Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 04.04.2022
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Avaglim
Glimepiride, Rosiglitazone
Compressa rivestita con film
Avaglim è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Importanti limitazioni d'uso
- A causa del suo meccanismo d'azione, rosiglitazone è attivo solo in presenza di insulina endogena. Pertanto, Avaglim non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
- La co-somministrazione di Avaglim con insulina non è raccomandata.
La terapia con Avaglim deve essere personalizzata per ogni paziente. Deve essere considerato il rapporto rischio-beneficio dell ' inizio della monoterapia rispetto alla duplice terapia con Avaglim.
Non sono stati condotti studi specifici per esaminare la sicurezza e l'efficacia di Avaglim in pazienti precedentemente trattati con altri ipoglicemizzanti orali e passati ad Avaglim. Qualsiasi modifica nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere intrapresa con attenzione e un adeguato monitoraggio in quanto possono verificarsi cambiamenti nel controllo glicemico.
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 4 mg / 1 mg somministrati una volta al giorno con il primo pasto della giornata. Per gli adulti già trattati con una sulfonilurea o rosiglitazone, può essere presa in considerazione una dose iniziale di 4 mg/2 mg.
Tutti i pazienti devono iniziare il trattamento con rosiglitazone di Avaglim alla dose più bassa raccomandata. Ulteriori aumenti della dose di rosiglitazone devono essere accompagnati da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione di liquidi.
Quando si passa dalla terapia di associazione di rosiglitazone più glimepiride in compresse separate, la dose iniziale abituale di Avaglim è la dose di rosiglitazone e glimepiride già assunte.
Quando colesevelam è co-somministrato con glimepiride, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale a glimepiride sono ridotte. Pertanto, Avaglim deve essere somministrato almeno 4 ore prima di colesevelam.
Titolazione della dose
Gli aumenti della dose devono essere individualizzati in base alla risposta glicemica del paziente. I pazienti che possono essere più sensibili alla glimepiride, compresi gli anziani, debilitati o malnutriti, e quelli con insufficienza renale, epatica o surrenalica, devono essere attentamente titolati per evitare l'ipoglicemia. Se si verifica ipoglicemia durante l ' aumento della dose o durante il mantenimento in terapia, si può prendere in considerazione una riduzione del dosaggio del componente glimepiride di Avaglim. Gli aumenti della dose di rosiglitazone devono essere accompagnati da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione di liquidi.
Passare ad Avaglim per gli adulti attualmente trattati con rosiglitazone, si raccomanda una titolazione della dose del componente glimepiride di Avaglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 1-2 settimane. Il componente glimepiride può essere aumentato in incrementi non superiori a 2 mg. Dopo un aumento del dosaggio del componente glimepiride, si raccomanda una titolazione della dose di Avaglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 1-2 settimane.
Passare ad Avaglim per gli adulti attualmente trattati con sulfonilurea, possono essere necessarie 2 settimane per vedere una riduzione della glicemia e da 2 a 3 mesi per vedere il pieno effetto del componente rosiglitazone. Pertanto, si raccomanda una titolazione della dose del componente rosiglitazone di Avaglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 8-12 settimane. I pazienti devono essere osservati attentamente (da 1 a 2 settimane) per l'ipoglicemia quando vengono trasferiti da sulfoniluree di emivita più lunga (e.gr., chlorpropamide) ad Avaglim dovuto sovrapposizione potenziale di effetto della droga. Dopo un aumento del dosaggio del componente rosiglitazone, si raccomanda una titolazione della dose di Avaglim se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 2-3 mesi
Dose massima
La dose massima giornaliera raccomandata è di 8 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
Popolazioni specifiche di pazienti
Pazienti anziani e malnutriti e quelli con insufficienza renale, epatica o surrenalica
Nei pazienti anziani, debilitati o malnutriti, o nei pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenalica, la dose iniziale, gli incrementi di dose e la dose di mantenimento di Avaglim devono essere prudenti per evitare reazioni ipoglicemiche.
Insufficienza epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con Avaglim. La terapia con Avaglim non deve essere iniziata se il paziente mostra evidenza clinica di malattia epatica attiva o aumento dei livelli sierici delle transaminasi (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma all ' inizio della terapia). Dopo l'inizio del trattamento con Avaglim, gli enzimi epatici devono essere monitorati periodicamente secondo il giudizio clinico del personale sanitario.
Gravidanza e allattamento
Avaglim non deve essere usato durante la gravidanza o nelle madri che allattano.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia di Avaglim nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Avaglim e i suoi componenti, rosiglitazone e glimepiride, non sono raccomandati per l'uso nei pazienti pediatrici.
