Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 19.03.2022
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Avandarile
Forme di dosaggio e dosaggi
Ogni compressa triangolare arrotondata contiene rosiglitazone maleato e glimepiride come segue:
- 4 mg/1 mg - giallo, gsk impresso su un lato e 4/1 su l'altro.
- 4 mg/2 mg - arancio, gsk impresso su un lato e 4/2 su l'altro.
- 4 mg/4 mg - rosa, gsk impresso su un lato e 4/4 sul altri.
- 8 mg/2 mg-rosa pallido, gsk inciso su un lato e 8/2 dall'altra.
- 8 mg/4 mg - rosso, gsk impresso su un lato e 8/4 sul altri.
Stoccaggio e manipolazione
Ogni compressa triangolare arrotondata contiene rosiglitazone come il maleato e glimepiride come segue:
4 mg / 1 mg - giallo, gsk inciso su un lato e 4/1 su
l'altro.
4 mg/2 mg - arancione, gsk inciso su un lato e 4/2 su
l'altro.
4 mg / 4 mg - rosa, gsk inciso su un lato e 4/4 sul
altri.
8 mg / 2 mg - rosa pallido, gsk inciso su un lato e 8/2
dall'altra.
8 mg / 4 mg - rosso, gsk impresso su un lato e 8/4 sul
altri.
flaconi da 4 mg / 1 mg da 30: NDC 0173-0841-13
flaconi da 4 mg / 2 mg da 30: NDC 0173-0842-13
flaconi da 4 mg / 4 mg da 30: NDC 0173-0843-13
flaconi da 8 mg / 2 mg da 30: NDC 0173-0844-13
flaconi da 8 mg / 4 mg da 30: NDC 0173-0845-13
Conservare a 25°C (77 ° F), escursioni consentite a 15° a 30°C (59° a 86°F). Dispensare in un contenitore stretto e resistente alla luce.
GlaxoSmithKlinem Research Triangle Park, NC 27709. Rivisto: Marzo 2015.
AVANDARYL è indicato come aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con tipo 2 diabete mellito.
Importanti limitazioni d'uso
- Grazie al suo meccanismo d'azione, rosiglitazone è attivo solo in presenza di insulina endogena. Quindi, AVANDARYL non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per trattamento della chetoacidosi diabetica.
- Somministrazione concomitante di AVANDARYL con insulina non è raccomandato.
La terapia con AVANDARYL dovrebbe essere individualizzato per ogni paziente. Il rapporto rischio-beneficio dell ' inizio della monoterapia deve essere presa in considerazione una terapia versus dual con AVANDARYL.
Non sono stati effettuati studi esaminando specificamente la sicurezza e l'efficacia di AVANDARYL nei pazienti precedentemente trattati con altri ipoglicemizzanti orali e passati a AVANDARILE. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere intrapreso con attenzione e monitoraggio appropriato in quanto possono verificarsi cambiamenti nel controllo glicemico.
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 4 mg/1 mg somministrato una volta al giorno con il primo pasto della giornata. Per adulti già trattato con una sulfonilurea o rosiglitazone, una dose iniziale di 4 mg/2 mg può essere considerato.
Tutti i pazienti devono iniziare l' rosiglitazone componente di AVANDARYL alla dose più bassa raccomandata. Ulteriore gli aumenti della dose di rosiglitazone devono essere accompagnati da un'attenta monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione di liquidi.
Quando si passa dalla terapia di combinazione di rosiglitazone più glimepiride come compresse separate, la dose iniziale usuale di AVANDARYL è la dose di rosiglitazone e glimepiride è già stata assunta.
Quando colesevelam è co-somministrato con glimepiride, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale alla glimepiride sono ridotte. Pertanto, AVANDARYL deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam.
Titolazione della dose
Gli aumenti della dose devono essere individualizzati in base al risposta glicemica del paziente. Pazienti che possono essere più sensibili a glimepiride , compresi gli anziani, debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza renale, l'insufficienza epatica o surrenalica deve essere attentamente titolata per evitare ipoglicemia. Se si verifica ipoglicemia durante l'aumento della dose o durante mantenuto durante la terapia, una riduzione del dosaggio del componente glimepiride di AVANDARYL può essere preso in considerazione. Gli aumenti della dose di rosiglitazone devono essere accompagnato da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione di liquidi .
Per passare ad AVANDARYL per gli adulti attualmente trattati con rosiglitazone, titolazione della dose del componente glimepiride di AVANDARYL è raccomandato se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 12 settimana. Il componente glimepiride può essere aumentato in non più di 2 mg incremento. Dopo un aumento del dosaggio del componente glimepiride, la dose si raccomanda la titolazione di AVANDARYL se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 1 o 2 settimane.
Per passare ad AVANDARYL per gli adulti attualmente trattati con sulfonilurea, potrebbero essere necessarie 2 settimane per vedere una riduzione della glicemia e da 2 a 3 mesi per vedere l'effetto completo del componente rosiglitazone. Pertanto, la titolazione della dose del componente rosiglitazone di AVANDARYL è raccomandato se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 8-12 settimane. I pazienti devono essere osservati attentamente (da 1 a 2 settimane) per l'ipoglicemia quando essere trasferito da sulfoniluree emivita più lunga (e.gr., clorpropamide) a AVANDARYL dovuto sovrapposizione potenziale di effetto della droga. Dopo un aumento dell' dosaggio del componente rosiglitazone, la titolazione della dose di AVANDARYL è raccomandato se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 2 o 3 mesi
Dose massima
La dose massima giornaliera raccomandata è di 8 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
Popolazioni specifiche di pazienti
Pazienti anziani e malnutriti e quelli con insufficienza renale, Insufficienza epatica o surrenalica
In pazienti anziani, debilitati o malnutriti, o in pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenalica, la dose iniziale, la dose gli incrementi ed il dosaggio di mantenimento di AVANDARYL devono essere conservativi per evitare reazioni ipoglicemiche.
Insufficienza epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare trattamento con AVANDARYL. La terapia con AVANDARYL non deve essere iniziata se il paziente presenta evidenza clinica di malattia epatica attiva o aumento del siero livelli di transaminasi (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma all ' inizio della terapia). Dopo l'inizio del trattamento con AVANDARYL, gli enzimi epatici devono essere monitorati periodicamente secondo il giudizio clinico del professionista sanitario.
Gravidanza e allattamento
AVANDARYL non deve essere usato durante la gravidanza o in allatta.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di AVANDARYL in pediatria i pazienti non sono stati stabiliti. AVANDARYL e suoi componenti, rosiglitazone e glimepiride, non sono raccomandati per l'uso in pazienti pediatrici.
Inizio del trattamento con AVANDARYL in pazienti con York Heart Association (NYHA) Classe III o IV insufficienza cardiaca è controindicato.
AVANDARYL è controindicato nei pazienti con anamnesi reazione di ipersensibilità a rosiglitazone o glimepiride o ad uno qualsiasi dei ingredienti del prodotto.
Pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica a i derivati della sulfonamide possono sviluppare una reazione allergica ad AVANDARYL. Non farlo utilizzare AVANDARYL in pazienti con anamnesi di reazione allergica a derivati sulfonamidici. Le reazioni di ipersensibilità segnalate includono reazioni cutanee eruzioni con o senza prurito e reazioni più gravi (ad es., anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea).
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Insufficienza cardiaca con rosiglitazone
Rosiglitazone, come altri tiazolidinedioni, da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici, può causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati per i segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se questi segni e sintomi si sviluppano, il cuore il fallimento dovrebbe essere gestito secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose di rosiglitazone.
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) NYHA Classe I e II trattati con rosiglitazone hanno un aumentato rischio di malattie cardiovascolari evento. Uno studio ecocardiografico di 52 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo è stato condotto in 224 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e NYHA Classe I o II CHF (frazione di eiezione ≤ 45%) su antidiabetico di fondo e CHF terapia. Un comitato indipendente ha condotto una valutazione in cieco di eventi correlati ai liquidi (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) e cardiovascolari ricoveri secondo criteri predefiniti (giudizio). Separato da altri eventi avversi cardiovascolari sono stati segnalati da inquirenti. Sebbene nessuna differenza di trattamento nel cambiamento dal basale di sono state osservate frazioni di eiezione, più eventi avversi cardiovascolari sono stati osservato con il trattamento con rosiglitazone rispetto al placebo durante la settimana 52 prova. (Cfr. Tabella 1.)
Tabella 1: Eventi avversi cardiovascolari emergenti in
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA I e II) trattati con
Rosiglitazone o Placebo (oltre allo sfondo antidiabetico e CHF
Terapia)
Evento | Rosiglitazone N = 110 e (%) |
Placebo N = 114 e (%) |
Giudicato | ||
Decessi cardiovascolari | 5 (5%) | 4 (4%) |
Ancoraggio della CHF | 7 (6%) | 4 (4%) |
- con ricovero notturno | 5 (5%) | 4 (4%) |
- senza ricovero notturno | 2 (2%) | 0 (0%) |
Edema nuovo o peggioramento | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dispnea nuova o in peggioramento | 29 (26%) | 19 (17%) |
Aumenti dei farmaci CHF | 36 (33%) | 20 (18%) |
Ricovero cardiovascolareONU | 21 (19%) | 15 (13%) |
Segnalato dallo sperimentatore, non giudicato | ||
Eventi avversi ischemici | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Infarto miocardico | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
ONU Include il ricovero in ospedale per qualsiasi ragione cardiovascolare. |
In uno studio di esito cardiovascolare a lungo termine (RECORD) in pazienti con diabete di tipo 2, l'incidenza di l'insufficienza cardiaca era più elevata nei pazienti trattati con rosiglitazone [2,7% (61/2. 220) rispetto al controllo attivo 1,3% (29/2. 227), HR 2,10 (95% CI: 1,35, 3.27)].
