placebo N = 601% | metformina N = 225% | sulfoniluree B N = 626% | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
< | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
3 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Mal di schiena | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Iperglicemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
< | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Infiammazione dei seni | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
1 | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Ipoglicemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
a Le prove a breve termine variavano da 8 settimane a 1 anno. b Include pazienti che ricevono gliburide (N = 514), gliclazide (N = 91) o glipizide (N = 21)). |
Complessivamente, i tipi di effetti collaterali, indipendentemente dalla causalità, riportati quando Winsepal è stato usato in combinazione con una sulfonilurea o metformina, erano simili a quelli durante la monoterapia con Winsepal.
Gli eventi di anemia ed edema tendevano a essere riportati più frequentemente a dosi più elevate ed erano generalmente da lievi a moderati e di solito non richiedevano l'interruzione del trattamento con Winsepal.
Anemia è stata riportata in studi in doppio cieco sull'1,9% dei pazienti trattati con Winsepal in monoterapia, rispetto allo 0,7% con placebo, allo 0,6% con sulfoniluree e al 2,2% con metformina. I rapporti di anemia sono stati confrontati con la monoterapia con Winsepal e metformina (7,1%) e con una combinazione di Winsepal e una sulfonilurea più metformina (6,7%) rispetto alla monoterapia con Winsepal o in combinazione con una sulfonilurea (2,3%) più grande. Livelli più bassi di emoglobina / ematocrito prima del trattamento in pazienti che hanno partecipato a studi clinici con una combinazione di metformina possono aver contribuito a un più alto tasso di segnalazione antem in questi studi.
Negli studi clinici, l'edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti trattati con Winsepal in monoterapia, rispetto all'1,3% con placebo, all'1,0% con sulfoniluree e al 2,2% con metformina. Il tasso di segnalazione per edema era di 8 mg in combinazioni di sulfonilurea più elevate in Winsepal (12,4%) rispetto ad altre combinazioni, ad eccezione dell'insulina. Nel 14,7% dei pazienti che hanno ricevuto Winsepal, negli studi sull'associazione dell'insulina è stato riportato edema, rispetto al 5,4% con l'insulina da sola. Le segnalazioni di una nuova insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca si sono verificate all'1% solo per insulina e al 2% (4 mg) e al 3% (8 mg) per insulina in associazione con Winsepal.
Studi controllati di terapia di associazione con sulfoniluree hanno riportato sintomi ipoglicemizzanti da lievi a moderati che sembrano essere dose-dipendenti. Pochi pazienti sono stati considerati gravi riguardo all'ipoglicemia (<1%) e ad alcuni episodi di ipoglicemia (<1%). L'ipoglicemia è stato l'evento avverso più comunemente riportato negli studi di combinazione di insulina a dose fissa, sebbene pochi pazienti si siano ritirati a causa dell'ipoglicemia (4 su 408 per Winsepal più insulina e 1 su 203 per l'insulina da sola). I tassi di ipoglicemia, confermati dai capillari concentrazione di zucchero nel sangue ≤ 50 mg / dL, erano del 6% per l'insulina da sola e del 12% (4 mg) e del 14% (8 mg) per l'insulina in associazione con Winsepal.
Studio a lungo termine con Winsepal in monoterapia: Uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di Winsepal (n = 1.456), gliburid (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) come monoterapia in pazienti che hanno recentemente avuto il diabete di tipo 2 è stato diagnosticato e non era stato precedentemente trattato con farmaci antidiabetici. La tabella 4 mostra gli effetti collaterali indipendentemente dalla causalità; i tassi sono espressi per esposizione di 100 anni-paziente (PY) per tenere conto delle differenze di esposizione ai farmaci in studio nei 3 gruppi di trattamento.