L'inizio di Avaglim in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) è controindicato.
Avaglim è controindicato nei pazienti con anamnesi di reazione di ipersensibilità al rosiglitazone o alla glimepiride o ad uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto.
I pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica ai derivati della sulfonamide possono sviluppare una reazione allergica ad Avaglim. Non usare Avaglim in pazienti con anamnesi di reazione allergica ai derivati sulfonamidici. Le reazioni di ipersensibilità riportate comprendono eruzioni cutanee con o senza prurito e reazioni più gravi (ad esempio anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea).
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Insufficienza cardiaca con rosiglitazone
Rosiglitazone, come altri tiazolidinedioni, da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici, può causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se questi segni e sintomi si sviluppano, l'insufficienza cardiaca deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose di rosiglitazone.
I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) NYHA Classe I e II trattati con rosiglitazone hanno un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Uno studio ecocardiografico di 52 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, è stato condotto in 224 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e CHF di classe NYHA I o II (frazione di eiezione ≤ 45%) in terapia antidiabetica di base e CHF. Un comitato indipendente ha condotto una valutazione in cieco di eventi correlati ai fluidi (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) e ricoveri cardiovascolari secondo criteri predefiniti (giudizio). A parte l'aggiudicazione, altri eventi avversi cardiovascolari sono stati segnalati dagli investigatori. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza di trattamento nella variazione rispetto al basale delle frazioni di eiezione, durante lo studio di 52 settimane sono stati osservati più eventi avversi cardiovascolari con il trattamento con rosiglitazone rispetto al placebo. (Cfr. Tabella 1.)
Tabella 1: Eventi avversi cardiovascolari emergenti in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA I e II) trattati con Rosiglitazone o Placebo (in aggiunta alla terapia antidiabetica di base e CHF)
Evento | Rosiglitazone N = 110 e (%) | Placebo N = 114 e (%) |
Giudicato | ||
Decessi cardiovascolari | 5 (5%) | 4 (4%) |
Ancoraggio della CHF | 7 (6%) | 4 (4%) |
- con ricovero notturno | 5 (5%) | 4 (4%) |
- senza ricovero notturno | 2 (2%) | 0 (0%) |
Edema nuovo o peggioramento | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dispnea nuova o in peggioramento | 29 (26%) | 19 (17%) |
Aumenti dei farmaci CHF | 36 (33%) | 20 (18%) |
Ricovero cardiovascolareONU | 21 (19%) | 15 (13%) |
Segnalato dallo sperimentatore, non giudicato | ||
Eventi avversi ischemici | 10 (9%) | 5 (4%) |
- Infarto miocardico | 5 (5%) | 2 (2%) |
- Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
ONU Includere il ricovero in ospedale per qualsiasi motivo cardiovascolare. |
In uno studio di outcome cardiovascolare a lungo termine (RECORD) in pazienti con diabete di tipo 2 , l'incidenza di insufficienza cardiaca è stata più elevata nei pazienti trattati con rosiglitazone [2,7% (61/2.220) rispetto al controllo attivo 1,3% (29/2. 227), HR 2,10 (IC al 95%: 1,35; 3,27)].
L'inizio di Avaglim in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita è controindicato. Avaglim non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
I pazienti con sindromi coronariche acute non sono stati studiati in studi clinici controllati. In considerazione del potenziale sviluppo di insufficienza cardiaca in pazienti con evento coronarico acuto, l'inizio del trattamento con Avaglim non è raccomandato per i pazienti con evento coronarico acuto e deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento con Avaglim durante questa fase acuta.
I pazienti con stato cardiaco di classe NYHA III e IV (con o senza CHF) non sono stati studiati in studi clinici controllati. Avaglim non è raccomandato nei pazienti con stato cardiaco di classe NYHA III e IV.
Insufficienza cardiaca congestizia durante la somministrazione concomitante di Rosiglitazone con insulina
Negli studi in cui rosiglitazone è stato aggiunto all'insulina, rosiglitazone ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. La co-somministrazione di rosiglitazone e insulina non è raccomandata.