Inizio di AVANDARYL in pazienti con NYHA stabilito L'insufficienza cardiaca di classe III o IV è controindicata. AVANDARYL non è raccomandato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
I pazienti con sindromi coronariche acute non hanno studi clinici controllati. In considerazione del potenziale di sviluppo di insufficienza cardiaca in pazienti con un evento coronarico acuto, l'inizio del trattamento con AVANDARYL non è raccomandato per i pazienti che presentano l'evento coronarico e l'interruzione di AVANDARYL durante questa fase acuta dovrebbero essere considerato.
Pazienti con stato cardiaco di classe NYHA III e IV (con o senza CHF) non sono stati studiati in studi clinici controllati. AVANDARILE non è raccomandato nei pazienti con stato cardiaco di classe NYHA III e IV.
Insufficienza cardiaca congestizia durante la somministrazione concomitante di Rosiglitazone Con Insulina
In studi in cui rosiglitazone è stato aggiunto all'insulina, rosiglitazone ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Somministrazione concomitante di rosiglitazone e insulina non è raccomandato.
In 7 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco che ha avuto durate da 16 a 26 settimane e che sono state incluse in una meta-analisi, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati alla somministrazione concomitante di rosiglitazone e insulina (N = 1.018) o insulina (N = 815). In queste 7 prove, rosiglitazone è stato aggiunto all'insulina. Questi studi hanno incluso pazienti con diabete di lunga data (durata mediana di 12 anni) e un'alta prevalenza di condizioni mediche preesistenti, inclusa neuropatia periferica, retinopatia, ischemia malattie cardiache, malattie vascolari e insufficienza cardiaca congestizia. Il numero totale di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia emergente era 23 (2.3%) e 8 (1.0%) nei gruppi rosiglitazone più insulina e insulina, rispettivamente
Insufficienza cardiaca in studi osservazionali di anziani Pazienti diabetici che confrontano Rosiglitazone con Pioglitazone
Tre studi osservazionali in pazienti diabetici anziani (età 65 anni e più) ha trovato che rosiglitazone statisticamente significativo aumentato il rischio di insufficienza cardiaca ospedalizzata rispetto all'uso di pioglitazone. Un altro studio osservazionale in pazienti con un'età media di 54 anni anni, che comprendeva anche un'analisi in una sottopopolazione di pazienti > 65 anni di età, non ha trovato un aumento statisticamente significativo in caso di emergenza visite di reparto o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in pazienti trattati con rosiglitazone rispetto a pioglitazone nel sottogruppo precedente.
Principali eventi avversi cardiovascolari
Dati a lungo termine, prospettici, randomizzati, controllati studi clinici con rosiglitazone contro metformina o sulfoniluree, in particolare uno studio cardiovascolare outcome (RECORD), non ha osservato alcuna differenza in mortalità globale o in eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACIS) e suo componente. Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento rischio di infarto miocardico con rosiglitazone rispetto al placebo.
Eventi cardiovascolari in grandi, a lungo termine, prospettici, Studi randomizzati e controllati con Rosiglitazone
RECORD, un risultato cardiovascolare progettato prospetticamente studio (follow-up medio 5.5 anni, 4.447 pazienti), rispetto all'aggiunta di rosiglitazone a metformina o un sulfonilurea (N = 2.220) con un gruppo di controllo di metformina più sulfonilurea (N = 2.227) in pazienti con diabete di tipo 2. La non inferiorità è stata dimostrata per il primario endpoint, ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare, per rosiglitazone rispetto al controllo [HR 0.99 (95% IC: 0.85, 1.16)] non dimostrando un aumento complessivo del rischio di morbilità cardiovascolare o mortalita. Gli hazard ratio per la mortalità totale e la MACIS erano coerenti con analogamente, l'endpoint primario e l'IC al 95% escludevano un aumento del rischio del 20% per rosiglitazone. Gli hazard ratio per i componenti di MACE erano 0.72 (95% IC: 0.49, 1.06) per ictus, 1.14 (IC al 95%: 0.80, 1.63) per il miocardio infarto, e 0.84 (95% IC: 0.59, 1.18) per la morte cardiovascolare
I risultati di RECORD sono coerenti con i risultati di 2 precedenti studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati (ciascuno durata dello studio > 3 anni, totale di 9.620 pazienti) (vedere Figura 1). In pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (DREAM trial), anche se l'incidenza di eventi cardiovascolari era più alto tra i soggetti che sono stati randomizzati a rosiglitazone in associazione con ramipril rispetto a soggetti randomizzati a ramipril da solo, non sono state osservate differenze statisticamente significative per la MAZZA e i suoi componenti tra rosiglitazone e placebo. Nel diabete di tipo 2 pazienti che stavano iniziando la monoterapia con agente orale (studio ADOPT), no sono state osservate differenze statisticamente significative per la MAZZA e i suoi componenti tra rosiglitazone e metformin o un sulfonylurea
Figura 1: Hazard Ratio per il rischio di MACIS,
Infarto miocardico e mortalità totale con rosiglitazone rispetto a
Gruppo di controllo in studi a lungo termine
Eventi cardiovascolari in un gruppo Di 52 Studi clinici
In una meta-analisi di 52 studi clinici in doppio cieco, randomizzati, controllati, progettati per valutare efficacia ipoglicemizzante nel diabete di tipo 2 (durata media 6 mesi), a aumento statisticamente significativo del rischio di infarto miocardico con è stato osservato rosiglitazone rispetto ai comparatori raggruppati [0.4% contro 0.3%, O 1.8, (95% IC: 1.03, 3.25)]. Un aumento statisticamente non significativo del rischio di MACIS è stato osservato con rosiglitazone rispetto a comparatori raggruppati (O 1.44, IC al 95% : 0.95, 2.20). Negli studi clinici controllati con placebo, un valore statisticamente significativo aumento del rischio di infarto miocardico [0.4% contro 0.2%, O 2.23 (IC al 95% : 1.14, 4.64)] e aumento statisticamente non significativo del rischio di MACIS [0.7% contro 0.5%, O 1.53 (IC al 95%: 0.94, 2.54)] con rosiglitazone sono stati osservati. In gli studi controllati dall'attivo, non vi è stato alcun aumento del rischio di infarto infarto o MAZZA
Mortalità nell'osservazione Studi con Rosiglitazone rispetto a Pioglitazone
Tre studi osservazionali in pazienti diabetici anziani (età 65 anni e più) hanno scoperto che rosiglitazone statisticamente significativamente aumentato il rischio di mortalità per tutte le cause rispetto uso di pioglitazone. Uno studio osservazionale in pazienti con un'età media di 54 anni non hanno trovato alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause tra i pazienti trattati con rosiglitazone rispetto a pioglitazone e riportati simili risultati nella sottopopolazione di pazienti > 65 anni di età. Un ulteriore piccolo, prospettico, studio osservazionale non ha trovato statisticamente significativo differenze per la mortalità CV e la mortalità per tutte le cause nei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto a pioglitazone
Ipoglicemia
AVANDARYL è una compressa combinata contenente rosiglitazone e glimepiride, una sulfonilurea. Tutti i farmaci sulfonilurea sono in grado di produrre ipoglicemia grave. Corretta selezione del paziente, dosaggio, e le istruzioni sono importanti per evitare episodi ipoglicemici. I pazienti anziani sono particolarmente suscettibile all'azione ipoglicemica dei farmaci ipoglicemizzanti. Pazienti debilitati o malnutriti e quelli con surrenale, ipofisi, renale, o insufficienza epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemica di farmaci ipoglicemizzanti. Una dose iniziale di 1 mg di glimepiride, come contenuto in Si raccomanda un ' appropriata titolazione della dose di AVANDARYL 4 mg/1 mg, seguita da questi pazienti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che stanno assumendo farmaci bloccanti beta-adrenergici o altri agenti simpaticolitici. L'ipoglicemia è più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo grave o esercizio prolungato, quando l'alcol viene ingerito, o quando più di uno viene utilizzato un farmaco che abbassa il glucosio
Pazienti che ricevono rosiglitazone in combinazione con un la sulfonilurea può essere a rischio di ipoglicemia e una riduzione della dose di la sulfonilurea può essere necessaria.
Edemi
AVANDARYL deve essere usato con cautela nei pazienti con edemi. In uno studio clinico su volontari sani che hanno ricevuto 8 mg di rosiglitazone una volta al giorno per 8 settimane, c'è stato un aumento del volume plasmatico mediano rispetto al placebo.
Poiché i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, possono causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a cuore congestizio AVANDARYL deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di cuore fallimento. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
In studi clinici controllati su pazienti con tipo 2 diabete, edema da lieve a moderato è stato riportato in pazienti trattati con rosiglitazone e può essere dose-correlato. I pazienti con edema in corso erano più probabilità di avere eventi avversi associati a edema se iniziato in associazione terapia con insulina e rosiglitazone. Uso di AVANDARYL in associazione con insulina non è raccomandato.
Aumento di peso
Con AVANDARYL è stato osservato un aumento di peso correlato alla dose, rosiglitazone da solo e rosiglitazone insieme ad altri agenti ipoglicemizzanti (cfr. Tabella 2). Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro ma probabilmente coinvolge un combinazione di ritenzione di liquidi e accumulo di grasso.
Tabella 2: Variazioni di peso (kg) rispetto al basale all ' endpoint
Durante gli studi clinici [Mediana (25°, 75 ° percentili)]
Monoterapia | ||||
Durata | Contro Group | Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |
26 settimane | Placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1,0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3,1 (1,1, 5,8) N = 439 |
52 settimane | Sulfonilurea | 2,0 (0, 4,0) N = 173 | 2,0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2,6 (0, 5,3) N = 157 |
Terapia di associazione | ||||
Durata | Contro Group | Terapia di controllo di rosiglitazone | ||
Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |||
24-26 settimane | Sulfonilurea | 0 (-1,0, 1,3) N = 1,155 | 2,2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3,5 (1,4, 5,9) N = 841 |
26 settimane | Metformina | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2,1 (0, 4,3) N = 184 |
26 settimane | Insulina | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4,1 (1,4, 6,3) N = 164 | 5,4 (3,4, 7,3) N = 150 |
AVANDARYL in pazienti con inadeguato controllo della dieta e dell'esercizio fisico | ||||
Durata | Contro | Gruppo | 4 mg / 4 mg | AVANDARILE 8 mg / 4 mg |
28 settimane | Glimepiride | 1,1 (-1,1, 3,2) N = 222 | 2,2 (0, 4,5) N = 221 | 2,9 (0, 5,8) N = 217 |
Rosiglitazone | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
In uno studio comparativo da 4 a 6 anni, in monoterapia (ADOPT) in pazienti con diagnosi recente di diabete di tipo 2 non precedentemente trattati con farmaco antidiabetico, la variazione mediana del peso (25°, 75 ° percentili) da il basale a 4 anni era di 3,5 kg (0,0; 8,1) per rosiglitazone, 2,0 kg (-1,0; 4,8) per gliburide e -2,4 kg (-5,4, 0,5) per metformina.
