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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 06.04.2022
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Lo xigduo (dapagliflozin e metformina HCL a rilascio prolungato) è indicato come supplemento alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con dapagliflozin e metformina è appropriato.
Restrizioni all'applicazione
Xigduo non è raccomandato per i pazienti con diabete mellito di tipo 1 o chetoacidosi diabetica.
Dosaggio raccomandato
- Gli operatori sanitari dovrebbero personalizzare la dose iniziale di Xigduo in base all'attuale trattamento del paziente.
Pazienti con insufficienza renale
Valutare la funzionalità renale prima e dopo la terapia con Xigduo.
Xigduo è controindicato nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 ml / min / 1,73 m².
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Xigduo nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR di 60 ml / min / 1,73 m² o superiore).
Interrompere l'imaging a contrasto iodato
Arrestare Xigduo al momento o prima di una procedura di contrasto iodata in pazienti con anamnesi di malattia epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca o in pazienti a cui viene somministrato contrasto iodato intraarteriale. Valuta EGFR 48 ore usando la procedura di imaging; riavviare Xigduo quando la funzione renale è stabile.
xigduo è controindicato nei pazienti con :
- Insufficienza renale da moderata a grave (eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²), malattia renale allo stadio terminale o pazienti in dialisi.
- Storia di una grave reazione di ipersensibilità alla dapagliflozina o ipersensibilità alla metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Ci sono stati casi di acidosi lattica associata alla metformina post-marketing, inclusi casi fatali. Questi casi sono iniziati sottilmente e sono stati accompagnati da sintomi non specifici come malessere, mialgia, dolore addominale, mancanza di respiro o aumento della sonnolenza; Tuttavia, ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti si sono verificate con grave acidosi.
L'acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da un aumento delle concentrazioni di lattato nel sangue ( > 5 mmol / litro) anione - acidosi (senza segni di ketonuria o ketonemia) e un aumento del rapporto lattato-piruvato; livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL. La metformina riduce l'assorbimento epatico del lattato aumentando il livello ematico del lattato, che può aumentare il rischio di acidosi lattica, soprattutto per i pazienti ad alto rischio.
Se si sospetta l'acidosi lattica associata alla metformina, le misure generali di supporto devono essere adottate immediatamente in ospedale, insieme all'interruzione immediata di Xigduo.
Nei pazienti trattati con Xigduo con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda l'emodialisi immediata per correggere l'acidosi e rimuovere la metformina accumulata (la metformina cloridrato è dializzabile con una clearance fino a 170 ml / minuto in buone condizioni emodinamiche). L'emodialisi ha spesso invertito i sintomi e il recupero.
Informi i pazienti e le famiglie sui sintomi dell'acidosi lattica e, se compaiono questi sintomi, informi loro di interrompere XIGDUO XR e riferire questi sintomi al medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per l'acidosi lattica associata alla metformina, di seguito vengono fornite raccomandazioni per ridurre il rischio di acidosi lattica associata alla metformina e gestirla
Insufficienza renale
Casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza renale significativa. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la grave insufficienza renale, poiché la metformina viene essenzialmente escreta attraverso il rene. Le raccomandazioni cliniche basate sulla funzione renale del paziente includono:
Prima di iniziare Xigduo, riceverai una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR).
Xigduo è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m².
Ricevi un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono Xigduo. La funzionalità renale deve essere valutata più frequentemente nei pazienti ad aumentato rischio di sviluppare insufficienza renale (ad es. gli anziani).
Interazione con droghe
La co-somministrazione di Xigduo con alcuni medicinali può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromettono la funzionalità renale portano a un significativo cambiamento emodinamico, disturbano l'equilibrio acido-base o aumentano l'accumulo di metformina (ad es. medicinali cationici). Pertanto, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del paziente.
65 anni o più
Il rischio di acidosi lattica associata alla metformina aumenta con l'età del paziente, poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere insufficienza epatica, renale o cardiaca rispetto ai pazienti più giovani. Valutare la funzione renale più spesso negli anziani.
Studi radiologici con agenti di contrasto: la somministrazione di agenti di contrasto iodati intravascolari in pazienti trattati con metformina ha portato a una riduzione acuta della funzionalità renale e al verificarsi di acidosi lattica. Arrestare Xigduo al momento o prima di una procedura di contrasto iodata in pazienti con anamnesi di disfunzione epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca o in pazienti a cui viene somministrato contrasto iodato intraarteriale. Valuta nuovamente l'eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavvia Xigduo se la funzione renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure
Il mantenimento di alimenti e liquidi durante l'intervento chirurgico o altre procedure può aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e insufficienza renale. Xigduo deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti hanno un apporto alimentare limitato e un apporto di liquidi.
Condizioni ipossiche
Molti dei casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina si sono verificati in insufficienza cardiaca acuta (in particolare ipoperfusione e ipossiemia). Il collasso cardiovascolare (shock), l'infarto miocardico acuto, la sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono stati associati all'acidosi lattica e possono anche causare azotemia prenale. Se si verificano tali eventi, interrompere Xigduo.
Consumo eccessivo di alcol
L'alcol potenzia gli effetti della metformina sul metabolismo del lattato e questo può aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina. Avvertire i pazienti con consumo eccessivo di alcol durante la ricezione di XIGDUO XR .
Compromissione epatica
I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere attribuito alla clearance del lattato disturbata, che porta a livelli ematici più elevati del lattato. Pertanto, evitare l'uso di Xigduo in pazienti con test clinici o di laboratorio per malattie del fegato.
Ipotensione
La dapagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare. Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio di dapagliflozin, specialmente in pazienti con insufficienza renale (eGFR inferiore a 60 ml / min / 1, 73 m²), pazienti anziani o pazienti con diuretici abrasivi.
Prima di iniziare Xigduo in pazienti con una o più di queste caratteristiche, lo stato del volume deve essere valutato e corretto. Monitorare segni e sintomi di ipotensione dopo l'inizio della terapia.
Chetoazidosi
Sono stati riportati casi di chetoacidosi, una grave condizione pericolosa per la vita che richiede un ricovero urgente, nella sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 che hanno co-trasportatore-2 di glucosio sodico (SGLT2) - Inibitori, incluso dapagliflozin, identificato. Casi fatali di chetoacidosi sono stati riportati in pazienti in trattamento con dapagliflozin. Xigduo non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.
I pazienti trattati con Xigduo che hanno segni e sintomi coerenti con una grave acidosi metabolica devono essere esaminati per la chetoacidosi indipendentemente dai livelli di zucchero nel sangue, poiché può verificarsi chetoacidosi associata a Xigduo, anche se il livello di zucchero nel sangue è inferiore a 250 mg / dL. Se si sospetta chetoacidosi, Xigduo deve essere sospeso, il paziente esaminato e deve essere iniziato il trattamento immediato. Il trattamento della chetoacidosi può richiedere la sostituzione di insulina, liquidi e carboidrati.