Inoltre, sono state segnalate fratture in un gran numero di donne trattate con Winsepal (9,3%, 2,7 / 100 anni-paziente) rispetto al gliburide (3,5%, 1,3 / 100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 anni-paziente). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono state riportate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture nei pazienti di sesso maschile era simile nei 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Effetti collaterali in terapia [eventi ≥5 / 100 anni di paziente (PY)] in ciascun gruppo di trattamento che sono stati riportati in uno studio clinico di 4-6 anni con Winsepal in monoterapia (ADOPT)
termine preferito | Winsepal N = 1.456 PY = 4.954 | Glyburide N = 4.954 | 1.441 py = 4.244 | metformina N = 1.454 Py = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 | |
Mal di schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 | |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 | |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 | |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 | |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine con Winsepal come terapia di combinazione (RECORD): REGISTRAZIONE (Rosiglitazone esaminato per risultati cardiaci e regolazione della glicemia nel diabete) era un multicentro, randomizzato, Aperto, nessuno studio di inferiorità in pazienti con diabete di tipo 2, insufficiente per dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburid, gliclazide o glimepiride) è stato controllato, per confrontare il tempo, raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o ricovero in ospedale. randomizzato tra i pazienti per aggiungere winsepal contro metformina o sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti, in cui la metformina o sulfonilurea in monoterapia è fallita; quelli, dove metformina (n = 2.222) fallito, sono stati randomizzati, a Winsepal come terapia aggiuntiva (n = 1.117) o add-on-sulfonilurea (n = 1.105) ottenere, e quelli, in cui sulfonilurea (n = 2.225) fallito, sono stati randomizzati a ricevere Winsepal come terapia aggiuntiva (n = 1.103) o add-on-metformin (n = 1.122).). I pazienti sono stati trattati per colpire HbA1c ≤ 7% durante lo studio.
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, il 52% era di sesso maschile e la durata media di follow-up era di 5,5 anni. Winsepal ha mostrato un'inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ricovero cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC al 95%: 0,85-1,16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per gli endpoint secondari diversi dall'insufficienza cardiaca congestizia (vedi Tabella 5). L'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente più elevata nei pazienti randomizzati con Winsepal.
Tabella 5: risultati cardiovascolari (CV) dallo studio RECORD
Endpoint primario | Winsepal N = 2.220 | Contro attivo l N = 2.227 | Hazard ratio | IC al 95% |
Morte CV o ricovero CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Endpoint secondario | ||||
Tutte le cause di morte | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Morte CV, infarto del miocardio o ictus | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1,35-3,27 |
Vi è stata una maggiore incidenza di fratture ossee in soggetti randomizzati randomizzati a Winsepal oltre a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% vs. 5,3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate nelle estremità superiori e nelle estremità inferiori distali. Il rischio di fratture sembrava essere più elevato nelle donne rispetto al controllo (11,5% contro 6,3%) rispetto agli uomini rispetto al controllo (5,3% contro 4,3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se vi è un aumentato rischio di frattura negli uomini dopo un periodo di follow-up più lungo.
Bambini
Winsepal è stato testato per la sicurezza in un singolo studio attivamente controllato su pazienti pediatrici con diabete di tipo 2, in cui 99 sono stati trattati con Winsepal e 101 con metformina. Gli effetti indesiderati più comuni (> 10%) indipendentemente dalla causalità per Winsepal o metformina sono stati mal di testa (17% contro 14%), nausea (4% contro 11%), rinofaringite (3% contro 12%) e diarrea (1% contro 13%). In questo studio è stato riportato un caso di chetoacidosi diabetica nel gruppo metforming. C'erano anche 3 pazienti nel gruppo rosiglitazone che avevano FPG di circa 300 mg / dL, 2+ ketonuria e un aumento del gap anionico.
Anomalie di laboratorio
Ematologico
Nei pazienti adulti trattati con Winsepal, si sono verificate riduzioni dose-dipendenti dell'emoglobina media e dell'ematocrito (calo media degli studi individuali fino a 1,0 g / dL di emoglobina e fino al 3,3% di ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente nei primi 3 mesi dopo l'inizio della terapia con Winsepal o dopo un aumento della dose di Winsepal. Il decorso e l'entità della riduzione erano simili nei pazienti trattati con una combinazione di Winsepal e altri agenti ipoglicemizzanti o in monoterapia con Winsepal. I livelli pre-trattamento di emoglobina ed ematocrito erano più bassi nei pazienti negli studi di combinazione con metformina e possono aver contribuito al più alto tasso di segnalazione di anemia. In un singolo studio su pazienti pediatrici, l'emoglobina e l'ematocrito diminuiscono (diminuzione media di 0,29 g / dL e 0,95% o.) sono stati segnalati. Una leggera diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito è stata segnalata anche in pazienti pediatrici trattati con Winsepal. Il numero di globuli bianchi è leggermente diminuito negli adulti, così come i pazienti trattati con Winsepal. Una riduzione dei parametri ematologici può essere correlata ad un aumento del volume plasmatico osservato nel trattamento con Winsepal.