Nell'esperienza post marketing con rosiglitazone da solo o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti, ci sono state rare segnalazioni di aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservato in studi clinici. I pazienti che sperimentano tali aumenti dovrebbero essere valutato per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema e insufficienza cardiaca congestizia.
Effetti epatici
Con sulfoniluree, inclusa la glimepiride, possono esserci un aumento dei livelli degli enzimi epatici in rari casi. In casi isolati, compromissione della funzionalità epatica (ad esempio, con colestasi e ittero), nonché è stata riportata epatite (che può anche portare a insufficienza epatica).
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima dell'inizio trattamento con AVANDARYL in tutti i pazienti e successivamente periodicamente per giudizio clinico dell'operatore sanitario.
La terapia con AVANDARYL non deve essere iniziata pazienti con aumento dei livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2.5X limite superiore di normale). Pazienti con enzimi epatici lievemente elevati (livelli di ALT ≤ 2.5X il limite superiore della norma) al basale o durante la terapia con AVANDARYL deve essere valutato per determinare la causa dell'innalzamento dell'enzima epatico. Apertura di, o il proseguimento della terapia con AVANDARYL in pazienti con lieve enzima epatico gli aumenti devono procedere con cautela e includere uno stretto follow-up clinico, compreso il monitoraggio più frequente degli enzimi epatici, per determinare se il fegato gli aumenti enzimatici si risolvono o peggiorano. Se in qualsiasi momento i livelli ALT aumentano a > 3 volte il limite superiore della norma nei pazienti in terapia con AVANDARYL, fegato i livelli degli enzimi devono essere ricontrollati il prima possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia con AVANDARYL deve essere cessare
Se un paziente sviluppa sintomi che suggeriscono epatico disfunzione, che può includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e / o urine scure, gli enzimi epatici devono essere controllati. Il la decisione se continuare la terapia con AVANDARYL deve essere guidato dal giudizio clinico in attesa di valutazioni di laboratorio. Se l'ittero è osservato, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
Edema maculare
Edema maculare è stato riportato nel post marketing esperienza in alcuni pazienti diabetici che stavano assumendo rosiglitazone o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano visione offuscata o diminuzione acuità visiva, ma alcuni pazienti sembrano essere stati diagnosticati sulla routine esame oftalmologico. La maggior parte dei pazienti aveva edema periferico al momento l'edema maculare è stato diagnosticato. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento nel loro maculare edema dopo interruzione del loro tiazolidinedione. Pazienti con diabete dovrebbe avere regolari esami oculistici da un oculista, secondo gli standard di cura della American Diabetes Association. Inoltre, qualsiasi diabetico che riporta qualsiasi tipo di sintomo visivo deve essere prontamente indirizzato a un oftalmologo, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici.
Frattura
Studi a lungo termine (ADOTTARE e REGISTRARE) mostrano un aumento incidenza di fratture ossee in pazienti, in particolare pazienti di sesso femminile, trattati con rosiglitazone. Questo aumento dell'incidenza è stato notato dopo il primo anno di trattamento e persistito durante il corso dell' prova. La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone si è verificato nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Questi siti di frattura sono diverso da quelli di solito associati con osteoporosi postmenopausale (e.gr., anca o colonna vertebrale). Altri studi suggeriscono che questo rischio può essere applicato anche agli uomini, sebbene il rischio di frattura tra le donne appaia più alto di quello tra gli uomini. Il rischio di frattura deve essere considerato nella cura dei pazienti trattati con rosiglitazone, e l'attenzione data alla valutazione e il mantenimento della salute delle ossa secondo gli attuali standard di cura
Reazioni di ipersensibilità
Ci sono state segnalazioni post marketing di ipersensibilità reazioni in pazienti trattati con glimepiride, incluse reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se un si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere prontamente AVANDARYL, valutare per altre cause potenziali per la reazione, e istituto alternativo trattamento per il diabete.
Effetti ematologici
Le diminuzioni di emoglobina ed ematocrito si sono verificate in un modo dose-correlato in pazienti adulti trattati con rosiglitazone. I cambiamenti osservati possono essere correlati all'aumento volume plasmatico osservato con il trattamento con rosiglitazone.
Anemia emolitica
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica nei pazienti con deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Perché glimepiride, a componente di AVANDARYL, è una sulfonilurea, usare cautela nei pazienti con G6PD e considerare l'uso di un'alternativa non sulfonilurea. Ci sono anche rapporti postmarketing di anemia emolitica in pazienti che ricevono glimepiride che non aveva conosciuto deficit di G6PD.
Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con Sulfoniluree
La somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è stata segnalato per essere associato ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con dieta da sola o dieta più insulina. Questo avviso è basato sul studio condotto dal Programma di diabete del gruppo universitario( UGDP), a lungo termine, studio clinico prospettico progettato per valutare l'efficacia di farmaci ipoglicemizzanti nella prevenzione o nel ritardo delle complicanze vascolari in pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento.
UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1.5 grammi al giorno) aveva un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2½ volte superiore a quella dei pazienti trattati con dieta da solo. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l' l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento dei livelli cardiovascolari la mortalità, limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento di mortalità globale. Nonostante le polemiche per quanto riguarda l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di glimepiride e di modalità alternative di terapia
Sebbene solo un farmaco nella classe sulfonilurea (tolbutamide) è stato incluso in questo studio, è prudente da una sicurezza punto di vista di considerare che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri orale farmaci ipoglicemici in questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze in modalità di azione e struttura chimica.
Diabete e controllo della glicemia
Quando un paziente stabilizzato su qualsiasi regime antidiabetico è esposto a stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, un temporaneo può verificarsi una perdita del controllo glicemico. In tali momenti, potrebbe essere necessario sospendere AVANDARYL e somministrare temporaneamente insulina. AVANDARIL può essere reinserito dopo la risoluzione dell'episodio acuto.
Le misurazioni periodiche del glucosio a digiuno e dell'HbA1c devono essere eseguita per monitorare la risposta terapeutica.
Ovulazione
Terapia con rosiglitazone, come altri i tiazolidinedioni, possono provocare l'ovulazione in alcuni anovulatori premenopausa donna. Di conseguenza, questi pazienti possono essere ad aumentato rischio di gravidanza durante l'assunzione di rosiglitazone. Cosi, deve essere raccomandata un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo il possibile effetto non è stato specificamente studiato negli studi clinici, pertanto la frequenza di questo evento non è nota.
Sebbene lo squilibrio ormonale sia stato osservato in preclinico studi, il significato clinico di questo la scoperta non è nota. Se si verifica una disfunzione mestruale inaspettata, i benefici di continuare la terapia con AVANDARYL deve essere rivisto.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere il paziente approvato dalla FDA etichetta (guida ai farmaci).
Ci sono più farmaci disponibili per il trattamento di tipo 2 diabete. I benefici ed i rischi di ogni farmaco disponibile del diabete dovrebbero essere presi in considerazione quando si sceglie un particolare farmaco per il diabete per un dato paziente.
I pazienti devono essere informati di quanto segue:
- AVANDARYL non è raccomandato nei pazienti con sintomi insufficienza cardiaca.
- Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento del rischio di infarto miocardico con rosiglitazone rispetto a placebo. Dati da studi clinici a lungo termine con rosiglitazone rispetto ad altri agenti antidiabetici (metformina o sulfoniluree), tra cui un sistema cardiovascolare outcome trial (RECORD), non ha osservato alcuna differenza nella mortalità complessa o in eventi cardiovascolari avversi (MAZZA) e suoi componenti.
- AVANDARYL non è raccomandato per i pazienti che stanno assumendo insulina.
- La gestione del diabete di tipo 2 dovrebbe includere la dieta controllo. La restrizione calorica, la perdita di peso e l'esercizio fisico sono essenziali per l' trattamento adeguato del paziente diabetico perché aiutano a migliorare l'insulina sensibilit. Questo è importante non solo nel trattamento primario del tipo 2 diabete, ma anche nel mantenere l'efficacia della terapia farmacologica.
- È importante aderire a istruzioni dietetiche e a regolarmente hanno testato la glicemia e l'emoglobina glicosilata (HbA1c). Può prendere 2 settimane per vedere una riduzione della glicemia e 2 a 3 mesi per vedere il pieno effetto di AVANDARYL.
- I rischi di glicemia, i suoi sintomi e il trattamento, e le condizioni che precedono al suo sviluppo dovrebbero essere spiegate a pazienti e loro familiari.
- Il sangue sarà prelevato per controllare la loro funzionalità epatica prima all'inizio della terapia e successivamente periodicamente secondo il giudizio clinico dell'operatore sanitario. Pazienti con sintomi inspirabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticazione, anoressia o urine scure dovrebbero immediatamente segnala questi sintomi al proprio medico.
- Pazienti che sperimentano un aumento stranamente rapido di o edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di cuore il fallimento durante il trattamento con AVANDARYL deve immediatamente segnalare questi sintomi al loro medico.
- AVANDARYL deve essere assunto con il primo pasto della giornata.
- Terapia con rosiglitazone, come altri i tiazolidinedioni, possono provocare l'ovulazione in alcuni anovulatori premenopausa donna. Di conseguenza, questi pazienti possono essere ad aumentato rischio di gravidanza durante l'assunzione di AVANDARYL. Pertanto, un'adeguata contrattazione nelle donne in premenopausa dovrebbe essere raccomandato. Questo possibile effetto non è stato specificamente studiato in studi clinici quindi la frequenza di questo evento non è noto.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali con AVANDARYL. Il i seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con rosiglitazone o glimepiride da sola.