In molti rapporti post-marketing, e specialmente in pazienti con diabete di tipo 1, la presenza di chetoacidosi non è stata immediatamente riconosciuta e l'inizio del trattamento è stato ritardato perché il livello di zucchero nel sangue era inferiore ai valori normalmente previsti per la chetoacidosi diabetica (spesso inferiore a 250 mg / dL). Segni e sintomi alla presentazione erano coerenti con la disidratazione e la grave acidosi metabolica e includevano nausea, vomito, dolore addominale, malessere generale e mancanza di respiro. In alcuni casi, ma non in tutti, fattori predisponenti alla chetoacidosi, come riduzione della dose di insulina, malattia febbrile acuta, riduzione dell'apporto calorico a causa di malattia o chirurgia, disturbi del pancreas che indicano carenza di insulina (ad es., Diabete di tipo 1, storia di pancreatite o chirurgia pancreatica) e abuso di alcol identificato.
Prima di iniziare lo Xigduo, prendere in considerazione i fattori di storia del paziente che possono predisporre alla chetoacidosi, inclusa la carenza di insulina pancreatica per qualsiasi motivo, restrizione calorica e abuso di alcol. Nei pazienti trattati con Xigduo, è necessario prendere in considerazione il monitoraggio della chetoacidosi e interrompere temporaneamente lo xigduo in situazioni cliniche note per predisporre alla chetoacidosi (ad es. digiuno prolungato a causa di malattia acuta o intervento chirurgico) .
Lesione renale acuta e compromissione della funzionalità renale
La dapagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare e può portare a disfunzione renale. Sono stati segnalati casi post-marketing di lesioni renali acute, alcune delle quali richiedono ricovero e dialisi, in pazienti in trattamento con dapagliflozin: alcuni rapporti hanno interessato pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Prima di iniziare Xigduo, considerare i fattori che possono predisporre i pazienti a danni renali acuti, tra cui ipovolemia, insufficienza renale cronica, insufficienza cardiaca congestizia e farmaci concomitanti (diuretici, ACE-inibitori, ARB, FANS). Prendere in considerazione l'interruzione temporanea dello xigduo se l'assunzione orale è ridotta (ad es. malattia acuta o digiuno) o perdita di liquido (malattia gastrointestinale o calore eccessivo). monitorare i pazienti per segni e sintomi di danno renale acuto. Se si verifica una lesione renale acuta, interrompere immediatamente Xigduo e iniziare il trattamento.
La dapagliflozina aumenta la creatinina sierica e riduce l'eGFR. I pazienti anziani e i pazienti con insufficienza renale possono essere più sensibili a questi cambiamenti. Gli effetti collaterali correlati alla funzionalità renale possono verificarsi dopo l'inizio di Xigduo. La funzione renale deve essere valutata prima di iniziare Xigduo e quindi monitorata periodicamente. Xigduo è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m².
Urosepsi e pielonefrite
Sono stati segnalati casi post-marketing di gravi infezioni del tratto urinario, tra cui urosi e pielonefrite, che richiedono il ricovero in ospedale in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, inclusa dapagliflozin. Il trattamento con inibitori SGLT2 aumenta il rischio di infezioni del tratto urinario. Valutare i pazienti per segni e sintomi di infezioni del tratto urinario e trattarli immediatamente se indicato.
Uso Con farmaci noti per causare ipoglicemia
Dapagliflozin
I secretagoghi di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. La dapagliflozina può aumentare il rischio di ipoglicemia in combinazione con la secrezione di insulina o insulina. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di insulina o secretagogo insulinica per ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia se usato in associazione con Xigduo.
metformina cloridrato
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti che ricevono la sola metformina in normali condizioni d'uso, ma può verificarsi se l'apporto calorico è scarso, se l'allenamento faticoso non è compensato dall'integrazione calorica o se usato contemporaneamente ad altri agenti ipolipemizzanti (come sulfoniluree e insulina) o etanolo. I pazienti anziani, indeboliti o malnutriti, nonché i pazienti con ghiandola surrenale - o insufficienza ipofisaria o intossicazione da alcol sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da rilevare negli anziani e nelle persone che assumono farmaci beta-adrenergici.
Concentrazioni di vitamina B12
In studi clinici controllati con metformina della durata di 29 settimane, è stata osservata una riduzione dei livelli subnormali di livelli di vitamina B12 precedentemente normali nel siero senza manifestazioni cliniche in circa il 7% dei pazienti. Tuttavia, questa riduzione, probabilmente dovuta a un disturbo dell'assorbimento di B12 dal complesso del fattore intrinseco B12, è molto raramente associata all'anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o l'integrazione di vitamina B12. Si raccomanda la misurazione annuale dei parametri ematologici nei pazienti che assumono Xigduo e qualsiasi anomalia evidente deve essere adeguatamente studiata e trattata.
Alcune persone (persone con insufficiente vitamina B12 o assorbimento o assorbimento del calcio) sembrano essere predisposte allo sviluppo di livelli subnormali di vitamina B12. In questi pazienti possono essere utili misurazioni della vitamina B12 sierica di routine ad intervalli da 2 a 3 anni.
Infezioni micotiche genitali
La dapagliflozina aumenta il rischio di infezioni micotiche genitali. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali hanno sviluppato infezioni micotiche genitali più comuni. Monitorare e trattare in modo appropriato.
Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
Gli aumenti di LDL-C si verificano con dapagliflozin. Monitorare LDL-C e trattare per ogni standard di cura dopo aver iniziato Xigduo.
Cancro alla vescica
In 22 studi clinici, sono stati riportati casi di nuova diagnosi di carcinoma della vescica in 10/6045 pazienti (0,17%) trattati con dapagliflozin e 1/3512 pazienti (0,03%) trattati con placebo / comparatore. Dopo aver escluso i pazienti che sono stati esposti al farmaco per meno di un anno al momento della diagnosi del cancro alla vescica, ci sono stati 4 casi con dapagliflozin e nessun caso con placebo / comparatore. All'inizio dello studio sono stati pesati i fattori di rischio di cancro delle bolle e l'ematuria (un potenziale indicatore di tumori preesistenti) tra i maltrattamenti. Ci sono stati troppo pochi casi per determinare se questi eventi fossero correlati alla dapagliflozin.
Non ci sono dati sufficienti per determinare se la dapagliflozin ha un effetto sui tumori della vescica esistenti. Di conseguenza, XIGDUO XR non deve essere usato in pazienti con carcinoma della vescica attivo. Nei pazienti con anamnesi di cancro alla vescica, devono essere considerati i benefici del controllo della glicemia rispetto a rischi sconosciuti di recidiva del cancro allo Xigduo.
Risultati macrovascolari
Non ci sono stati studi clinici che forniscano prove conclusive di mitigazione del rischio macrovascolare con Xigduo.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Si prega di fare riferimento Etichetta paziente approvata dalla FDA (guida medica).
