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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 04.04.2022
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La terapia con Rosiglim deve essere personalizzata per ogni paziente. Deve essere considerato il rapporto rischio-beneficio di iniziare la monoterapia rispetto alla doppia terapia con Rosiglim.
Non sono stati condotti studi specifici per studiare la sicurezza e l'efficacia di Rosiglim in pazienti precedentemente trattati con altri agenti ipoglicemizzanti orali e passati a rosiglim. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e un adeguato monitoraggio poiché possono verificarsi cambiamenti nel controllo della glicemia.
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 4 mg / 1 mg una volta al giorno con il primo pasto della giornata. Una dose iniziale di 4 mg / 2 mg può essere presa in considerazione negli adulti che sono già stati trattati con sulfonilurea o rosiglitazone.
Tutti i pazienti devono assumere il componente Rosiglitazon di Rosiglim alla dose minima raccomandata. Ulteriori aumenti della dose di rosiglitazone devono essere accompagnati da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione idrica.
Quando si passa dalla terapia di associazione con rosiglitazone più glimepiride in compresse separate, la dose iniziale abituale di rosiglim è la dose di rosiglitazone e glimepiride già assunta.
Quando il colesevelam viene somministrato in concomitanza con glimepiride, la massima concentrazione plasmatica e l'esposizione totale alla glimepiride sono ridotte. Pertanto, Rosiglim deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam.
Dosistitrazione
Gli aumenti della dose devono essere personalizzati in base alla risposta glicemica del paziente. I pazienti che possono essere più sensibili alla glimepiride, compresi gli anziani, indeboliti o malnutriti, e i pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenale devono essere attentamente titolati per evitare l'ipoglicemia. Se si verifica ipoglicemia durante la titolazione della dose o durante il mantenimento della terapia, si può prendere in considerazione una riduzione della dose del componente glimepiride di Rosiglim. Un aumento della dose di rosiglitazone deve essere accompagnato da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione idrica.
Per passare al rosiglim per gli adulti attualmente trattati con rosiglitazone, si raccomanda la titolazione della dose del componente glimepiride di rosiglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 1-2 settimane. Il componente glimepiride può essere aumentato con incrementi non superiori a 2 mg. Dopo aver aumentato il dosaggio del componente glimepiride, si raccomanda la titolazione della dose di rosiglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 1-2 settimane.
passare a rosiglim per gli adulti attualmente trattati con sulfonilurea possono essere necessarie 2 settimane per far cadere la glicemia e 2-3 mesi per vedere il pieno effetto del componente rosiglitazone. Pertanto, si raccomanda la titolazione della dose del componente rosiglitazone di Rosiglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 8-12 settimane. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'ipoglicemia (da 1 a 2 settimane) se trasmessi da sulfoniluree a emivita più lunga (e)., clorpropamide) a rosiglim a causa della possibile sovrapposizione dell'effetto farmaco. Dopo aver aumentato la dose del componente di rosiglitazone, si raccomanda la titolazione della dose di rosiglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 2-3 mesi.
Dose massima
La dose giornaliera raccomandata è di un massimo di 8 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
popolazioni di pazienti specifiche
Pazienti anziani e malnutriti E pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenale
Nei pazienti anziani, indeboliti o malnutriti o in pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenale, la dose iniziale, gli aumenti della dose e la dose di mantenimento di Rosiglim devono essere conservativi per evitare reazioni ipoglicemiche.
Compromissione epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con Rosiglim. La terapia con Rosiglim non deve essere iniziata se i segni clinici del paziente di malattia epatica attiva o un aumento del livello sierico di transaminasi (ALT> 2,5 X limite superiore della norma all'inizio della terapia). Dopo l'inizio del rosiglim, gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente secondo il giudizio clinico dei professionisti medici.
Gravidanza e allattamento
Rosiglim non deve essere usato durante la gravidanza o nelle madri che allattano.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Rosiglim nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. L'uso di Rosiglim e dei suoi componenti, rosiglitazone e glimepiride, non è raccomandato nei pazienti pediatrici.
I seguenti effetti indesiderati sono spiegati altrove nell'etichetta:
- Insufficienza cardiaca con rosiglitazone
- eventi cardiovascolari avversi gravi
- Ipoglicemia
- Edema
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Fratture
- Reazioni di ipersensibilità
- Effetti ematologici >
- anemia emolitica
- aumento del rischio di mortalità cardiovascolare nelle sulfoniluree
- ovulazione
esperienza di studio clinico
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla nutrizione e l'esercizio fisico
La tabella 3 riassume gli eventi avversi che si verificano con una frequenza ≥ 5% in ciascun gruppo di trattamento nello studio in doppio cieco di 28 settimane con rosiglim in pazienti con diabete mellito di tipo 2 che sono sotto controllo a causa di un'alimentazione e di un esercizio insufficienti. I pazienti in questo studio hanno iniziato con Rosiglim 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg o glimepiride 1 mg. Le dosi potrebbero essere aumentate a intervalli di 4 settimane per raggiungere una dose totale giornaliera massima di 4 mg / 4 mg o 8 mg / 4 mg per rosiglim, 8 mg per rosiglitazone in monoterapia o 4 mg per glimepiride in monoterapia.