Lipidi
Sono stati osservati cambiamenti sierici dei lipidi negli adulti dopo il trattamento con Winsepal. Piccoli cambiamenti nei parametri sierici dei lipidi sono stati riportati nei bambini trattati con Winsepal per 24 settimane.
Livelli sierici di transaminasi
In studi clinici pre-approvazione su 4.598 pazienti trattati con Winsepal (esposizione di 3.600 anni-paziente) e in uno studio a lungo termine di 4-6 anni su 1.456 pazienti trattati con Winsepal (esposizione di 4.954 anni-paziente), non vi sono prove di epatotossicità correlata al farmaco.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti trattati con Winsepal ha avuto aumenti di ALT> 3 volte il limite superiore del normale rispetto allo 0,2% con placebo e allo 0,5% con comparatori attivi. Gli aumenti di ALT nei pazienti trattati con Winsepal erano reversibili. L'iperbilirubinemia è stata trovata nello 0,3% dei pazienti trattati con Winsepal, rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all'1% nei pazienti trattati con comparatori attivi. Negli studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che hanno portato a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con Winsepal (esposizione di 4.954 anni-paziente), gliburide (esposizione di 4.244 anni-paziente) o metformina (esposizione di 4.906 anni-paziente) in monoterapia avevano lo stesso tasso di aumento ALT a> 3 volte il limite superiore della norma (0,3 per 10).
In REKORDSTUDIE, i pazienti randomizzati a Winsepal oltre alla metformina o alla sulfonilurea (esposizione di 10.849 anni-paziente) e alla metformina più sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni-paziente) presentavano merci randomizzate, un tasso di aumento dell'ALT al limite superiore ≥3X della norma di circa 0,2 o. 0,3 per 100 anni-paziente di esposizione.
Esperienza post marketing
Oltre agli effetti collaterali riportati dagli studi clinici, gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante l'uso di Winsepal dopo l'approvazione. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sono stati segnalati eventi avversi gravi con o senza esito fatale in pazienti in terapia con tiazolidinedione che possono essere correlati all'espansione del volume (ad es. insufficienza cardiaca, edema polmonare e versamento pleurico).
Esistono segnalazioni post-marketing di epatite winsepal, aumenti degli enzimi epatici a 3 o limite superiore multiplo di valore normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene non sia stata trovata alcuna causalità.
Ci sono rapporti post-marketing di eruzione cutanea di Winsepal, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnson.
ci sono solo dati limitati sul sovradosaggio umano. Negli studi clinici su volontari, Winsepal è stato somministrato in dosi orali fino a 20 mg ed è stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto, determinato dallo stato clinico del paziente.
I pazienti con anomalie lipidiche non sono stati esclusi dagli studi clinici con Winsepal. In tutti gli studi controllati di 26 settimane nell'intervallo di dosi raccomandato, Winsepal in monoterapia è stato associato ad un aumento del colesterolo totale, LDL e HDL e ad una diminuzione degli acidi grassi liberi. Questi cambiamenti differivano statisticamente significativamente dai controlli del placebo o del gliburide (Tabella 7).
La crescita di LDL si è verificata principalmente durante i primi 1-2 mesi di terapia con Winsepal e i livelli di LDL sono rimasti al di sopra del basale durante gli studi. Al contrario, HDL ha continuato a salire nel tempo. Di conseguenza, il rapporto LDL / HDL ha raggiunto il picco dopo 2 mesi di terapia e poi sembrava diminuire nel tempo. A causa della natura temporale dei cambiamenti lipidici, lo studio controllato con glikuride di 52 settimane è il più rilevante per valutare gli effetti a lungo termine sui lipidi. Al basale, settimana 26 e settimana 52, i rapporti LDL / HDL medi erano 3,1, 3,2 e 3,0, ciascuno per Winsepal 4 mg due volte al giorno. I valori corrispondenti per gliburide erano 3.2, 3.1 e 2.9. Le differenze nella variazione rispetto al basale tra Winsepal e glyburide alla settimana 52 erano statisticamente significative.