Istruzioni
Indicare al paziente di Guida ai farmaci Leggere prima di iniziare il trattamento con Xigduo e rileggerlo ogni volta che la prescrizione viene rinnovata.
Informare i pazienti sui potenziali rischi e benefici di Xigduo e sulle forme alternative di terapia. Informare inoltre i pazienti sull'importanza di aderire alle istruzioni nutrizionali, regolare attività fisica, monitoraggio regolare della glicemia e test HbA1c, rilevazione e trattamento dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia e valutazione delle complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico in situazioni stressanti come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, poiché la necessità di farmaci può cambiare.
Informi i pazienti che l'incidenza dell'ipoglicemia può essere aumentata se Xigduo viene aggiunto alla secrezione di insulina (ad es. sulfonilurea) o insulina.
Indicare al paziente di informare immediatamente il medico se è incinta o sta per rimanere incinta. Sulla base di dati sugli animali, Xigduo può causare danni al feto nel secondo e terzo trimestre di gravidanza.
Indicare al paziente di informare immediatamente il medico se sta allattando o sta pianificando di allattare. Non è noto se Xigduo sia escreto nel latte materno; sulla base di dati sugli animali, tuttavia, Xigduo può danneggiare i neonati.
Informi i pazienti che gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso di Xigduo sono infezioni micotiche genitali femminili, rinofaringite, infezioni del tratto urinario, diarrea, mal di testa, nausea e vomito.
Indicare ai pazienti che XIGDUO XR deve essere deglutito intero e non schiacciato o masticato e che gli ingredienti inattivi possono occasionalmente essere eliminati nelle feci come una massa morbida che può assomigliare alla compressa originale.
Indicare ai pazienti di assumere Xigduo solo come prescritto. Se si dimentica una dose, consigliare al paziente di prenderla non appena se ne ricorda, a meno che non sia quasi l'ora della dose successiva, nel qual caso il paziente deve saltare la dose dimenticata e il medicinale regolarmente al successivo tempo di assunzione programmato. Consigliare ai pazienti di non assumere 2 compresse di XIGDUO XR contemporaneamente, a meno che il medico non le dica diversamente.
Acidosi lattica
Informare i pazienti sui rischi di acidosi lattica dovuti alla componente metformina e ai sintomi e alle condizioni che predispongono al proprio sviluppo. Consigliare al paziente di interrompere immediatamente Xigduo e di informare immediatamente il medico se si verificano iperventilazioni inspiegabili, mialgia, malessere, sonnolenza insolita, vertigini, battito cardiaco lento o irregolare, sensazione di freddo (specialmente alle estremità) o altri sintomi non specifici. I sintomi gastrointestinali compaiono spesso all'inizio del trattamento con metformina e possono verificarsi all'inizio della terapia con Xigduo; tuttavia, informare i pazienti di consultare il medico se si sviluppano sintomi irrisolti. Sebbene sia improbabile che i sintomi gastrointestinali che compaiono dopo la stabilizzazione siano correlati al farmaco, i sintomi devono essere esaminati per determinare se possono essere acidosi lattica o qualsiasi altra condizione grave.
Consigliare ai pazienti di un consumo eccessivo di alcol durante la ricezione di Xigduo.
Informare i pazienti sull'importanza di test regolari della funzionalità renale e dei parametri ematologici quando trattati con Xigduo.
Indicare ai pazienti di informare il medico prima di qualsiasi intervento chirurgico o procedura radiologica che sta assumendo Xigduo, poiché potrebbe essere necessario interrompere temporaneamente l'assunzione di Xigduo fino a quando la funzionalità renale non sarà confermata come normale.
Ipotensione
Informi i pazienti che può verificarsi ipotensione sintomatica con Xigduo e consigliare di contattare il medico se si verificano tali sintomi. Informi i pazienti che la disidratazione può aumentare il rischio di ipotensione e avere un adeguato apporto di liquidi.
Chetoazidosi
Informi i pazienti che la chetoacidosi è una grave condizione pericolosa per la vita. Casi di chetoacidosi sono stati segnalati durante l'uso di dapagliflozin. Indicare ai pazienti di controllare i chetoni (se possibile) se si verificano sintomi che corrispondono alla chetoacidosi, anche se la glicemia non è aumentata. Se compaiono sintomi di chetoacidosi (inclusi nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento e mancanza di respiro), informare i pazienti di interrompere Xigduo e consultare immediatamente un medico.
Danni renali acuti
Informi i pazienti che è stato riportato un danno renale acuto durante l'uso di dapagliflozin. Consigliare ai pazienti di consultare immediatamente un medico se hanno ridotto l'assunzione orale (a causa di malattie acute o digiuno) o una maggiore perdita di liquidi (a causa di vomito, diarrea o calore eccessivo) in quanto potrebbe essere opportuno utilizzare Xigduo in queste impostazioni per annullare temporaneamente.
Gravi infezioni del tratto urinario
Informare i pazienti sul potenziale di infezioni del tratto urinario che può essere grave. Fornisci informazioni sui sintomi delle infezioni del tratto urinario. Consigliare di consultare immediatamente un medico se si verificano tali sintomi.
Infezioni micotiche genitali nelle donne (ad es. Vulvovaginite)
Informi le pazienti che possono verificarsi infezioni vaginali del lievito e raccontano loro i segni e i sintomi delle infezioni vaginali del lievito. Consulenza sulle opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
Infezioni micotiche genitali negli uomini (ad es. balanite)
Informare i pazienti maschi che infezioni da lievito per pene (ad es. può verificarsi balanite o balanopostite), specialmente nei pazienti con anamnesi. Parlaci dei segni e dei sintomi della balanite e della balanopostite (eruzione cutanea o arrossamento del glande o del prepuzio del pene). Consulenza sulle opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
reazioni di ipersensibilità
Informare i pazienti che gravi reazioni di ipersensibilità (ad es. orticaria e angioedema) sono stati riportati con i componenti di XIGDUO XR. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente segni o sintomi che suggeriscono una reazione allergica o angioedema e interrompere l'assunzione del farmaco fino a quando non si sono consultati i medici prescrittori.
Cancro alla vescica
Informi i pazienti che segnaleranno immediatamente segni di ematuria macroscopica o altri sintomi che potrebbero essere correlati al cancro della vescica.
Test di laboratorio
A causa del meccanismo d'azione della dapagliflozin, i pazienti che assumono Xigduo testano positivamente il glucosio nelle urine.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Xigduo
Non sono stati condotti studi su animali con Xigduo per valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità. I seguenti dati si basano sui risultati di studi con dapagliflozin e metformina individualmente.
Dapagliflozin
Dapagliflozin non ha indotto tumori in una delle dosi nei topi o nei ratti, che sono stati valutati in studi di carcinogenicità di due anni. Le dosi orali nei topi consistevano in 5, 15 e 40 mg / kg / die negli uomini e 2, 10 e 20 mg / kg / die nelle donne e le dosi orali nei ratti erano 0,5, 2 e 10 mg / kg / die per gli uomini e donne. Le dosi più elevate valutate nei topi sono state circa 72 volte (uomini) e 105 volte (donne) la dose clinica di 10 mg / die in base all'esposizione all'auc. Nei ratti, la dose più alta era circa 131 volte (uomini) e 186 volte (donne) la dose clinica di 10 mg / die, in base all'esposizione all'auc.