Tabella 3: Effetti collaterali (≥ 5% in ciascun gruppo di trattamento) riportati da pazienti con controllo glicemico insufficiente sulla nutrizione e sull'esercizio fisico in uno studio clinico in doppio cieco di 28 settimane con Rosiglim
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termine preferito | Monoterapia con glimepiride N = 222 % | Monoterapia con rosiglitazone N = 230 % | rosiglim 4 mg / 4 mg N = 224 % | Rosiglim 8 mg / 4 mg N = 218 % |
% | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
3 | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Ipoglicemiaa | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
a come documentato dai sintomi e da una misurazione della glicemia a levetta <50 mg / dL . |
L'ipoglicemia è stata generalmente segnalata di intensità da lieve a moderata e nessuno degli eventi di ipoglicemia riportati ha portato al ritiro dallo studio. L'ipoglicemia, che richiede un trattamento parenterale (iniezione endovenosa di glucosio o glucagone), è stata osservata in 3 (0,7%) pazienti trattati con rosiglim.
Edema è stato riportato nel 3,2% dei pazienti trattati con rosiglim, solo il 3,0% con rosiglitazone e il 2,3% da solo con glimepiride.
È stata osservata insufficienza cardiaca congestizia in 1 (0,2%) pazienti trattati con rosiglim e in 1 (0,4%) pazienti trattati con rosiglitazone in monoterapia.
Pazienti trattati con rosiglitazone aggiunto alla sulfonilurea in monoterapia e altre esperienze con rosiglitazone o glimepiride
Gli studi con rosiglitazone in combinazione con una sulfonilurea supportano l'uso di rosiglim. I dati sugli eventi avversi di questi studi e gli eventi avversi riportati utilizzando la terapia con rosiglitazone e glimepiride sono elencati di seguito.
Rosiglitazone: gli effetti indesiderati più comuni della monoterapia con rosiglitazone (≥ 5%) sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore, lesioni e mal di testa. Complessivamente, i tipi di effetti collaterali riportati quando il rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea erano simili a quelli durante la monoterapia con rosiglitazone. Studi controllati di terapia di associazione con sulfoniluree hanno riportato sintomi ipoglicemizzanti da lievi a moderati che sembrano essere dose-dipendenti. Pochi pazienti sono stati considerati gravi riguardo all'ipoglicemia (<1%) e ad alcuni episodi di ipoglicemia (<1%).
Gli eventi di anemia ed edema tendevano a essere riportati più frequentemente a dosi più elevate ed erano generalmente da lievi a moderati e di solito non richiedevano l'interruzione del trattamento con rosiglitazone.
Edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto all'1,3% con placebo e all'1,0% con solfonilurea in monoterapia. Il tasso di segnalazione di edema era più elevato per rosiglitazone 8 mg a una sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altre combinazioni, ad eccezione dell'insulina. Anemia è stata segnalata nell'1,9% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto allo 0,7% con placebo, 0,6% con solfonilurea in monoterapia e 2,3% con rosiglitazone in associazione con sulfonilurea. Complessivamente, i tipi di effetti collaterali riportati quando il rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea erano simili a quelli durante la monoterapia con rosiglitazone.
In studi di 26 settimane in doppio cieco a dose fissa, l'edema è stato riportato più frequentemente negli studi di combinazione rosiglitazone-plus-insulina (insulina, 5,4%; e rosiglitazone in associazione con insulina, 14,7%). Le segnalazioni di una nuova insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca si sono verificate all'1% solo per insulina e al 2% (4 mg) e al 3% (8 mg) per insulina in associazione con rosiglitazone.
Studio a lungo termine con rosiglitazone in monoterapia: uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di rosiglitazone (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) come monoterapia in pazienti che hanno recentemente avuto il diabete di tipo 2 è stato diagnosticato e precedentemente non trattato con farmaci antidiabetici. La tabella 4 mostra gli effetti collaterali indipendentemente dalla causalità; i tassi sono espressi per esposizione di 100 anni-paziente (PY) per tenere conto delle differenze di esposizione ai farmaci in studio nei 3 gruppi di trattamento.