Rosiglitazone: Carcinogenesi: A 2 anni lo studio di cancerogenicità è stato condotto in topi CD-1 di Charles River a dosi di 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / die nella dieta (dose massima equivalente a circa 12 volte l 'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell' uomo). Sprague-Dawley i ratti sono stati trattati per 2 anni mediante sonda gastrica orale a dosi di 0,05 mg / kg / die, 0,3 mg/kg/die e 2 mg / kg / die (dose massima equivalente a circa 10 e 20 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo per uomini e donne ratti, rispettivamente).
Rosiglitazone non è risultato cancerogeno nel topo. C' è stato un aumento dell'incidenza di iperplasia adiposa nel topo a dosi ≥ 1,5 mg/kg/die (circa 2 volte l'AUC umana al massimo dose giornaliera raccomandata nell'uomo). Nei ratti, c'è stato un aumento significativo del incidenza di tumori benigni del tessuto adiposo (lipomi) a dosi ≥ 0,3 mg/kg/die (circa 2 volte l'AUC umana al massimo raccomandato nell'uomo dose giornaliera). Questi cambiamenti proliferativi in entrambe le specie sono considerati a causa di l'iperstimolazione farmacologica persistente del tessuto adiposo.
Mutagenesi: Rosiglitazone non era mutageno o clastogenic nel in vitro saggi batterici per la mutazione del gene, il in vitro test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, in vivo micronucleo di topo test, e il in vivo/in vitro test UDS ratto. C'era un piccolo (circa 2 volte) aumento della mutazione nel in vitro test del linfoma del topo in presenza di attivazione metabolica.
Compromesso della fertilità: Rosiglitazone non aveva effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità di ratti maschi trattati fino a 40 mg / kg / die (circa 116 volte l'AUC umana al massimo raccomandato umano al giorno dose). Rosiglitazone alterata ciclicità estrale (2 mg / kg / die) e ridotta fertilità (40 mg/kg/die) di ratti femmina in associazione a livelli plasmatici più bassi di progesterone ed estradiolo (circa 20 e 200 volte l'AUC umana al dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, rispettivamente). Tali effetti non sono stati notati a 0.2 mg / kg / die (circa 3 volte l'AUC umana al massimo raccomandato dose giornaliera umana). In ratti giovani dosati da 27 giorni di età fino a sessuale maturità (fino a 40 mg / kg / die), non vi è stato alcun effetto sulla riproduzione maschile prestazione, o sulla ciclicità estrosa, sulla prestazione di accoppiamento o sull'incidenza della gravidanza nelle femmine (circa 68 volte l'AUC umana al massimo raccomandato al giorno dose). Nelle scimmie, rosiglitazone (0.6 e 4.6 mg / kg / die, circa 3 e 15 volte l 'AUC nell' uomo alla dose massima giornaliera raccomandata nell ' uomo, rispettivamente) diminuita la fase follicolare aumento dell'estradiolo sierico con conseguente riduzione dell'aumento dell'ormone luteinizzante, progesterone di fase luteale inferiore livelli e amenorrea. Il meccanismo di questi effetti sembra essere l'inibizione diretta di steroidogenesi ovarica
Glimepiride: Carcinogenesi: Studi sui ratti a dosi fino a 5.000 parti per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base alla superficie) per 30 mesi non hanno mostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha determinato un aumento dell'adenoma pancreatico benigno formazione che era dose-correlato ed è stato pensato per essere il risultato di cronica stimolazione pancreatica. Non è stata osservata alcuna formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm nel mangime completo, o da 46 a 54 mg / kg di peso corporeo / giorno. Questo è circa 35 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie area.
Mutagenesi: La glimepiride è risultata non mutagena in batteria di in vitro e in vivo studi di mutagenicità (test di Ames, cellula somatica mutazione, aberrazione cromosomica, sintesi del DNA non programmata e topo test del micronucleo).
Compromesso della fertilità: Non vi è stato alcun effetto di glimepiride sulla fertilità dei topi maschi in animali esposti fino a 2.500 mg/kg di peso corporeo peso (>1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie area). Glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrato fino a 4.000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte il massimo dose umana raccomandata in base alla superficie).
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C
Tutte le gravidanze hanno un rischio di sfondo di difetti alla nascita, perdita o altro esito negativo indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo sfondo il rischio è aumentato in gravidanze complicate da iperglicemia e può essere diminuito con un buon controllo metabolico. È essenziale per i pazienti con diabete o storia di diabete gestazionale per mantenere un buon controllo metabolico prima del concepimento e durante la gravidanza. Attento monitoraggio del glucosio il controllo è essenziale in questi pazienti. La maggior parte degli esperti raccomanda che l'insulina monoterapia essere utilizzato durante la gravidanza per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità possibile. AVANDARYL deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto
Dati umani
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con AVANDARYL o suoi singoli componenti in donne in gravidanza. Rosiglitazone ha è stato segnalato per attraversare la placenta umana ed essere rilevabile nel tessuto fetale. Il significato clinico di questi risultati non è noto.
Studi sugli animali
Non sono stati condotti studi sugli animali con AVANDARYL. Il i seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con rosiglitazone o glimepiride singolarmente.
Rosiglitazone: Non c'è stato alcun effetto sull'impianto o l'embrione con trattamento con rosiglitazone durante la gravidanza precoce nei ratti, ma il trattamento durante la gestazione medio-tardiva è stato associato a
COLLATERALE
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in più dettaglio altrove nell'etichettatura:
- Insufficienza cardiaca con rosiglitazone
- Principali eventi avversari cardiovascolari
- Ipoglicemia
- Edemi
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Frattura
- Reazioni di ipersensibilità
- Effetti ematologici
- Anemia emolitica
- Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare per Sulfonilurea Farmaceutici
- Ovulazione
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti sotto ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere confrontato direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non può riflettere i tassi osservati nella pratica.
Pazienti con inadeguato controllo glicemico sulla dieta e Esercizio
La tabella 3 riassume gli eventi avversi che si verificano a frequenza ≥ 5% in qualsiasi gruppo di trattamento nelle 28 settimane, in doppio cieco studio con AVANDARYL in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguato controllato su dieta ed esercizio fisico. I pazienti in questo studio sono stati avviati il AVANDARIL 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg o glimepiride 1 mg. Le dosi potrebbero essere aumentato a intervalli di 4 settimane per raggiungere una dose massima giornaliera totale di 4 mg / 4 mg o 8 mg/4 mg per AVANDARYL, 8 mg per rosiglitazone in monoterapia, o 4 mg per glimepiride in monoterapia.
Tabella 3: Eventi opposti (≥5% in qualsiasi
Gruppo di trattamento) Riportato da pazienti con inadeguato controllo glicemico sulla dieta
ed esercizio fisico in uno studio clinico in doppio cieco di 28 settimane con AVANDARYL
Termine preferito | Glimepiride in monoterapia N = 222 % |
Rosiglitazone in monoterapia N = 230 % |
4 mg / 4 mg N = 224 % |
AVANDARILE 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Mal | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Ipertensione | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
IpoglicemiaONU | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
ONU Come documentato da sintesi e un dito misurazione della glicemia < 50 mg / dL. |
L'ipoglicemia è stata segnalata per essere generalmente lieve a di intensità moderata e nessuno degli eventi segnalati di ipoglicemia è risultato in ritiro dal processo. Ipoglicemia che richiede un trattamento parenterale (cioè, iniezione endovenosa di glucosio o glucagone) è stata osservata in 3 (0,7%) pazienti trattati con AVANDARYL.
Edema è stato riportato dal 3,2% dei pazienti trattati con AVANDARYL, 3,0% con rosiglitazone da solo e 2,3% con glimepiride da solo.
Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in 1 (0,2%) paziente trattati con AVANDARYL e in 1 (0,4%) pazienti trattati con rosiglitazone in monoterapia.
Pazienti trattati con Rosiglitazone aggiunto a sulfonilurea Monoterapia e altre esperienze con Rosiglitazone o Glimepiride
Studi che utilizzano rosiglitazone in combinazione con un sulfonilurea fornisce supporto per l'uso di AVANDARYL. Dati sugli eventi avversi da questi studi, in aggiunta agli eventi avversi riportati con l'uso di la terapia con rosiglitazone e glimepiride è presentata di seguito.
Rosiglitazone: Le esperienze avverse più comuni con rosiglitazone in monoterapia (≥5%) sono state rilevate le vie respiratorie superiori infezione, lesioni e mal di testa. Nel complesso, i tipi di esperienze avverse riportati quando rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea sono stati simili a quelli durante monoterapia con rosiglitazone. In studi clinici controllati in terapia di associazione con sulfoniluree, sintomi ipoglicemici da lievi a moderati, che sembrano essere dose-correlati, sono stati riportati. Pochi pazienti sono stati ritirati per ipoglicemia (<1%) e pochi episodi di ipoglicemia sono stati considerati gravi ( < 1%).
Eventi di anemia ed edema tendevano ad essere segnalati di più frequentemente a dosi più elevate, ed erano generalmente di gravità da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l'interruzione del trattamento con rosiglitazone.
L'edema è stato riportato dal 4,8% dei pazienti trattati rosiglitazone rispetto all '1,3% del placebo e all' 1,0% della sulfonilurea monoterapia. Il tasso di segnalazione di edema è stato più alto per rosiglitazone 8 mg aggiunto ad una sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altre combinazioni, con eccezione di insulina. L'anemia è stata riportata dall ' 1,9% dei pazienti trattati rosiglitazone rispetto allo 0,7% del placebo, allo 0,6% della sulfonilurea in monoterapia, e il 2,3% su rosiglitazone in combinazione con un sulfonilurea. Nel complesso, il tipi di esperienze avverse riportate quando rosiglitazone è stato aggiunto a le sulfoniluree erano simili a quelle durante la monoterapia con rosiglitazone.