Dapagliflozin è stato negativo e positivo in numerosi test di mutagenicità di ames in vitro - test di clastogenicità in presenza di attivazione S9 e in concentrazioni ≥ 100 μg / mL. La dapagliflozin era negativa per la clastogenicità in un certo numero di in vivo - Studi per valutare la riparazione di micronucleari o DNA nei ratti a esposizione multipla> 2100 volte la dose clinica.
Non vi è stato alcun segnale di cancerogenicità o mutagenicità negli esperimenti sugli animali, il che indica che la dapagliflozina non è un rischio genotossico per l'uomo.
Dapagliflozin non ha avuto alcun effetto sull'accoppiamento, la fertilità o lo sviluppo embrionale precoce nei ratti maschi o femmine trattati quando sono esposti multipli ≤ 1708 e 998 volte le dosi massime umane raccomandate rispettivamente negli uomini e nelle donne.
metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine su ratti (durata della dose 104 settimane) e topi (durata della dose 91 settimane) in dosi fino a 900 o. Queste dosi sono entrambe circa 4 volte la MRHD di 2000 mg, in base al confronto della superficie corporea. Nessuna evidenza di cancerogenicità con metformina è stata trovata nei topi maschi o femmine. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun potenziale tumorale nella metformina nei ratti maschi. Tuttavia, vi è stata una maggiore incidenza di polipi uterici stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg / kg / die.
Non ci sono prove di un potenziale mutageno della metformina in seguito in vitro - test: test di Ames (S. typhimurium), test di mutazione genica (cellule del linfoma del topo) o test di aberrazione cromosomica (linfociti umani). Risultati nel in vivo Anche il test del micronucleo del topo era negativo.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata dalla metformina quando somministrata in dosi fino a 600 mg / kg / die, che è circa 3 volte la MRHD, in base ai confronti della superficie corporea.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Categoria di gravidanza C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Xigduo o sui suoi singoli componenti in donne in gravidanza. Sulla base dei risultati degli studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo sugli animali, la dapagliflozin, un componente di Xigduo, può influenzare lo sviluppo e la maturazione dei reni. Uno studio sui ratti giovani ha mostrato un'aumentata incidenza e / o gravi dilatazioni pelviche e tubulari renali alla dose più bassa testata, che era circa 15 volte l'esposizione clinica di una dose di 10 mg.
Questi risultati si sono verificati nelle esposizioni ai farmaci in periodi di sviluppo animale correlati al secondo e terzo trimestre tardivo della gravidanza umana. Considera adeguate terapie alternative durante la gravidanza, specialmente nel secondo e terzo trimestre. Xigduo deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dapagliflozin
In uno studio di tossicità giovanile, sono stati riportati un aumento del peso renale e dilatazioni pelviche e tubulari renali a tutti i livelli quando la dapagliflozina è stata somministrata direttamente ai giovani ratti dal giorno postnatale (PND) 21 alla PND 90 in dosi di 1, 15 o 75 mg / kg / giorno. L'esposizione alla dose più bassa testata è stata 15 volte la dose clinica massima basata sull'AUC. Le dilatazioni renali e tubolari osservate nei giovani animali non si sono completamente invertite nella fase di recupero di circa un mese.
In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale, ratti materni da 6. giorno di gravidanza fino alle 21. giorno di allattamento somministrato in dosi di 1, 15 o 75 mg / kg / giorno e i cuccioli sono stati indirettamente esposti in utero e durante l'allattamento. È stata osservata una maggiore incidenza o una grave dilatazione della copertura renale nella prole adulta delle madri trattate a 75 mg / kg / die (esposizione di frodi di dapagliflozin madre e cucciolo 1415 volte o. 137 volte i valori umani nella dose clinica). Sono state osservate riduzioni correlate alla dose del peso corporeo del cucciolo a dosi ≥ 1 mg / kg / die (circa ≥ 19 volte la dose clinica)). A 1 mg / kg / die o circa 19 volte la dose clinica, non sono stati rilevati effetti avversi sugli endpoint di sviluppo.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli, la dapagliflozina è stata somministrata per intervalli che coincidono con il primo periodo trimestrale di organogenesi nell'uomo. La tossicità per lo sviluppo non è stata osservata nei conigli ad alcuna dose testata. Nei ratti, la dapagliflozin non era né embrio-tale né teratogena in dosi fino a 75 mg / kg / die o 1441 volte la dose clinica massima di 10 mg. A dosi più elevate nei ratti, sono state osservate malformazioni dei vasi sanguigni, costole, vertebre, manubria e variazioni scheletriche nei feti a 150 mg / kg o 2344 volte la dose clinica di 10 mg.
metformina cloridrato
La metformina non era teratogena nei ratti e nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò corrisponde a un'esposizione di circa 2 e 6 volte la MRHD di 2000 mg in base ai confronti della superficie corporea per ratti o. La determinazione delle concentrazioni fetali ha mostrato una barriera parziale della placenta contro la metformina.
Madri che allattano al seno
Non è noto se Xigduo sia escreto nel latte materno. Negli studi condotti con i singoli componenti, vengono escreti sia la dapagliflozina (che raggiunge 0,49 volte il plasma materno) sia la metformina nel latte dei ratti in allattamento.
Dati negli adolescenti I ratti direttamente esposti alla dapagliflozin hanno mostrato un rischio per il rene in via di sviluppo (pelliccia renale e dilatazioni tubolari) durante la maturazione. Poiché la maturazione del rene umano nell'utero e nei primi 2 anni di vita si verifica quando può verificarsi un'esposizione all'allattamento, potrebbe esserci un rischio per il rene umano in via di sviluppo. Poiché molti medicinali vengono escreti nel latte materno e poiché nei lattanti possono verificarsi gravi effetti collaterali della dapagliflozin, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Xigduo, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Xigduo nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite.
Applicazione geriatrica
Xigduo
A seconda dell'età, non è raccomandato alcun cambiamento per il dosaggio di xigduo. Una valutazione più frequente della funzionalità renale è raccomandata negli anziani.