Inoltre, sono state segnalate fratture in un gran numero di donne trattate con rosiglitazone (9,3%, 2,7 / 100 anni-paziente) rispetto al gliburide (3,5%, 1,3 / 100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 anni-paziente). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono state riportate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture nei pazienti di sesso maschile era simile nei 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Effetti collaterali In terapia [≥ 5 eventi / 100 anni di paziente (PY)] in ciascun gruppo di trattamento che sono stati riportati in monoterapia (ADOPT) in uno studio clinico di 4-6 anni con rosiglitazone
Termine preferito | Rosiglitazone N = 1.456 PY = 4.954 | Glyburide N = 1.441 py = 4.244 | metformina N = 1.454 Py = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Mal di schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine con rosiglitazone come terapia di associazione (RECORD): REGISTRAZIONE (Il rosiglitazone è stato testato per i risultati cardiaci e la regolazione della glicemia nel diabete) era un multicentro, randomizzato, Aperto, nessuno studio di inferiorità in pazienti con diabete di tipo 2, insufficiente per dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburid, gliclazide o glimepiride) è stato controllato, per confrontare il tempo, raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o morte cardiovascolare. Il ricovero in ospedale tra i pazienti è randomizzato con l'aggiunta di rosiglitazone contro metformina O sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti, in cui la metformina o sulfonilurea in monoterapia è fallita; quelli, dove metformina (n = 2.222) fallito, sono stati randomizzati, a rosiglitazone aggiuntivo (n = 1.117) o add-on-sulfonilurea (n = 1.105) ottenere, e quelli, la sulfonilurea (n = 2.225) fallito, sono stati randomizzati, a rosiglitazone aggiuntivo (n = 1.103) o add-on-metformin (n = 1.122) ottenere.). I pazienti sono stati trattati per colpire HbA1c ≤ 7% durante lo studio.
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, il 52% era di sesso maschile e la durata media di follow-up era di 5,5 anni. Il rosiglitazone non era inferiore al controllo attivo per l'endpoint primario di ricovero cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC al 95%: 0,85-1,16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per gli endpoint secondari diversi dall'insufficienza cardiaca congestizia (vedi Tabella 5). L'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente più elevata nei pazienti randomizzati con rosiglitazone.
Tabella 5: risultati cardiovascolari (CV) dallo studio RECORD
Endpoint primario | Rosiglitazone N = 2.220 | Controllo attivo N = 2.227 | Hazard ratio | IC al 95% |
Morte CV o ricovero CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Endpoint secondario | ||||
Tutte le cause di morte | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Morte CV, infarto del miocardio o ictus | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1,35-3,27 |
Vi è stata una maggiore incidenza di fratture ossee in soggetti randomizzati randomizzati a rosiglitazone oltre a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% vs. 5,3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate nelle estremità superiori e nelle estremità inferiori distali. Il rischio di fratture sembrava essere più elevato nelle donne rispetto al controllo (11,5% contro 6,3%) rispetto agli uomini rispetto al controllo (5,3% contro 4,3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se vi è un aumentato rischio di frattura negli uomini dopo un periodo di follow-up più lungo.
Glimepiride: Negli studi clinici controllati, circa 2.800 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con glimepiride. In questi studi, circa 1.700 pazienti sono stati trattati con glimepiride per almeno 1 anno.
La tabella 6 riassume gli eventi avversi, ad eccezione dell'ipoglicemia, che sono stati riportati in 11 studi aggregati controllati con placebo, indipendentemente dal fatto che si possa o meno essere correlati ai farmaci in studio. La durata del trattamento è stata tra 13 settimane e 12 mesi. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza ≥ 5% nei pazienti trattati con glimepiride e più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.
Tabella 6: undici studi aggregati controllati verso placebo nell'intervallo da 13 settimane a 12 mesi: eventi avversi (senza ipoglicemia) che si verificano in ≥ 5% dei pazienti trattati con glimepiride e si verificano più frequentemente rispetto al placeboa
Termine preferito | Glimepiride N = 745% | Placebo N = 294% | |
< | 8.2 | 7.8 | |
Violazione dell'incidenteb | 5.8 | 3.4 | |
Sindrome da presa | 5.4 | 4.4 | |
5 | 5.0 | 3.4 | |
5 | 5.0 | 2.4 | |
a Le dosi di glimepiride vanno da 1 a 16 mg somministrate quotidianamente. b Informazioni inadeguate per determinare se uno degli eventi correlati all'incidente è stato associato all'ipoglicemia. |
Ipoglicemia: In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 14 settimane, i pazienti che hanno già ricevuto una terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a una fase di lavaggio di 3 settimane e sono stati quindi randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (definito dalla presenza di almeno un sintomo, di cui credeva il ricercatore, che potrebbe essere correlato all'ipoglicemia; la misurazione simultanea del glucosio non era necessaria) Frode 4% per glimepirid 1 mg, 17% per glimepiride 4 mg, 16% per glimepirid 8 mg e 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati affrontati da soli.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata in un glucosio plasmatico a digiuno target da 90 a 150 mg / dL. Le ultime dosi giornaliere di glimepiride sono state di 1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (come sopra definita per lo studio di 14 settimane) per la glimepiride rispetto alla frode con placebo è del 19,7% contro il 3,2%. Tutti questi eventi sono stati affrontati da soli.