In 26 settimane, in doppio cieco, studi a dose fissa, l'edema è stato riportato con maggiore frequenza nell'associazione rosiglitazone più insulina studi clinici (insulina, 5,4%, e rosiglitazone in associazione con insulina, 14,7%). Segnalazioni di nuova insorgenza o esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia si sono verificate a tassi dell' 1% per l 'insulina da sola e del 2% (4 mg) e del 3% (8 mg) per l' insulina in combinazione con rosiglitazone.
Studio a lungo termine con Rosiglitazone in monoterapia: Un uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di rosiglitazone (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) in monoterapia nei pazienti recentemente diagnosticato con diabete di tipo 2 che non sono stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici. La tabella 4 presenta le reazioni avverse indipendentemente da causalità, i tassi sono espressi per 100 pazienti-anno (PY) esposizione al conto per le differenze nell'esposizione al farmaco di prova attraverso il trattamento 3 gruppo.
In ADOTTARE, fratture sono state riportate in un numero maggiore di donne trattate con rosiglitazone (9,3%, 2,7/100 anni-paziente) rispetto a gliburide (3,5%, 1,3/100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 paziente-anni). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone è stato riportato nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Osservare l'incidenza di fratture nei pazienti di sesso maschile è stata simile tra i 3 trattamenti gruppo.
Tabella 4: Eventi avversi durante la terapia [≥5
Eventi / 100 Anni-paziente (PY)] in qualsiasi gruppo di trattamento Riportato in un
Studio clinico di 6 anni di Rosiglitazone in monoterapia (ADOPT)
Termine preferito | Rosiglitazone N = 1.456 PY = 4.954 |
Gliburide N = 1.441 PY = 4.244 |
Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Ipertensione | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine con Rosiglitazone come terapia di associazione (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Valutato per gli esiti cardiaci e la regolazione della glicemia nel diabete) è stato un studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di non inferiorità in soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato alle dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburide, gliclazide o glimepiride) per confrontare il tempo di raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o ospedalizzazione cardiovascolare tra pazienti randomizzati all'aggiunta di rosiglitazone versus metformina o sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti che hanno fallito metformina o sulfonilurea monoterapia, coloro che hanno fallito metformina (n = 2.222) sono stati randomizzati a ricevere rosiglitazone in aggiunta (n = 1.117) o sulfonilurea add-on (n = 1,105), e coloro che hanno fallito sulfonilurea (n = 2.225) sono stati randomizzati a ricevere rosiglitazone in aggiunta (n = 1.103) o metformina in aggiunta (n = 1.122). I pazienti sono stati trattati con HbA1c ≤ 7 target% durante tutto il processo
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, 52% erano di sesso maschile, e la durata media del follow-up era di 5,5 anni. Rosiglitazone dimostrata non inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC 95% : 0.85-1.16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per secondario endpoint ad eccezione dell'insufficienza cardiaca congestizia (vedere Tabella 5). Il l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente maggiore tra i pazienti randomizzato a rosiglitazone.
Tabella 5: Risultati cardiovascolari (CV) per il RECORD
Prova
Endpoint primario | Rosiglitazone N = 2.220 |
Controllo attivo N = 2.227 |
Hazard Ratio | IC al 95% |
Morte CV o ospedalizzazione CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Endpoint secondario | ||||
Morte per tutte le cause | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Colpo | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, infarto miocardico o ictus | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
C'è stata una maggiore incidenza di fratture ossee per soggetti randomizzati a rosiglitazone in aggiunta a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% versus 5.3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate negli arti superiori e distali inferiori arto. Il rischio di frattura sembrava essere più elevato nelle femmine rispetto a controllo (11,5% contro 6,3%), rispetto ai maschi rispetto al controllo (5,3% contro 4.3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se vi è un aumento rischio di frattura nei maschi dopo un periodo più lungo di follow-up.
Glimepiride: Circa 2.800 pazienti con il diabete di tipo 2 è stato trattato con glimepiride nella clinica controllata prova. In questi studi, circa 1.700 pazienti sono stati trattati con glimepiride per almeno 1 anno.
La tabella 6 riassume gli eventi avversi, diversi da ipoglicemia, che sono stati riportati in 11 studi combinati controllati con placebo, indipendentemente dal fatto che sia o meno considerato possibilmente o probabilmente correlato allo studio farmaco. La durata del trattamento variava da 13 settimane a 12 mesi. Termini che sono riportati quelli che si sono verificati con un'incidenza ≥ 5% tra pazienti trattati con glimepiride e più comunemente che nei pazienti trattati con placebo.
Tabella 6: Undici studi combinati controllati con placebo
Che vanno da 13 settimane a 12 mesi: Eventi opposti( esclude l'glicemia)
Si verificano in ≥ 5% dei pazienti trattati con Glimepiride e ad una
Incidenza rispetto al placeboONU
Termine preferito | Glimepiride N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Mal | 8.2 | 7.8 |
Lesioni accidentaliB | 5.8 | 3.4 |
Sindrome influenzale | 5.4 | 4.4 |
Nausea | 5.0 | 3.4 |
Capogiri | 5.0 | 2.4 |
ONU Le dosi di Glimepiride variano da 1 a 16 mg
amministrato quotidianamente. B Informazioni insufficienti per determinare se una delle eventi di lesioni accidentali sono stati associati a ipoglicemia. |
Ipoglicemia: In un randomizzato, in doppio cieco, studio controllato con placebo in monoterapia della durata di 14 settimane, pazienti già in terapia la terapia con sulfonilurea ha subito un periodo di washout di 3 settimane, quindi sono stati randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a questi ultimi dosi tollerate. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (definita da la presenza di almeno un sintomo che lo sperimentatore ritiene possa essere in relazione all'ipoglicemia, non era richiesta una misurazione concomitante del glucosio) era 4% per glimepiride 1 mg, 17% per glimepiride 4 mg, 16% per glimepiride 8 mg, e 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati
In un randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo studio in monoterapia della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata a un target di glucosio plasmatico a digiuno da 90 a 150 mg / dL. Dosi giornaliere finali di glimepiride erano 1, 2, 3, 4, 6, o 8 mg. L'incidenza complessiva di possibili ipoglicemia (come sopra definita per lo studio di 14 settimane) per glimepiride versus il placebo è stato del 19,7% rispetto al 3,2%. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati.
Aumento di peso: Glimepiride, come tutte le sulfoniluree, può causare aumento di peso.
Reazioni allergiche: Negli studi clinici, allergico reazioni, quali prurito, eritema, orticaria e morbilliforme o eruzioni maculopapulari, si sono verificate in meno dell ' 1% dei pazienti trattati con glimepiride paziente. Questi possono risolversi nonostante il trattamento continuato con glimepiride. C' sono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (ad esempio, dispnea, ipotensione, shock).
Anomalie di laboratorio
Rosiglitazone
Ematologico: Diminuzione dell'emoglobina media e l'ematocrito si è verificato in modo dose-correlato in pazienti adulti trattati con rosiglitazone (diminuzioni medie negli studi individuali fino all ' 1.0 g / dL emoglobina e fino al 3.3% ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente durante nei primi 3 mesi successivi all'inizio della terapia con rosiglitazone o a seguito di un aumento della dose di rosiglitazone. Il corso del tempo e la grandezza di le diminuzioni sono state simili nei pazienti trattati con una combinazione di rosiglitazone e altri agenti ipoglicemici o monoterapia con rosiglitazone. Sangue bianco anche la conta cellulare è leggermente diminuita nei pazienti adulti trattati con rosiglitazone. Le diminuzioni dei parametri ematologici possono essere correlate all'aumento volume plasmatico osservato con il trattamento con rosiglitazone
Lipidico: Sono state osservate variazioni nei lipidi sierici dopo il trattamento con rosiglitazone negli adulti.
Livelli sierici di transaminasi: In pre-approvazione studi clinici condotti su 4.598 pazienti trattati con rosiglitazone che comprendevano circa 3.600 pazienti-anno di esposizione, non c'era evidenza di epatotossicità indotta da farmaci.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti il trattamento con rosiglitazone ha mostrato aumenti reversibili di ALT > 3 volte il livello superiore limite della norma rispetto allo 0,2% del placebo e allo 0,5% dei comparatori attivi. Gli aumenti delle ALT nei pazienti trattati con rosiglitazone sono stati reversibili. Iperbilirubinemia è stata riscontrata nello 0,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all ' 1% nei pazienti trattati con comparatori. Negli studi clinici di pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che portano a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con rosiglitazone (esposizione 4.954 anni-paziente), gliburide (4.244 anni-paziente o metformina (4.906 pazienti-anno di esposizione) in monoterapia stesso tasso di aumento ALT a > 3X limite superiore del normale (0,3 per 100 paziente-anni di esposizione).
Nello studio RECORD, i pazienti randomizzati a rosiglitazone oltre a metformina o sulfonilurea (esposizione 10.849 anni-paziente) e a metformina più sulfonilurea (esposizione 10.209 anni-paziente) aveva un tasso di ALT aumentare a ≥ 3X il limite superiore della norma di circa 0,2 e 0,3 per 100 pazienti-anni di esposizione, rispettivamente.
Glimepiride: Livelli sierici di transaminasi: In 11 studi raggruppati, controllati verso placebo, con glimepiride, 1,9% dei pazienti trattati con glimepiride i pazienti e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato ALT sieriche > 2 volte la limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Esperienza post marketing
Oltre alle reazioni avverse riportate da gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante la fase post-approvazione uso di AVANDARYL o dei suoi singoli componenti. Perché questi eventi sono segnalato volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire sempre una relazione causale all'esposizione al farmaco.
Rosiglitazone: In pazienti trattati con tiazolidinedione, gravi eventi avversi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati al volume espansione (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e versamento pleurico) sono stati segnalati.
Ci sono rapporti postmarketing con rosiglitazone di epatite, aumento degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore di normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene causalità non è stato stabilito.
Ci sono rapporti postmarketing con rosiglitazone di rash, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, Stevens-Johnson e nuova insorgenza o peggioramento del diabete edema maculare con ridotta acuità visiva.