Dapagliflozin
Un totale di 1424 (24%) dei 5936 pazienti trattati con dapagliflozin avevano 65 anni e più e 207 (3,5%) pazienti avevano 75 anni e più in un pool di 21 studi di sicurezza clinica controllata e di efficacia in doppio cieco di dapagliflozin. Dopo aver controllato la funzionalità renale (eGFR), l'efficacia era simile nei pazienti di età inferiore a 65 anni e di età superiore a 65 anni. Nei pazienti di età pari a 65 anni, una percentuale più elevata di pazienti trattati con dapagliflozin ha avuto effetti collaterali correlati all'esaurimento del volume e all'insufficienza renale o all'insufficienza rispetto ai pazienti trattati con placebo.
metformina cloridrato
Gli studi clinici controllati con metformina non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se stava rispondendo in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani, sebbene altre esperienze cliniche riportate non abbiano riscontrato differenze nelle reazioni tra anziani e giovani pazienti. È noto che la metformina viene escreta in modo significativo nei reni e che il rischio di acidosi lattica con metformina è maggiore nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve fare attenzione, di solito a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo l'aumentata frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché la concomitante malattia o altra terapia farmacologica, riflettendo il più alto rischio di acidosi lattica. Valutare la funzione renale più spesso negli anziani.
Pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR e ge; da 60 a <90 ml / min / 1,73 m²)
Dapagliflozin
Il pool di 21 studi clinici in doppio cieco, attivi e controllati con placebo sulla sicurezza e l'efficacia (dapagliflozin in monoterapia o in associazione con altri farmaci antidiabetici) comprendeva il 53% (4906/9339) di pazienti con insufficienza renale lieve. Il profilo di sicurezza nei pazienti con insufficienza renale lieve è simile a quello della popolazione generale.
Compromissione epatica
L'uso della metformina in pazienti con compromissione epatica è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. Xigduo non è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.
I seguenti importanti effetti indesiderati sono descritti di seguito e altrove nell'etichetta:
- Acidosi lattica
- Ipotensione
- Chetoazidosi
- Lesione renale acuta e insufficienza renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Utilizzare con farmaci noti per causare ipoglicemia
- Concentrazioni di vitamina B12
- Infezioni micotiche genitali
- Aumento del colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C)
- Cancro alla vescica
esperienza di studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
Dapagliflozin e metformina cloridrato
I dati provenienti da un pool predeterminato di pazienti provenienti da 8 studi a breve termine controllati con placebo con dapagliflozin somministrati in concomitanza con metformina sono stati utilizzati per valutare la sicurezza. Questo pool comprendeva diversi studi aggiuntivi (solo metformina e in combinazione con un inibitore della dipeptidilpeptidasi-4 [DPP4] e metformina o insulina e metformina, 2 prima combinazione con studi sulla metformina e 2 studi su pazienti con malattie cardiovascolari [CVD] e diabete di tipo 2 che ha ricevuto il tuo solito trattamento con. Per gli studi che hanno coinvolto la terapia di base con e senza metformina, solo i pazienti trattati con metformina sono stati inclusi nel pool controllato con placebo dell'8 studio. In questi 8 studi, 983 pazienti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin e metformina una volta al giorno e 1185 con placebo e metformina. Questi 8 studi offrono una durata media dell'esposizione di 23 settimane. L'età media della popolazione era di 57 anni e il 2% aveva più di 75 anni. Il cinquantaquattro percento (54%) della popolazione era di sesso maschile; 88% bianco, 6% asiatico e 3% nero o afroamericano. Al basale, la popolazione aveva il diabete in media per 8 anni, l'emoglobina media A1c (HbA1c) era dell'8,4% e la funzione renale era normale o lieve nel 90% dei pazienti e moderatamente compromessa nel 10% dei pazienti.
L'incidenza complessiva di eventi avversi per il pool a breve termine controllato con placebo con 8 studi su pazienti trattati con dapagliflozin e metformina da 10 mg è stata del 60,3% rispetto al 58,2% per il gruppo placebo e metformante. L'interruzione della terapia a causa di eventi avversi in pazienti in trattamento con dapagliflozin 10 mg e metformina è stata del 4% rispetto al 3,3% per i gruppi placebo e metformanti. Gli eventi più comunemente riportati che hanno portato alla sospensione e sono stati riportati in almeno 3 pazienti trattati con dapagliflozin e metformina da 10 mg sono stati disfunzione renale (0,7%), aumento della creatinina nel sangue (0,2%), riduzione della clearance della creatinina renale (0,2%) e infezione del tratto urinario) (0,2%.
La tabella 1 mostra gli effetti indesiderati comuni associati all'uso di dapagliflozin e metformina. Questi effetti indesiderati non si sono verificati al basale, erano più comuni in dapagliflozin e metformina rispetto al placebo e si sono verificati in almeno il 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.
Tabella 1: Effetti collaterali in studi controllati con placebo riportati in ≥ 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin e metformina
Effetti collaterali | % di pazienti | ||
Pool di 8 studi controllati verso placebo | |||
Placebo e metformina N = 1185 | dapagliflozin 5 mg e metformina N = 410 | Dapagliflozin 10 mg e metformina N = 983 | |
infezioni micotiche genitali femminili1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasofaringite | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infezioni del tratto urinario2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
< | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
1 | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infezioni micotiche genitali maschili3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
1 | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
1 | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Mal di schiena | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
1 | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
1 | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
1 | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dislipidemia | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Faringite | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
aumento della minzione4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Disagio durante la minzione | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1Le infezioni micotiche genitali comprendono i seguenti effetti indesiderati, elencati nell'ordine di frequenza riportato per le donne: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, infezione genitale, vulvovaginite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, ascesso vulvale, candidosi genitale e vaginite batterica. (N per le donne: placebo e metformina = 534, dapagliflozin 5 mg e metformina = 223, dapagliflozin 10 mg e metformina = 430). 2Le infezioni del tratto urinario includono i seguenti effetti indesiderati, che sono elencati in ordine di frequenza riportata: infezioni del tratto urinario, cistite, pielonefrite, uretrite e prostatite. 3Le infezioni micotiche genitali comprendono i seguenti effetti indesiderati, elencati nell'ordine di frequenza riportato per gli uomini: balanite, infezione genitale fungina, balanite candida, candidosi genitale, infezione genitale, postite, balanopostite. (N per uomo: placebo e metformina = 651, dapagliflozin 5 mg e metformina = 187, dapagliflozin 10 mg e metformina = 553). 4L'aumento della minzione include i seguenti effetti indesiderati, che sono elencati nell'ordine della frequenza riportata: pollakisuria, poliuria e aumento dell'escrezione di urina. |
metformina cloridrato
Diarrea e nausea / vomito sono stati riportati in studi di monoterapia controllati con placebo con rilascio prolungato di metformina> 5% dei pazienti trattati con metformina e più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con placebo (9,6% contro 2,6% per diarrea e 6,5% contro 1,5% per nausea / vomito). La diarrea ha portato all'interruzione dei farmaci in studio nello 0,6% dei pazienti trattati con rilascio prolungato di metformina.
Piscina Da 12 studi controllati con placebo su dapagliflozin 5 e 10 mg
Dapagliflozin
I dati nella Tabella 2 provengono da 12 studi controllati con placebo nell'intervallo da 12 a 24 settimane. In 4 studi, la dapagliflozin è stata utilizzata in monoterapia e in 8 studi la dapagliflozina come supplemento alla terapia di base antidiabetica o come terapia di associazione con metformina.