Aumento di peso: Come tutte le sulfoniluree, la glimepiride può portare ad un aumento di peso.
Reazioni allergiche: Negli studi clinici, reazioni allergiche come prurito, eritema, orticaria ed eruzioni morbilliformi o maculopapolari si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati con glimepiride. Questi possono dissolversi nonostante il trattamento continuato con glimepiride. Esistono segnalazioni post-marketing di gravi reazioni allergiche (ad es. dispnea, ipotensione, shock).
Anomalie di laboratorio
Rosiglitazone
Ematologico: negli adulti Pazienti trattati con rosiglitazone, diminuzioni dose-dipendenti dell'emoglobina media e dell'ematocrito (calo media degli studi individuali fino a 1,0 g / dL di emoglobina e fino al 3,3% di ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente nei primi 3 mesi dopo l'inizio della terapia con rosiglitazone o dopo aver aumentato la dose di rosiglitazone. Il decorso e l'entità della riduzione erano simili nei pazienti trattati con una combinazione di rosiglitazone e altri agenti ipoglicemici o in monoterapia con rosiglitazone. Il numero di globuli bianchi è leggermente diminuito negli adulti, così come quelli trattati con rosiglitazone. Una riduzione dei parametri ematologici può essere correlata ad un aumento del volume plasmatico osservato nel trattamento con rosiglitazone.
Lipidi: Sono stati osservati cambiamenti sierici dei lipidi negli adulti dopo il trattamento con rosiglitazone.
Livelli sierici di transaminasi: Negli studi clinici di pre-approvazione su 4.598 pazienti trattati con rosiglitazone e con circa 3.600 anni-paziente di esposizione, non sono state evidenziate epatotossicità indotta da farmaci.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti trattati con rosiglitazone presentava aumenti reversibili di ALT> 3 volte il limite superiore del normale rispetto allo 0,2% con placebo e allo 0,5% con comparatori attivi. Gli aumenti di ALT nei pazienti trattati con rosiglitazone erano reversibili. L'iperbilirubinemia è stata riscontrata nello 0,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all'1% nei pazienti trattati con comparatori attivi. Negli studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che hanno portato a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con rosiglitazone (esposizione di 4.954 anni-paziente), gliburide (esposizione di 4.244 anni-paziente) o metformina (esposizione di 4.906 anni-paziente) in monoterapia avevano lo stesso tasso di ALT aumentare a> 3 volte il limite superiore del normale (0,3 pazienti.
In REKORDSTUDIE, i pazienti randomizzati a rosiglitazone oltre a metformina o sulfonilurea (esposizione di 10.849 anni-paziente) e metformina più sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni-paziente) avevano un tasso di aumento dell'ALT al limite superiore ≥ 3X della normalità di circa 0.
Glimepiride: Livelli sierici di transaminasi: in 11 studi aggregati controllati con placebo con glimepiride, l'1,9% dei pazienti trattati con glimepiride e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato ALT sierico> 2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Esperienza post marketing
Oltre agli effetti collaterali riportati dagli studi clinici, sono stati identificati gli eventi descritti di seguito quando si utilizza Rosiglim dopo l'approvazione o i suoi singoli componenti. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Rosiglitazone: Sono stati segnalati eventi avversi gravi con o senza esito fatale in pazienti in terapia con tiazolidinedione che possono essere correlati all'espansione del volume (ad es. insufficienza cardiaca, edema polmonare e versamento pleurico).
Esistono segnalazioni post-marketing di rosiglitazone dall'epatite, aumenti degli enzimi epatici a 3 o più del limite superiore del valore normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene non sia stata trovata alcuna causalità.
Esistono segnalazioni post-marketing di rosiglitazone su eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnson ed edema maculare diabetico emergente o in peggioramento con ridotta acuità visiva.
Glimepiride
- Gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD
- Riduzione di valore della funzionalità epatica (ad es. Max