In 7 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, con durata da 16 a 26 settimane e inclusi in una meta-analisi, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati alla somministrazione concomitante di rosiglitazone e insulina (N = 1.018) o insulina (N = 815). In questi 7 studi, rosiglitazone è stato aggiunto all'insulina. Questi studi hanno incluso pazienti con diabete di lunga durata (durata mediana di 12 anni) e un'alta prevalenza di condizioni mediche preesistenti, tra cui neuropatia periferica, retinopatia, cardiopatia ischemica, malattia vascolare e insufficienza cardiaca congestizia. Il numero totale di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia emergente era 23 (2.3%) e 8 (1.0%) nei gruppi rosiglitazone più insulina e insulina, rispettivamente
Insufficienza cardiaca In studi osservazionali su pazienti diabetici anziani che confrontano Rosiglitazone con Pioglitazone
Tre studi osservazionali in pazienti diabetici anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno rilevato che rosiglitazone aumentava statisticamente significativamente il rischio di insufficienza cardiaca ospedalizzata rispetto all'uso di pioglitazone. Un altro studio osservazionale in pazienti con un'età media di 54 anni, che comprende anche un'analisi in una sottopopolazione di pazienti > 65 anni di età, non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo al pronto soccorso o l'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in pazienti trattati con rosiglitazone rispetto a pioglitazone, più sottogruppo.
Principali eventi avversi cardiovascolari
I dati di studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati con rosiglitazone rispetto a metformina o sulfoniluree, in particolare uno studio di outcome cardiovascolare (RECORD), non hanno osservato alcuna differenza nella mortalità complessiva o negli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e dei suoi componenti. Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento del rischio di infarto miocardico con rosiglitazone rispetto al placebo.
Eventi cardiovascolari in studi clinici ampi, a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati con Rosiglitazone
RECORD, uno studio di outcome cardiovascolare progettato prospetticamente (follow-up medio 5.5 anni, 4.447 pazienti), ha confrontato l'aggiunta di rosiglitazone a metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un gruppo di controllo di metformina più sulfonilurea (N = 2.227) in pazienti con diabete di tipo 2. La non inferiorità è stata dimostrata per l'endpoint primario, l'ospedalizzazione cardiovascolare o la morte cardiovascolare, per rosiglitazone rispetto al controllo [HR 0.99 (95% IC: 0.85, 1.16)] non dimostrando un aumento complessivo del rischio di morbilità o mortalità cardiovascolare. Gli hazard ratio per la mortalità totale e la MACIS erano coerenti con l'endpoint primario e l'IC al 95% escludeva similmente un aumento del 20% del rischio per rosiglitazone. Gli hazard ratio per i componenti di MACE erano 0.72 (IC al 95%: 0.49, 1.06) per ictus, 1.14 (IC al 95%: 0.80, 1.63) per infarto miocardico e 0.84 (95% IC: 0.59, 1.18) per la morte cardiovascolare
I risultati di RECORD sono coerenti con i risultati di 2 precedenti studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati (ogni studio > durata 3 anni, totale di 9.620 pazienti) (vedere Figura 1). Nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (studio DREAM), sebbene l'incidenza di eventi cardiovascolari fosse più alta tra i soggetti randomizzati a rosiglitazone in associazione con ramipril rispetto ai soggetti randomizzati a ramipril da solo, non sono state osservate differenze statisticamente significative per MACE e i suoi componenti tra rosiglitazone e placebo. Nei pazienti con diabete di tipo 2 che stavano iniziando la monoterapia con agente orale (studio ADOPT), non sono state osservate differenze statisticamente significative per MACE e i suoi componenti tra rosiglitazone e metformina o una sulfonilurea
Figura 1: Hazard Ratio per il rischio di MACIS, infarto miocardico e mortalità totale con Rosiglitazone rispetto a un gruppo di controllo in studi a lungo termine
Eventi cardiovascolari in un gruppo di 52 studi clinici
In una meta-analisi di 52 studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati, progettati per valutare l'efficacia ipoglicemizzante nel diabete di tipo 2 (durata media 6 mesi), è stato osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di infarto miocardico con rosiglitazone rispetto ai comparatori aggregati [0.4% contro 0.3%, O 1.8, (95% IC: 1.03, 3.25)]. Un aumento statisticamente non significativo del rischio di MACIS è stato osservato con rosiglitazone rispetto ai comparatori raggruppati (O 1.44, IC al 95%: 0.95, 2.20). Negli studi controllati con placebo, un aumento statisticamente significativo del rischio di infarto miocardico [0.4% contro 0.2%, O 2.23 (IC al 95%: 1.14, 4.64)] e aumento statisticamente non significativo del rischio di MACIS [0.7% contro 0.5%, O 1.53 (IC al 95%: 0.94, 2.54)] con rosiglitazone sono stati osservati. Negli studi con controllo attivo, non è stato riscontrato un aumento del rischio di infarto miocardico o MACIS
Mortalità negli studi osservazionali di Rosiglitazone rispetto a Pioglitazone