Questi dati riflettono l'esposizione di 2338 pazienti a dapagliflozin con una durata media dell'esposizione di 21 settimane. Pazienti che hanno ricevuto placebo (N = 1393), dapagliflozin 5 mg (N = 1145) o dapagliflozin 10 mg (N = 1193) una volta al giorno. L'età media della popolazione era di 55 anni e il 2% aveva più di 75 anni. Il cinquanta percento (50%) della popolazione era di sesso maschile; L'81% era bianco, il 14% era asiatico e il 3% era nero o afroamericano. All'inizio dello studio, la popolazione aveva il diabete in media per 6 anni e aveva un HbA1c medio dell'8,3% e il 21% aveva riscontrato complicanze microvascolari dal diabete. La funzione renale al basale era normale o lieve nel 92% dei pazienti e moderatamente compromessa nell'8% dei pazienti (eGFR medio 86 ml / min / 1,73 m²).
La tabella 2 mostra gli effetti indesiderati comuni associati all'uso di dapagliflozin. Questi effetti indesiderati non si sono verificati al basale, erano più comuni nella dapagliflozina che nel placebo e si sono verificati in almeno il 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.
Tabella 2: Effetti collaterali in studi controllati con placebo riportati in ≥ 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin
Effetti collaterali | % di pazienti | ||
Pool di 12 studi controllati verso placebo | |||
Placebo N = 1393 | dapagliflozin 5 mg N = 1145 | dapagliflozin 10 mg N = 1193 | |
infezioni micotiche genitali femminili1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasofaringite | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infezioni del tratto urinario2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Mal di schiena | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
aumento della minzione3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infezioni micotiche genitali maschili4 | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
1 | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
1 | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dislipidemia | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
1 | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Disagio durante la minzione | 0.7 | 1.6 | 2.1 |
Dolore alle estremità | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1Le infezioni micotiche genitali comprendono i seguenti effetti indesiderati, elencati nell'ordine di frequenza riportato per le donne: infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, candidosi vulvovaginale, vulvovaginite, infezione genitale, infezione fungina genitale, vulvite, infezione del tratto urogenitale, vulvalabscess e infezione batterica della vaginite. (N per le donne: placebo = 677, dapagliflozin 5 mg = 581, dapagliflozin 10 mg = 598). 2Le infezioni del tratto urinario includono i seguenti effetti indesiderati, che sono elencati nell'ordine della frequenza riportata: infezione del tratto urinario, cistite, escherichia - infezione del tratto urinario, infezione del tratto urogenitale, pielonefrite, trigonite, uretrite, infezione renale e prostatite. 3L'aumento della minzione include i seguenti effetti indesiderati, che sono elencati nell'ordine della frequenza riportata: pollakisuria, poliuria e aumento dell'escrezione di urina. 4Le infezioni micotiche genitali comprendono i seguenti effetti indesiderati, che sono elencati nell'ordine di frequenza riportato per gli uomini: balanite, infezione genitale fungina, balanite candida, candidosi genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, balanopostite, infezione infettiva, genitale, posthitis. (N per uomo: placebo = 716, dapagliflozin 5 mg = 564, dapagliflozin 10 mg = 595). |
Piscina Da 13 studi controllati con placebo su dapagliflozin 10 mg
La sicurezza e la tollerabilità di dapagliflozin 10 mg sono state anche esaminate in un più ampio pool di studi controllato con placebo. Questo pool ha combinato 13 studi controllati verso placebo, tra cui 3 studi in monoterapia, 9 ulteriori studi di terapia di base con farmaci antidiabetici e una prima combinazione con lo studio della metformina. In questi 13 studi, 2360 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin da 10 mg una volta al giorno per un periodo di esposizione media di 22 settimane. L'età media della popolazione era di 59 anni e il 4% aveva più di 75 anni. Il cinquantotto percento (58%) della popolazione era di sesso maschile; L'84% era bianco, il 9% era asiatico e il 3% era nero o afroamericano. All'inizio dello studio, la popolazione aveva il diabete in media per 9 anni e aveva un HbA1c medio dell'8,2% e il 30% aveva riscontrato malattie microvascolari. La funzione renale al basale era normale o lieve nell'88% dei pazienti e moderatamente compromessa nell'11% dei pazienti (eGFR medio 82 ml / min / 1,73 m²).
Esaurimento del volume
La dapagliflozina provoca una diuresi osmotica, che può portare a una riduzione del volume intravascolare. Gli effetti collaterali correlati all'esaurimento del volume (inclusi rapporti di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione) sono mostrati nella Tabella 3 per lo studio 12 e 13, brevemente, controllato con placebo..
Tabella 3: effetti collaterali della riduzione del volume1 negli studi clinici con dapagliflozin
Pool di 12 studi controllati verso placebo | Pool di 13 studi controllati verso placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
Popolazione totale N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Sottogruppo paziente n (%) | |||||
Pazienti con diuretici abrasivi | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | |
Pazienti con insufficienza renale moderata con eGFR e ge; 30 e <60 ml / min / 1,73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Pazienti ≥ 65 anni | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | |
1 La forte esaurimento contiene segnalazioni di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione. |
Compromissione della funzionalità renale
L'uso di dapagliflozin è stato associato ad un aumento della creatinina sierica e ad una diminuzione dell'eGFR (vedere Tabella 4). La creatinina sierica e l'eGFR sono tornate al basale alla settimana 24 in pazienti con funzionalità renale normale o leggermente compromessa al basale. Gli effetti collaterali correlati al rene, inclusa l'insufficienza renale e la crescita della creatinina nel sangue, erano più comuni nei pazienti trattati con dapagliflozin (vedere Tabella 5). I pazienti anziani e con insufficienza renale erano più sensibili a questi effetti collaterali (vedere Tabella 5). È stata osservata una riduzione persistente dell'eGFR nei pazienti con insufficienza renale moderata (da 30 a meno di 60 ml / min / 1). 73 m²).