Glimepiride
- Reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza G6PD carenza
- Compromesso della funzionalità epatica (ad es. con colestasi e ittero), così come l'epatite, che può progredire fino all'insufficienza epatica
- Porfiria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità, e vasculite allergica
- Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia
- Trombocitopenia (inclusi casi gravi con piastrina conta inferiore a 10.000 / µL) e porpora trombocitopenica
- Reazioni epatiche di porfiria e reazioni simili a disulfiram
- Iponatriemia e sindrome di antidiuretico inappropriato secrezione ormonale( SIADH), più spesso nei pazienti che assumono altri farmaci o che hanno condizioni mediche note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Farmaci metabolizzati dal citocromo P450
Rosiglitazone: Un inibitore del CYP2C8 (ad es., gemfibrozil) può aumentare l'AUC di rosiglitazone e di un induttore del CYP2C8 rifampicina) può diminuire l'AUC di rosiglitazone. Pertanto, se un un inibitore o un induttore del CYP2C8 è iniziato o interrotto durante il trattamento con rosiglitazone, cambiamenti nel trattamento del diabete possono essere necessari sulla base di risposta.
Una potenziale interazione tra miconazolo orale e orale sono stati riportati agenti ipoglicemici che portano a ipoglicemia grave. Se questa interazione si verifica anche con i preparati IV, topici o vaginali di miconazolo non è noto. Potenziali interazioni di glimepiride con altri farmaci metabolizzato dal citocromo P450 2C9 includono anche fenitoina, diclofenac, napprofene, naprossene e acido mefenamico.
Glimepiride: Potrebbe esserci un'interazione tra glimepiride e inibitori (ad esempio, fluconazolo) e induttori (ad esempio, rifampicina) di CYP 2C9. Il fluconazolo può inibire il metabolismo della glimepiride, causando aumento delle concentrazioni plasmatiche di glimepiride che può portare ad ipoglicemia. La rifampicina può indurre il metabolismo della glimepiride, causando una diminuzione del plasma concentrazioni di glimepiride che possono portare ad un peggioramento del controllo glicemico.
Farmaci che influenzano il metabolismo del glucosio
Un certo numero di farmaci influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedono un aggiustamento della dose di glimepiride e un monitoraggio particolarmente attento per ipoglicemia o peggioramento del controllo glicemico.
. Quando questi farmaci vengono somministrati a paziente che riceve AVANDARYL, monitorare attentamente il paziente per l'ipoglicemia. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve AVANDARYL, monitorare l' paziente strettamente per peggioramento del controllo glicemico
I seguenti sono esempi di farmaci che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante delle sulfoniluree inclusa la glimepiride, che porta a peggioramento del controllo glicemico: danazolo, glucagone, somatropina, inibitori della proteasi, farmaci antipsicotici atipici (e.gr., olanzapina e clozapina), barbiturici, diazossido, lassativi, rifampicina, tiazidici e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi, fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici (e.gr., epinefrina, albuterolo e terbutalina) e isoniazide. Quando questi farmaci sono somministrato a un paziente in trattamento con AVANDARYL, monitorare attentamente il paziente per peggioramento del controllo glicemico. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente ricevendo AVANDARYL, monitorare attentamente il paziente per l'ipoglicemia
Beta-bloccanti, clonidina e reserpina possono portare a potenziamento o indebolimento dell'effetto ipoglicemizzante di glimepiride.
Sia l'assunzione acuta che cronica di alcol può potenziare o indebolire l'azione ipoglicemizzante della glimepiride in modo imprevedibile.
I segni di ipoglicemia possono essere ridotti o assenti in pazienti che assumono farmaci simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina.
Miconazolo
Una potenziale interazione tra miconazolo orale e sono state riportate sulfoniluree che portano a ipoglicemia grave. Se questo l'interazione si verifica anche con altre forme di dosaggio di miconazolo non è nota.
Somministrazione concomitante di Colesevelam
Colesevelam può ridurre la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale di glimepiride quando i due sono co-somministrati. Tuttavia, l'assorbimento non è ridotto quando glimepiride è amministrato 4 ore prima di colesevelam. Pertanto, AVANDARYL deve essere somministrato almeno 4 ore prima a colesevelam.
Gravidanza Categoria C
Tutte le gravidanze hanno un rischio di sfondo di difetti alla nascita, perdita o altro esito negativo indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo sfondo il rischio è aumentato in gravidanze complicate da iperglicemia e può essere diminuito con un buon controllo metabolico. È essenziale per i pazienti con diabete o storia di diabete gestazionale per mantenere un buon controllo metabolico prima del concepimento e durante la gravidanza. Attento monitoraggio del glucosio il controllo è essenziale in questi pazienti. La maggior parte degli esperti raccomanda che l'insulina monoterapia essere utilizzato durante la gravidanza per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità possibile. AVANDARYL deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto
Dati umani
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con AVANDARYL o suoi singoli componenti in donne in gravidanza. Rosiglitazone ha è stato segnalato per attraversare la placenta umana ed essere rilevabile nel tessuto fetale. Il significato clinico di questi risultati non è noto.
Studi sugli animali
Non sono stati condotti studi sugli animali con AVANDARYL. Il i seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con rosiglitazone o glimepiride singolarmente.
Rosiglitazone: Non c'è stato alcun effetto sull'impianto o l'embrione con trattamento con rosiglitazone durante la gravidanza precoce nei ratti, ma il trattamento durante la gestazione medio-tardiva è stato associato alla morte e alla crescita del feto ritardo sia nei ratti che nei conigli. Non è stata osservata teratogenicità alle dosi fino a 3 mg/kg nei ratti e 100 mg / kg nei conigli (circa 20 e 75 volte AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, rispettivamente). Rosiglitazone ha causato patologia placentare nei ratti (3 mg / kg / die). Trattamento di ratti durante la gestazione attraverso l'allattamento ridotto dimensioni della lettiera, neonatale vitalità e crescita postnatale, con ritardo di crescita reversibile dopo pubertà. Per gli effetti sulla placenta, sull'embrione / feto e sulla prole, il la dose senza effetto era 0.2 mg/kg/die nel ratto e 15 mg/kg/die nel coniglio. Essi i livelli senza effetto sono circa 4 volte l'AUC umana al massimo raccomandato dose giornaliera umana. Rosiglitazone ha ridotto il numero di impianti uterini e prole viva quando ratti giovani femmine sono stati trattati a 40 mg / kg / die da 27 giorni di età fino alla maturità sessuale (circa 68 volte l'AUC umana al dose massima giornaliera raccomandata). Il livello senza effetto era di 2 mg / kg / die (circa 4 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata). C' non ha avuto effetti sulla sopravvivenza o sulla crescita pre - o post-natale
Glimepiride: Negli studi sugli animali non c'era aumento delle anomalie congenite, ma un aumento delle morti fetali si è verificato in ratti e conigli a dosi di glimepiride 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose massima raccomandata nell'uomo (in base alla superficie corporea). Questa fetotossicità, osservato solo a dosi che inducono ipoglicemia materna, si crede di essere direttamente correlato all'azione farmacologica (ipoglicemica) di glimepiride e è stato osservato allo stesso modo con altre sulfoniluree.
Effetti non teratogeni: Prolungato grave ipoglicemia (da 4 a 10 giorni) è stata riportata nei neonati nati da madri ricevere una sulfonilurea al momento della consegna.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in più dettaglio altrove nell'etichettatura:
- Insufficienza cardiaca con rosiglitazone
- Principali eventi avversari cardiovascolari
- Ipoglicemia
- Edemi
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Frattura
- Reazioni di ipersensibilità
- Effetti ematologici
- Anemia emolitica
- Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare per Sulfonilurea Farmaceutici
- Ovulazione
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti sotto ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere confrontato direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non può riflettere i tassi osservati nella pratica.
Pazienti con inadeguato controllo glicemico sulla dieta e Esercizio
La tabella 3 riassume gli eventi avversi che si verificano a frequenza ≥ 5% in qualsiasi gruppo di trattamento nelle 28 settimane, in doppio cieco studio con AVANDARYL in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in modo inadeguato controllato su dieta ed esercizio fisico. I pazienti in questo studio sono stati avviati il AVANDARIL 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg o glimepiride 1 mg. Le dosi potrebbero essere aumentato a intervalli di 4 settimane per raggiungere una dose massima giornaliera totale di 4 mg / 4 mg o 8 mg/4 mg per AVANDARYL, 8 mg per rosiglitazone in monoterapia, o 4 mg per glimepiride in monoterapia.
Tabella 3: Eventi opposti (≥5% in qualsiasi
Gruppo di trattamento) Riportato da pazienti con inadeguato controllo glicemico sulla dieta
ed esercizio fisico in uno studio clinico in doppio cieco di 28 settimane con AVANDARYL
Termine preferito | Glimepiride in monoterapia N = 222 % |
Rosiglitazone in monoterapia N = 230 % |
4 mg / 4 mg N = 224 % |
AVANDARILE 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Mal | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Ipertensione | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
IpoglicemiaONU | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
ONU Come documentato da sintesi e un dito misurazione della glicemia < 50 mg / dL. |
L'ipoglicemia è stata segnalata per essere generalmente lieve a di intensità moderata e nessuno degli eventi segnalati di ipoglicemia è risultato in ritiro dal processo. Ipoglicemia che richiede un trattamento parenterale (cioè, iniezione endovenosa di glucosio o glucagone) è stata osservata in 3 (0,7%) pazienti trattati con AVANDARYL.
Edema è stato riportato dal 3,2% dei pazienti trattati con AVANDARYL, 3,0% con rosiglitazone da solo e 2,3% con glimepiride da solo.
Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in 1 (0,2%) paziente trattati con AVANDARYL e in 1 (0,4%) pazienti trattati con rosiglitazone in monoterapia.
Pazienti trattati con Rosiglitazone aggiunto a sulfonilurea Monoterapia e altre esperienze con Rosiglitazone o Glimepiride
Studi che utilizzano rosiglitazone in combinazione con un sulfonilurea fornisce supporto per l'uso di AVANDARYL. Dati sugli eventi avversi da questi studi, in aggiunta agli eventi avversi riportati con l'uso di la terapia con rosiglitazone e glimepiride è presentata di seguito.