Tre studi osservazionali in pazienti diabetici anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno rilevato che rosiglitazone aumentava in modo statisticamente significativo il rischio di mortalità per tutte le cause rispetto all'uso di pioglitazone. Uno studio osservazionale in pazienti con un'età media di 54 anni non ha rilevato alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause tra i pazienti trattati con rosiglitazone rispetto a pioglitazone e ha riportato risultati simili nella sottopopolazione di pazienti di età superiore ai 65 anni. Un ulteriore piccolo studio prospettico osservazionale non ha rilevato differenze statisticamente significative per la mortalità CV e la mortalità per tutte le cause nei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto a pioglitazone
Ipoglicemia
Avaglim è una compressa combinata contenente rosiglitazone e glimepiride, una sulfonilurea. Tutti i farmaci sulfonilurea sono in grado di produrre ipoglicemia grave. Una corretta selezione del paziente, il dosaggio e le istruzioni sono importanti per evitare episodi ipoglicemici. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemica dei farmaci ipoglicemizzanti. I pazienti debilitati o malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica, ipofisaria, renale o epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1 mg di glimepiride, contenuta in Avaglim 4 mg / 1 mg, seguita da un'appropriata titolazione della dose. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che assumono farmaci bloccanti beta-adrenergici o altri agenti simpaticolitici. L'ipoglicemia è più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo un esercizio grave o prolungato, quando l'alcol viene ingerito o quando viene utilizzato più di un farmaco ipoglicemizzante
I pazienti che ricevono rosiglitazone in combinazione con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose della sulfonilurea.
Edemi
Avaglim deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. In uno studio clinico condotto su volontari sani che hanno ricevuto 8 mg di rosiglitazone una volta al giorno per 8 settimane, si è verificato un aumento statisticamente significativo del volume plasmatico mediano rispetto al placebo.
Poiché i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, possono causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca congestizia, Avaglim deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
In studi clinici controllati su pazienti con diabete di tipo 2, è stato riportato edema da lieve a moderato in pazienti trattati con rosiglitazone e può essere correlato alla dose. I pazienti con edema in corso hanno avuto maggiori probabilità di avere eventi avversi associati a edema se hanno iniziato la terapia di associazione con insulina e rosiglitazone. L'uso di Avaglim in associazione con insulina non è raccomandato.
Aumento di peso
Aumento di peso dose-correlato è stato osservato con Avaglim, rosiglitazone da solo e rosiglitazone insieme ad altri ipoglicemizzanti (vedere Tabella 2). Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro, ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione di liquidi e accumulo di grasso.
Tabella 2: Variazioni di peso (kg) dal basale all'endpoint durante gli studi clinici [Mediana (25°, 75 ° percentili)]
Monoterapia | ||||
Durata | Contro Group | Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |
26 settimane | Placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1,0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3,1 (1,1, 5,8) N = 439 |
52 settimane | Sulfonilurea | 2,0 (0, 4,0) N = 173 | 2,0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2,6 (0, 5,3) N = 157 |
Terapia di associazione | ||||
Durata | Contro Group | Terapia di controllo di rosiglitazone | ||
Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | |||
24-26 settimane | Sulfonilurea | 0 (-1,0, 1,3) N = 1,155 | 2,2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3,5 (1,4, 5,9) N = 841 |
26 settimane | Metformina | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2,1 (0, 4,3) N = 184 |
26 settimane | Insulina | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4,1 (1,4, 6,3) N = 164 | 5,4 (3,4, 7,3) N = 150 |
Avaglim in pazienti con inadeguato controllo della dieta e dell'esercizio fisico | ||||
Durata | Contro | Gruppo | Avaglim 4 mg / 4 mg | Avaglim 8 mg / 4 mg |
28 settimane | Glimepiride | 1,1 (-1,1, 3,2) N = 222 | 2,2 (0, 4,5) N = 221 | 2,9 (0, 5,8) N = 217 |
Rosiglitazone | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
In uno studio comparativo da 4 a 6 anni in monoterapia (ADOPT) in pazienti con diagnosi recente di diabete di tipo 2 non precedentemente trattati con farmaci antidiabetici, la variazione mediana del peso (25°, 75 ° percentile) rispetto al basale a 4 anni è stata di 3,5 kg (0,0, 8,1) per rosiglitazone, 2,0 kg (-1,0, 4,8) per gliburide e -2,4 kg (-5,4, 0,5) per metformina.
Nell ' esperienza post-marketing con rosiglitazone da solo o in associazione con altri ipoglicemizzanti, sono stati riportati rari casi di aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che presentano tali aumenti devono essere valutati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia.