Il modello di LDL e HDL cambia dopo la terapia con Winsepal in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti era generalmente simile a quello di Winsepal in monoterapia.
Le variazioni dei trigliceridi durante la terapia con Winsepal erano variabili e generalmente non differivano statisticamente dai controlli placebo o gliburid.max.1 17,5 17,9 26,4 26,4 26,9 26,6 Variazione rispetto al basale (media) + 0,2% -7,8% -14,7% -2,4% LDL N 190 400 374 175 160 161 133 Linea di base (media)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Variazione rispetto al basale (media) + 4,8% + 14,6% HDL N 208 429 436 184 170 170 145 Baseline (Mean)% 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3 Variazione rispetto al basale (Mean) + 8,0% + 11,4% + 14 a I gruppi venivano raggruppati una volta al giorno e due volte al giorno.
La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) del rosiglitazone aumentano in proporzione alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche (Tabella 8). L'emivita di eliminazione è da 3 a 4 ore ed è indipendente dalla dose.
Tabella 8: parametri farmacocinetici medi (SD) per rosiglitazone in base a dosi singole orali (N = 32)
Parametri | 1 mg di digiuno | 2 mg di digiuno | 8 mg di digiuno | 8 mg foderati |
AUC0-inf (ng.h / mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2.890 (795) |
Cmax (ng / mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3,16 (0,72) | 3,15 (0,39) | 3,37 (0,63) | 3,59 (0,70) |
CL / F (L / h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0,81) |
AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione massima; T½ = emivita terminale; CL / F = clearance orale. |
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone è del 99%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano circa 1 ora dopo la somministrazione. La somministrazione di rosiglitazone con alimenti non ha modificato l'esposizione totale (AUC), ma si è verificata una riduzione della Cmax di circa il 28% e un ritardo nella Tmax (1,75 ore). Questi cambiamenti probabilmente non sono clinicamente significativi; pertanto Winsepal può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume medio (30%) di distribuzione orale (Vss / F) di rosiglitazone è di circa 17,6 (30%) litri sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione. Il 99,8% di rosiglitazone è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Metabolismo
Il rosiglitazone viene ampiamente metabolizzato senza che un farmaco immodificato venga escreto nelle urine. Le principali vie del metabolismo erano N-demetilazione e idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Tutti i metaboliti circolanti sono molto meno potenti dei genitori e pertanto non si prevede che contribuiranno all'attività di sensibilizzazione all'insulina del rosiglitazone.
Dati in vitro mostrano che il rosiglitazone è principalmente metabolizzato dall'isoenzima 2c8 del citocromo P450 (CYP), con il CYP2C9 che contribuisce come via laterale.
Eliminazione
Dopo somministrazione orale o endovenosa di [14C] il rosiglitazone maleato era di circa il 64% o. L'emivita plasmatica di [14C] il materiale correlato variava da 103 a 158 ore.
Farmacocinetica di popolazione Nei pazienti con diabete di tipo 2
Le analisi farmacocinetiche di popolazione di 3 grandi studi clinici, tra cui 642 uomini e 405 donne con diabete di tipo 2 (dai 35 agli 80 anni di età), hanno dimostrato che la farmacocinetica del rosiglitazone non è influenzata dall'età, dalla razza, dal fumo o dal consumo di alcol. È stato dimostrato che sia la clearance orale (CL / F) che il volume di distribuzione costante orale (Vss / F) aumentano con l'aumento del peso corporeo. L'intervallo dei valori previsti di CL / F e Vss / F variava di <1,7 volte e <2,3 volte nell'intervallo di peso osservato in queste analisi.. Inoltre, è stato dimostrato che il rosiglitazone CL / F è influenzato sia dal peso che dal genere ed è inferiore nelle pazienti di sesso femminile (circa il 15%) .
However, we will provide data for each active ingredient