Rosiglitazone: Le esperienze avverse più comuni con rosiglitazone in monoterapia (≥5%) sono state rilevate le vie respiratorie superiori infezione, lesioni e mal di testa. Nel complesso, i tipi di esperienze avverse riportati quando rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea sono stati simili a quelli durante monoterapia con rosiglitazone. In studi clinici controllati in terapia di associazione con sulfoniluree, sintomi ipoglicemici da lievi a moderati, che sembrano essere dose-correlati, sono stati riportati. Pochi pazienti sono stati ritirati per ipoglicemia (<1%) e pochi episodi di ipoglicemia sono stati considerati gravi ( < 1%).
Eventi di anemia ed edema tendevano ad essere segnalati di più frequentemente a dosi più elevate, ed erano generalmente di gravità da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l'interruzione del trattamento con rosiglitazone.
L'edema è stato riportato dal 4,8% dei pazienti trattati rosiglitazone rispetto all '1,3% del placebo e all' 1,0% della sulfonilurea monoterapia. Il tasso di segnalazione di edema è stato più alto per rosiglitazone 8 mg aggiunto ad una sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altre combinazioni, con eccezione di insulina. L'anemia è stata riportata dall ' 1,9% dei pazienti trattati rosiglitazone rispetto allo 0,7% del placebo, allo 0,6% della sulfonilurea in monoterapia, e il 2,3% su rosiglitazone in combinazione con un sulfonilurea. Nel complesso, il tipi di esperienze avverse riportate quando rosiglitazone è stato aggiunto a le sulfoniluree erano simili a quelle durante la monoterapia con rosiglitazone.
In 26 settimane, in doppio cieco, studi a dose fissa, l'edema è stato riportato con maggiore frequenza nell'associazione rosiglitazone più insulina studi clinici (insulina, 5,4%, e rosiglitazone in associazione con insulina, 14,7%). Segnalazioni di nuova insorgenza o esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia si sono verificate a tassi dell' 1% per l 'insulina da sola e del 2% (4 mg) e del 3% (8 mg) per l' insulina in combinazione con rosiglitazone.
Studio a lungo termine con Rosiglitazone in monoterapia: Un uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di rosiglitazone (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) in monoterapia nei pazienti recentemente diagnosticato con diabete di tipo 2 che non sono stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici. La tabella 4 presenta le reazioni avverse indipendentemente da causalità, i tassi sono espressi per 100 pazienti-anno (PY) esposizione al conto per le differenze nell'esposizione al farmaco di prova attraverso il trattamento 3 gruppo.
In ADOTTARE, fratture sono state riportate in un numero maggiore di donne trattate con rosiglitazone (9,3%, 2,7/100 anni-paziente) rispetto a gliburide (3,5%, 1,3/100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 paziente-anni). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone è stato riportato nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Osservare l'incidenza di fratture nei pazienti di sesso maschile è stata simile tra i 3 trattamenti gruppo.
Tabella 4: Eventi avversi durante la terapia [≥5
Eventi / 100 Anni-paziente (PY)] in qualsiasi gruppo di trattamento Riportato in un
Studio clinico di 6 anni di Rosiglitazone in monoterapia (ADOPT)
Termine preferito | Rosiglitazone N = 1.456 PY = 4.954 |
Gliburide N = 1.441 PY = 4.244 |
Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Ipertensione | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine con Rosiglitazone come terapia di associazione (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Valutato per gli esiti cardiaci e la regolazione della glicemia nel diabete) è stato un studio multicentrico, randomizzato, in aperto, di non inferiorità in soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato alle dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburide, gliclazide o glimepiride) per confrontare il tempo di raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o ospedalizzazione cardiovascolare tra pazienti randomizzati all'aggiunta di rosiglitazone versus metformina o sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti che hanno fallito metformina o sulfonilurea monoterapia, coloro che hanno fallito metformina (n = 2.222) sono stati randomizzati a ricevere rosiglitazone in aggiunta (n = 1.117) o sulfonilurea add-on (n = 1,105), e coloro che hanno fallito sulfonilurea (n = 2.225) sono stati randomizzati a ricevere rosiglitazone in aggiunta (n = 1.103) o metformina in aggiunta (n = 1.122). I pazienti sono stati trattati con HbA1c ≤ 7 target% durante tutto il processo
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, 52% erano di sesso maschile, e la durata media del follow-up era di 5,5 anni. Rosiglitazone dimostrata non inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC 95% : 0.85-1.16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per secondario endpoint ad eccezione dell'insufficienza cardiaca congestizia (vedere Tabella 5). Il l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente maggiore tra i pazienti randomizzato a rosiglitazone.
Tabella 5: Risultati cardiovascolari (CV) per il RECORD
Prova
Endpoint primario | Rosiglitazone N = 2.220 |
Controllo attivo N = 2.227 |
Hazard Ratio | IC al 95% |
Morte CV o ospedalizzazione CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Endpoint secondario | ||||
Morte per tutte le cause | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Colpo | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, infarto miocardico o ictus | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
C'è stata una maggiore incidenza di fratture ossee per soggetti randomizzati a rosiglitazone in aggiunta a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% versus 5.3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate negli arti superiori e distali inferiori arto. Il rischio di frattura sembrava essere più elevato nelle femmine rispetto a controllo (11,5% contro 6,3%), rispetto ai maschi rispetto al controllo (5,3% contro 4.3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se vi è un aumento rischio di frattura nei maschi dopo un periodo più lungo di follow-up.
Glimepiride: Circa 2.800 pazienti con il diabete di tipo 2 è stato trattato con glimepiride nella clinica controllata prova. In questi studi, circa 1.700 pazienti sono stati trattati con glimepiride per almeno 1 anno.
La tabella 6 riassume gli eventi avversi, diversi da ipoglicemia, che sono stati riportati in 11 studi combinati controllati con placebo, indipendentemente dal fatto che sia o meno considerato possibilmente o probabilmente correlato allo studio farmaco. La durata del trattamento variava da 13 settimane a 12 mesi. Termini che sono riportati quelli che si sono verificati con un'incidenza ≥ 5% tra pazienti trattati con glimepiride e più comunemente che nei pazienti trattati con placebo.
Tabella 6: Undici studi combinati controllati con placebo
Che vanno da 13 settimane a 12 mesi: Eventi opposti( esclude l'glicemia)
Si verificano in ≥ 5% dei pazienti trattati con Glimepiride e ad una
Incidenza rispetto al placeboONU
Termine preferito | Glimepiride N = 745 % |
Placebo N = 294 % |
Mal | 8.2 | 7.8 |
Lesioni accidentaliB | 5.8 | 3.4 |
Sindrome influenzale | 5.4 | 4.4 |
Nausea | 5.0 | 3.4 |
Capogiri | 5.0 | 2.4 |
ONU Le dosi di Glimepiride variano da 1 a 16 mg
amministrato quotidianamente. B Informazioni insufficienti per determinare se una delle eventi di lesioni accidentali sono stati associati a ipoglicemia. |
Ipoglicemia: In un randomizzato, in doppio cieco, studio controllato con placebo in monoterapia della durata di 14 settimane, pazienti già in terapia la terapia con sulfonilurea ha subito un periodo di washout di 3 settimane, quindi sono stati randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. Pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a questi ultimi dosi tollerate. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (definita da la presenza di almeno un sintomo che lo sperimentatore ritiene possa essere in relazione all'ipoglicemia, non era richiesta una misurazione concomitante del glucosio) era 4% per glimepiride 1 mg, 17% per glimepiride 4 mg, 16% per glimepiride 8 mg, e 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati
In un randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo studio in monoterapia della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata a un target di glucosio plasmatico a digiuno da 90 a 150 mg / dL. Dosi giornaliere finali di glimepiride erano 1, 2, 3, 4, 6, o 8 mg. L'incidenza complessiva di possibili ipoglicemia (come sopra definita per lo studio di 14 settimane) per glimepiride versus il placebo è stato del 19,7% rispetto al 3,2%. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati.
Aumento di peso: Glimepiride, come tutte le sulfoniluree, può causare aumento di peso.
Reazioni allergiche: Negli studi clinici, allergico reazioni, quali prurito, eritema, orticaria e morbilliforme o eruzioni maculopapulari, si sono verificate in meno dell ' 1% dei pazienti trattati con glimepiride paziente. Questi possono risolversi nonostante il trattamento continuato con glimepiride. C' sono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (ad esempio, dispnea, ipotensione, shock).
Anomalie di laboratorio
Rosiglitazone
Ematologico: Diminuzione dell'emoglobina media e l'ematocrito si è verificato in modo dose-correlato in pazienti adulti trattati con rosiglitazone (diminuzioni medie negli studi individuali fino all ' 1.0 g / dL emoglobina e fino al 3.3% ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente durante nei primi 3 mesi successivi all'inizio della terapia con rosiglitazone o a seguito di un aumento della dose di rosiglitazone. Il corso del tempo e la grandezza di le diminuzioni sono state simili nei pazienti trattati con una combinazione di rosiglitazone e altri agenti ipoglicemici o monoterapia con rosiglitazone. Sangue bianco anche la conta cellulare è leggermente diminuita nei pazienti adulti trattati con rosiglitazone. Le diminuzioni dei parametri ematologici possono essere correlate all'aumento volume plasmatico osservato con il trattamento con rosiglitazone
Lipidico: Sono state osservate variazioni nei lipidi sierici dopo il trattamento con rosiglitazone negli adulti.