Tabella 4: Cambiamenti nella creatinina sierica ed eGFR correlati alla dapagliflozina nel pool di 12 studi controllati con placebo e insufficienza renale moderata
Pool di 12 studi controllati verso placebo | ||||
Placebo N = 1393 | Dapagliflozin 5 mg N = 1145 | Dapagliflozin 10 mg N = 1193 | ||
Media di base | Creatinina sierica (mg / dL) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 86.0 | 85.3 | 86.7 | |
Cambio settimana 1 | Creatinina sierica (mg / dL) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.4 | -2.9 | -4.1 | |
Cambio settimana 24 | Creatinina sierica (mg / dL) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.8 | 0.8 | 0.3 | |
Studio moderato di insufficienza renale | ||||
Placebo-N = 84 | Dapagliflozin 5 mg (N = 83 | Dapagliflozin 10 mg N = 85 | ||
Media di base | Creatinina sierica (mg / dL) | 1.46 | 1.53 | 1.52 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 45.6 | 44.2 | 43.9 | |
Cambio settimana 1 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.01 | 0.13 | 0.18 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.5 | -3.8 | -5.5 | |
Cambio settimana 24 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.02 | 0.08 | 0.16 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.03 | -4.0 | -7.4 | |
Cambio settimana 52 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.10 | 0.06 | 0.15 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | -2.6 | -4.2 | -7.3 |
Tabella 5: proporzione di pazienti con almeno un effetto collaterale correlato all'insufficienza renale
Caratteristica di base | Pool di 6 studi controllati verso placebo (fino a 104 settimane) 1 | Pool di 9 studi controllati verso placebo (fino a 104 settimane) 2 | |||
Placebo | / td> | dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | dapagliflozin 10 mg |
Totale pazienti con popolazione (%) con almeno un evento | N = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 anni e pazienti anziani (%) con almeno un evento | n = 190 4 (2,1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR - ≥ 30 e <60 ml / min / 1,73 m² di pazienti (%) con almeno un evento | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8,0%) | n = 75 9 (12,0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 anni e più ed eGFR & ge; Pazienti di 30 e <60 ml / min / 1,73 m² (%) con almeno un evento | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7,0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Sottogruppo di pazienti del pool di 12 studi controllati con placebo con estensioni a lungo termine. 2Sottogruppo di pazienti del pool di 13 studi controllati con placebo con estensioni a lungo termine. |
La sicurezza di dapagliflozin è stata studiata in uno studio su pazienti con insufficienza renale moderata (da 30 eGFR a meno di 60 ml / min / 1, 73 m²). In questo studio, 13 pazienti hanno manifestato ossa rotte con una durata del trattamento fino a 104 settimane. Non ci sono state fratture nel gruppo placebo, 5 si sono verificate nel gruppo 5 mg di dapagliflozin e 8 nel gruppo 10 mg di dapagliflozin. Otto di queste 13 fratture erano in pazienti con un eGFR basale da 30 a 45 ml / min / 1,73 m². Undici delle 13 fratture sono state riportate entro le prime 52 settimane. Non c'era un modello ovvio riguardo al sito di frattura anatomica.
Ipoglicemia
La frequenza dell'ipoglicemia per studio è mostrata nella Tabella 6. L'ipoglicemia era più comune quando la dapagliflozina veniva aggiunta alla sulfonilurea o all'insulina.
Tabella 6: maggiore incidenza1 e minore2 Ipoglicemia in studi controllati verso placebo
N = 225
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | ||
Componente aggiuntivo alla metformina 1 (24 settimane) | N = 137 | N = 137 | N = 135 | |
Maggiore [n (%)] | 0 | 0 | 0 | |
Piccolo [n (%)] | 0 | 2 (1.5) | 1 (0,7) | |
Componente aggiuntivo per il controllo attivo di Metformin rispetto a Glipizide (52 settimane) | N = 408 | - | N = 406 | |
Maggiore [n (%)] | 3 (0,7) | - | 0 | |
Piccolo [n (%)] | 147 (36.0) | - | 7 (1.7) | |
Componente aggiuntivo all'inibitore dpp4 (con o senza metformina) (24 settimane) | N = 226 | - | ||
Maggiore [n (%)] | 0 | - | 1 (0,4) | |
Piccolo [n (%)] | 3 (1.3) | - | 4 (1.8) | |
Aggiunta all'insulina con o senza altri OAD3 (24 settimane) | N = 197 | N = 212 | N = 196 | |
Maggiore [n (%)] | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (0,5) | |
Piccolo [n (%)] | 67 (34.0) | 92 (43.4) | 79 (40.3) | |
1gli episodi più importanti di ipoglicemia sono stati definiti come episodi sintomatici che richiedono un supporto esterno (terzo) a causa di una coscienza o un comportamento gravemente compromessi con un valore di glucosio capillare o plasmatico <54 mg / dL e un recupero immediato dopo la gestione del glucosio o del glucagone. 2 Episodi minori di ipoglicemia sono stati definiti come episodi sintomatici con una misurazione del glucosio capillare o plasmatico <63 mg / dL indipendentemente dalla necessità di supporto esterno o di misurazione capillare asintomatica o del glucosio plasmatico <63 mg / dL, che non è considerato un episodio importante qualificato. 3OAD = terapia antidiabetica orale. |
Infezioni micotiche genitali
Le infezioni micotiche genitali erano più comuni con il trattamento con dapagliflozin. Infezioni micotiche genitali sono state riportate nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo, nel 5,7% con dapagliflozin 5 mg e nel 4,8% con dapagliflozin 10 mg, nel pool controllato con placebo di 12 studi. Una sospensione dello studio a causa di infezione genitale si è verificata nello 0% dei pazienti trattati con placebo e nello 0%. 2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg. Le infezioni sono state riportate più frequentemente nelle donne che negli uomini (vedi tabella 2). Le infezioni micotiche genitali più comunemente riportate sono state infezioni micotiche vulvovaginali nelle donne e balanite negli uomini. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali hanno avuto un'infezione micotica genitale più spesso rispetto ai pazienti senza anamnesi (10,0%, 23,1% e 25,0% vs. 0,8%, 5,9% e 5,0% con placebo dapagliflozin 5 mg e dapagliflozin 10 mg e.).
reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità (ad es. angioedema, orticaria, ipersensibilità) sono stati riportati con il trattamento con dapagliflozin. Durante tutto il programma clinico, lo 0,2% dei pazienti trattati con comparatori e lo 0,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin hanno riportato gravi reazioni anafilattiche, gravi effetti collaterali cutanei e angioedema. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere l'uso di dapagliflozin; trattare e monitorare secondo lo standard di cura fino alla scomparsa di segni e sintomi.
Test di laboratorio
Aumento dell'ematocrito
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, è stato osservato un aumento dei valori medi di ematocrito rispetto al basale nei pazienti trattati con dapagliflozin dalla settimana 1 e 16 quando è stata osservata la differenza media massima rispetto al basale. Alla settimana 24, la variazione media dell'ematocrito rispetto al basale era -0,33% nel gruppo placebo e 2,30% nel gruppo dapagliflozin 10 mg. Entro la settimana 24, sono stati riportati valori di ematocrito> 55% nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo e nell'1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin da 10 mg.
Aumento del fosforo inorganico nel siero
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, un aumento del livello medio di fosforo sierico rispetto al valore basale è stato riportato nella settimana 24 in pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (aumento medio di 0,13 mg / dL rispetto a 0,04 mg / dL). Proporzioni più elevate di pazienti con pronunciate anomalie di laboratorio nell'iperfosfatemia (≥ 5,6 mg / dL all'età di 17-65 anni o ≥ 5,1 mg / dL all'età di ≥ 66 anni) sono stati confrontati nel gruppo dapagliflozin-10 mg con il gruppo placebo alla settimana 24 (1,7% contro 0.