Livelli sierici di transaminasi: In pre-approvazione studi clinici condotti su 4.598 pazienti trattati con rosiglitazone che comprendevano circa 3.600 pazienti-anno di esposizione, non c'era evidenza di epatotossicità indotta da farmaci.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti il trattamento con rosiglitazone ha mostrato aumenti reversibili di ALT > 3 volte il livello superiore limite della norma rispetto allo 0,2% del placebo e allo 0,5% dei comparatori attivi. Gli aumenti delle ALT nei pazienti trattati con rosiglitazone sono stati reversibili. Iperbilirubinemia è stata riscontrata nello 0,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all ' 1% nei pazienti trattati con comparatori. Negli studi clinici di pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che portano a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con rosiglitazone (esposizione 4.954 anni-paziente), gliburide (4.244 anni-paziente o metformina (4.906 pazienti-anno di esposizione) in monoterapia stesso tasso di aumento ALT a > 3X limite superiore del normale (0,3 per 100 paziente-anni di esposizione).
Nello studio RECORD, i pazienti randomizzati a rosiglitazone oltre a metformina o sulfonilurea (esposizione 10.849 anni-paziente) e a metformina più sulfonilurea (esposizione 10.209 anni-paziente) aveva un tasso di ALT aumentare a ≥ 3X il limite superiore della norma di circa 0,2 e 0,3 per 100 pazienti-anni di esposizione, rispettivamente.
Glimepiride: Livelli sierici di transaminasi: In 11 studi raggruppati, controllati verso placebo, con glimepiride, 1,9% dei pazienti trattati con glimepiride i pazienti e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato ALT sieriche > 2 volte la limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Esperienza post marketing
Oltre alle reazioni avverse riportate da gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante la fase post-approvazione uso di AVANDARYL o dei suoi singoli componenti. Perché questi eventi sono segnalato volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire sempre una relazione causale all'esposizione al farmaco.
Rosiglitazone: In pazienti trattati con tiazolidinedione, gravi eventi avversi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati al volume espansione (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e versamento pleurico) sono stati segnalati.
Ci sono rapporti postmarketing con rosiglitazone di epatite, aumento degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore di normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene causalità non è stato stabilito.
Ci sono rapporti postmarketing con rosiglitazone di rash, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, Stevens-Johnson e nuova insorgenza o peggioramento del diabete edema maculare con ridotta acuità visiva.
Glimepiride
- Reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza G6PD carenza
- Compromesso della funzionalità epatica (ad es. con colestasi e ittero), così come l'epatite, che può progredire fino all'insufficienza epatica
- Porfiria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità, e vasculite allergica
- Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia
- Trombocitopenia (inclusi casi gravi con piastrina conta inferiore a 10.000 / µL) e porpora trombocitopenica
- Reazioni epatiche di porfiria e reazioni simili a disulfiram
- Iponatriemia e sindrome di antidiuretico inappropriato secrezione ormonale( SIADH), più spesso nei pazienti che assumono altri farmaci o che hanno condizioni mediche note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico
Rosiglitazone
I dati limitati sono disponibili con per quanto riguarda il sovradosaggio negli esseri umani. In studi clinici su volontari, rosiglitazone è stato somministrato a dosi orali singole fino a 20 mg ed è stato ben tollerare. In caso di sovradosaggio, un appropriato trattamento di supporto deve essere iniziato come dettato dallo stato clinico del paziente.
Glimepiride
Un sovradosaggio di glimepiride, come con altre sulfoniluree, possono produrre grave ipoglicemia. Episodi lievi di l'ipoglicemia può essere trattata con glucosio orale. Reazioni ipoglicemiche gravi costituiscono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. Grave l'ipoglicemia con coma, convulsioni o compromissione neurologica può essere trattata con glucagone o glucosio per via endovenosa. Osservazione continua e ulteriori l'assunzione di carboidrati può essere necessaria perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo apparente recupero clinico.
I profili lipidici di rosiglitazone e glimepiride in un studio clinico su pazienti con inadeguato controllo glicemico sulla dieta e esercizio erano coerenti con il profilo noto di ogni monoterapia. AVANDARILE è stato associato ad aumenti di HDL e LDL (dal 3% al 4% per ciascuno) e diminuzioni nei trigliceridi (-4%), che non sono stati considerati clinicamente significativi.
Il modello di LDL e HDL cambia dopo la terapia con rosiglitazone in pazienti precedentemente trattati con una sulfonilurea è stato generalmente simili a quelli osservati con rosiglitazone in monoterapia. Rosiglitazone la monoterapia è stata associata ad aumenti del colesterolo totale, LDL e HDL e diminuisce in acidi grassi liberi. I cambiamenti nei trigliceridi durante la terapia con rosiglitazone erano variabili e generalmente non erano statisticamente differenti dai controlli placebo o gliburide.
In uno studio di bioequivalenza con AVANDARYL 4 mg / 4 mg, il area sotto la curva (AUC) e concentrazione massima (Cmax) di rosiglitazone a seguito di una singola dose della compressa di associazione sono stati bioequivalenti a rosiglitazone 4 mg somministrato in concomitanza con glimepiride 4 mg sotto condizioni di digiuno. L ' AUC di glimepiride dopo un singolo digiuno di 4 mg / 4 mg la dose era equivalente a quella di glimepiride somministrata in concomitanza con rosiglitazone, mentre la Cmax era inferiore del 13% quando somministrata come compressa combinata (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Parametri farmacocinetici per Rosiglitazone
e Glimepiride (N = 28)
Parametro (unità) | Rosiglitazone | Glimepiride | ||
Regime A | Regime B | Regime A | Regime B | |
AUC 0-inf (ng * h / mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (ng * h / mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (ng / ml) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½ (h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax (h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = area sotto la curva, Cmax = concentrazione massima,
T½ = emivita terminale, Tmax = tempo di massima concentrazione. Regime A = Compressa di AVANDARYL 4 mg / 4 mg, Regime B = Dosaggio concomitante di a rosiglitazone 4 mg compressa E glimepiride 4 mg compressa. Dati presentati come media geometrica (intervallo), ad eccezione di T½ che è presentato come media aritmetica (intervallo) e Tmax, che si presenta come mediana (intervallo). |
Il tasso e il grado di assorbimento di entrambi i rosiglitazone componente e glimepiride componente di AVANDARYL quando assunto con il cibo era equivalente alla velocità e al grado di assorbimento di rosiglitazone e glimepiride quando somministrato in concomitanza come compresse separate con il cibo.
Assorbimento
L ' AUC e la Cmax di glimepiride sono aumentate in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di AVANDARYL 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg e 4 mg/4 mg. La somministrazione di AVANDARYL nello stato fed ha portato in nessuna variazione dell ' esposizione complessiva a rosiglitazone, tuttavia, la Cmax di rosiglitazone è diminuito del 32% rispetto allo stato a digiuno. C'era un aumento sia dell'AUC (19%) che della Cmax (55%) di glimepiride a stomaco pieno rispetto allo stato digiunato.
Rosiglitazone: La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone è del 99%. Le concentrazioni plasmatiche di picco sono osservate circa 1 ora dopo dosare. La Cmax e l'AUC di rosiglitazone aumentano in modo proporzionale alla dose modo sopra la gamma terapeutica della dose.
Glimepiride: Studi con singole dosi orali di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con il diabete di tipo 2 ha mostrato concentrazioni massime di farmaco (Cmax) da 2 a 3 ore dopo la somministrazione. Quando glimepiride è stata somministrata durante i pasti, la Cmax e l'AUC medie sono diminuite di 8% e 9%, rispettivamente.
Glimepiride non si accumula nel siero dopo dosaggio multiplo. La farmacocinetica di glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. Clearance di glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nel range di dosaggio da 1 mg a 8 mg, indicando farmacocinetica lineare.
In soggetti sani, l'intra-e inter-individuo le variabilità dei parametri farmacocinetici della glimepiride sono state del 15-23% e del 24 al 29%, rispettivamente.
Distribuzione
Rosiglitazone: Il volume orale medio (CV%) di la distribuzione (Vss/F) di rosiglitazone è di circa 17,6 (30%) litri, basata su un'analisi farmacocinetica di popolazione. Rosiglitazone è di circa il 99,8% legato alle proteine plasmatiche, principalmente albumina.
Glimepiride: Dopo somministrazione endovenosa (IV) in soggetti sani, il volume di distribuzione (Vd) è stato di 8,8 L (113 mL/kg), e la clearance corporea totale (CL) è stata di 47,8 ml/min. Il legame con le proteine era maggiore di 99.5%.
Metabolismo ed escrezione
Rosiglitazone: Rosiglitazone è ampiamente metabolizzato senza farmaco immodificato escreto nelle urine. Le principali vie di il metabolismo era N-demetilazione e idrossilazione, seguita da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Tutti i metaboliti circolanti sono considerevolmente meno potente di genitore e, quindi, non sono tenuti a contribuire alla attività insulino-sensibilizzante di rosiglitazone. In vitro i dati dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall'isoenzima del citocromo P450 (CYP) 2C8, con il contributo del CYP2C9 come via secondaria. Dopo orale o IV somministrazione di [14C] rosiglitazone maleato, circa il 64% e il 23% del la dose è stata eliminata nelle urine e nelle feci, rispettivamente. Plasma emivita di [14C] materiale correlato variava da 103 a 158 ore. Il l ' emivita di eliminazione è compresa tra 3 e 4 ore ed è indipendente dalla dose.
Glimepiride: Glimepiride è completamente metabolizzata mediante biotrasformazione ossidativa dopo somministrazione endovenosa o orale. Principale i metaboliti sono il cicloesil idrossi metil derivato (M1) e il carbossile derivato (M2). Il citocromo P450 2C9 è coinvolto nella biotrasformazione di glimepiride a M1. M1 è ulteriormente metabolizzato a M2 da uno o più citosolici enzima. M2 è inattivo. Negli animali, M1 possiede circa 1/3 dell' attività farmacologica di glimepiride, ma non è chiaro se i risultati di M1 effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo.
Quando [14C] glimepiride è stata somministrata per via orale a 3 soggetti maschi sani, circa il 60% della radioattività totale era recuperato nelle urine in 7 giorni. M1 e M2 rappresentavano dall ' 80% al 90% del radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nelle urine era circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Circa il 40% di la radioattività totale è stata recuperata nelle feci e M1 e M2 (predominante) rappresentavano circa il 70% di quello recuperato nelle feci. Nessun farmaco genitore era recuperato da urina o feci. Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1.
Marzo 2015.