Aumento del colesterolo lipoproteico Dapagliflozin a bassa densità
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, sono stati riportati cambiamenti nei livelli lipidici medi rispetto al basale nei pazienti trattati con dapagliflozin. La variazione percentuale media rispetto al basale alla frode della settimana 24 0,0% rispetto al 2,5% per il colesterolo totale e -1,0% rispetto al 2,9% per il colesterolo LDL nel placebo e.
Concentrazioni di vitamina B12
metformina cloridrato
La metformina può ridurre la concentrazione di vitamina B12 nel siero. Si raccomanda la misurazione annuale dei parametri ematologici nei pazienti che assumono Xigduo e qualsiasi anomalia evidente deve essere adeguatamente studiata e trattata.
Esperienza post marketing
Dapagliflozin
Ulteriori effetti indesiderati sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di dapagliflozin. Poiché queste reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
- Chetoazidosi
- Lesione renale acuta e insufficienza renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Eruzione cutanea
metformina cloridrato
- Lesione epatica epatocellulare colestatica, epatocellulare e mista
Dapagliflozin
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio durante il programma di sviluppo clinico per dapagliflozin. In caso di sovradosaggio, contattare il centro antiveleni. Ha anche senso adottare misure di supporto dettate dallo stato clinico del paziente. La rimozione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata studiata.
metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato, incluso l'assunzione di quantità> 50 grammi. L'ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma non è stata stabilita alcuna relazione causale con metformina cloridrato. L'acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina. La metformina può essere dializzata in buone condizioni emodinamiche con una distanza fino a 170 ml / min. Pertanto, può essere utile l'emodialisi per rimuovere il farmaco da pazienti sospettati di avere una dose di metformina in eccesso.
generale
Dapagliflozin
È stato osservato un aumento della quantità di glucosio escreto nelle urine in volontari sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 dopo somministrazione di dapagliflozin (vedere la Figura 1). Dosi di dapagliflozin di 5 o 10 mg al giorno in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per 12 settimane hanno determinato l'escrezione di circa 70 grammi di glucosio nelle urine al giorno. È stata osservata quasi la massima escrezione di glucosio alla dose giornaliera di dapagliflozina di 20 mg. Questa escrezione di glucosio nelle urine con dapagliflozin porta anche ad un aumento del volume delle urine.
Figura 1: diagramma a dispersione e linea di variazione regolata rispetto al valore iniziale nella quantità di glucosio nelle 24 ore nelle urine rispetto alla dose di dapagliflozin in soggetti sani e soggetti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) (trama semi-log)
Elettrofisiologia cardiaca
In uno studio su volontari sani, la dapagliflozin non è stata associata a un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc a dosi giornaliere fino a 150 mg (15 volte la dose raccomandata). Inoltre, dopo dosi singole fino a 500 mg (50 volte la dose raccomandata) di dapagliflozin, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sull'intervallo QTc in volontari sani.
Xigduo
Le compresse di associazione di Xigduo sono considerate bioequivalenti alla somministrazione simultanea di dosi appropriate di dapagliflozin (FARXIGA®) e metformina cloridrato a rilascio prolungato (GLUCOPHAGE® XR), che vengono somministrate insieme in compresse singole.
La somministrazione di Xigduo in volontari sani dopo un pasto standard rispetto allo stato sobrio ha portato alla stessa esposizione sia per dapagliflozin che per metformina con rilascio prolungato. Rispetto allo stato sobrio, il pasto standard ha portato a una riduzione del 35% e un ritardo da 1 a 2 ore alle massime concentrazioni plasmatiche di dapagliflozin. Questo effetto del cibo non è considerato clinicamente significativo. Il cibo non ha effetti rilevanti sulla farmacocinetica della metformina quando somministrato in compresse di associazione xigduo.
Assorbimento
Dapagliflozin
Dopo somministrazione orale di dapagliflozin, la massima concentrazione plasmatica (Cmax) viene normalmente raggiunta entro 2 ore durante il digiuno. I valori di Cmax e AUC aumentano la dose in modo proporzionale con un aumento della dose di dapagliflozin nell'intervallo di dosi terapeutiche. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin dopo somministrazione di una dose da 10 mg è del 78%. La somministrazione di dapagliflozin con un pasto ricco di grassi riduce la Cmax fino al 50% e estende la Tmax di circa 1 ora, ma non cambia l'AUC rispetto allo stato sobrio. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativi e la dapagliflozin può essere somministrata con o senza cibo.
metformina cloridrato
Dopo una singola dose orale di metformina rilascio prolungato, la Cmax viene raggiunta con una mediana di 7 ore e un intervallo da 4 a 8 ore. L'entità dell'assorbimento della metformina (misurata dall'AUC) dalla compressa ritardata della metformina è aumentata di circa il 50% quando somministrata con il cibo. Non vi è stato alcun effetto del cibo sulla Cmax e sulla Tmax della metformina.
Distribuzione
Dapagliflozin
La dapagliflozina è legata per circa il 91% alle proteine. Il legame con le proteine non viene modificato nei pazienti con disfunzione renale o epatica.
metformina cloridrato
Non sono stati condotti studi di distribuzione con metformina a rilascio prolungato; il volume apparente di distribuzione (V / F) di metformina dopo singole dosi orali di metformina con rilascio immediato di frode da 850 mg ma una media di 654 ± 358 L. La metformina è in contrasto con le sulfoniluree, che sono legati per oltre il 90% alle proteine, legato negligentemente alle proteine plasmatiche. La metformina è divisa in eritrociti.
Metabolismo
Dapagliflozin
Il metabolismo di dapagliflozin è principalmente mediato da UGT1A9; Il metabolismo mediato dal CYP è una via di clearance minore nell'uomo. La dapagliflozina viene ampiamente metabolizzata, principalmente per ottenere dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. La dapagliflozina 3-O-glucuronide ha rappresentato il 61% di una dose di dapagliflozina da 50 mg [14C] ed è il componente predominante correlato al farmaco nel plasma umano.
metformina cloridrato
Studi endovenosi a dose singola su volontari sani mostrano che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non subisce metabolismo epatico (non sono stati identificati metaboliti nell'uomo) o escrezione biliare.
Non sono stati condotti studi sul metabolismo con compresse di metformina a rilascio prolungato.
Eliminazione
Dapagliflozin
La dapagliflozina e i relativi metaboliti vengono eliminati principalmente per via renale. Dopo una singola dose di 50 mg [14C] - dapagliflozin, 75% e 21% della radioattività totale nelle urine o. Meno del 2% della dose viene escreto nelle urine come medicinale. Circa il 15% della dose viene escreto nelle feci come madre medicata. L'emivita terminale plasmatica media (t½) per dapagliflozin è di circa 12,9 ore dopo una singola dose orale di 10 mg di dapagliflozin.
metformina cloridrato
La clearance renale è circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina, indicando che la secrezione tubulare è la principale via di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con l'emivita della secrezione plasmatica di circa 6,2 ore. L'emivita di eliminazione nel sangue è di circa 17,6 ore, il che indica che la massa di eritrociti può essere un compartimento della distribuzione.