Effetti epatici
Con le sulfoniluree, inclusa la glimepiride, in rari casi si può verificare un innalzamento dei livelli degli enzimi epatici. In casi isolati, sono stati riportati compromissione della funzionalità epatica (ad esempio, con colestasi e ittero), così come l'epatite (che può anche portare a insufficienza epatica).
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima dell'inizio della terapia con Avaglim in tutti i pazienti e successivamente periodicamente secondo il giudizio clinico del personale sanitario.
La terapia con Avaglim non deve essere iniziata in pazienti con un aumento dei livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2.5X limite superiore del normale). Pazienti con enzimi epatici lievemente elevati (livelli di ALT ≤ 2.5 volte il limite superiore della norma) al basale o durante la terapia con Avaglim deve essere valutato per determinare la causa dell'aumento degli enzimi epatici. L ' inizio o il proseguimento della terapia con Avaglim in pazienti con lieve aumento degli enzimi epatici deve procedere con cautela e includere un attento follow-up clinico, incluso un più frequente monitoraggio degli enzimi epatici, per determinare se gli aumenti degli enzimi epatici si risolvono o peggiorano. Se in qualsiasi momento i livelli di ALT aumentano a > 3 VOLTE il limite superiore della norma nei pazienti in terapia con Avaglim, i livelli degli enzimi epatici devono essere ricontrollati il prima possibile. Se i livelli di ALT rimangono > 3 VOLTE il limite superiore della norma, la terapia con Avaglim deve essere interrotta
Se un paziente sviluppa sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, gli enzimi epatici devono essere controllati. La decisione se continuare la terapia con Avaglim deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si osserva ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
Edema maculare
Edema maculare è stato riportato nell'esperienza post marketing in alcuni pazienti diabetici che stavano assumendo rosiglitazone o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano visione offuscata o diminuzione dell'acuità visiva, ma alcuni pazienti sembrano essere stati diagnosticati con un esame oftalmologico di routine. La maggior parte dei pazienti aveva edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo la sospensione del tiazolidinedione. I pazienti con diabete dovrebbero sottoporsi a regolari esami oculistici da parte di un oftalmologo, secondo gli standard di cura dell'American Diabetes Association. Inoltre, qualsiasi diabetico che riporta qualsiasi tipo di sintomo visivo deve essere prontamente indirizzato a un oftalmologo, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici.
Frattura
Studi a lungo termine (ADOPT e RECORD) mostrano un aumento dell'incidenza di fratture ossee in pazienti, in particolare pazienti di sesso femminile, che assumono rosiglitazone. Questo aumento dell'incidenza è stato osservato dopo il primo anno di trattamento e persistito nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone si è verificata nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Questi siti di frattura sono diversi da quelli solitamente associati all'osteoporosi postmenopausale (e.gr., anca o spina dorsale). Altri studi suggeriscono che questo rischio può essere applicato anche agli uomini, anche se il rischio di frattura tra le donne sembra superiore a quello tra gli uomini. Il rischio di frattura deve essere considerato nella cura dei pazienti trattati con rosiglitazone e prestare attenzione alla valutazione e al mantenimento della salute ossea secondo gli attuali standard di cura
Reazioni di ipersensibilità
Dopo la commercializzazione sono state segnalate reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, incluse reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, interrompere immediatamente Avaglim, valutare altre potenziali cause della reazione e istituire un trattamento alternativo per il diabete.
Effetti ematologici
Diminuzioni dell 'emoglobina e dell' ematocrito si sono verificate in modo dose-correlato in pazienti adulti trattati con rosiglitazone. Le variazioni osservate possono essere correlate all ' aumento del volume plasmatico osservato con il trattamento con rosiglitazone.
Anemia emolitica
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché la glimepiride, un componente di Avaglim, è una sulfonilurea, usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e considerare l'uso di un'alternativa non sulfonilurea. Ci sono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti trattati con glimepiride che non avevano deficit noto di G6PD.
Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree
È stato riportato che la somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali è associata ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con dieta da sola o dieta più insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio condotto dal programma University Group Diabetes (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine progettato per valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nella prevenzione o nel ritardo delle complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento.
UGDP ha riferito che i pazienti trattati per 5-8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1.5 grammi al giorno) aveva un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2½ volte quello dei pazienti trattati con la sola dieta. Non è stato osservato un aumento significativo della mortalità totale, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così l'opportunità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante le polemiche riguardanti l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di glimepiride e delle modalità alternative di terapia
Sebbene solo un farmaco nella classe sulfonilurea (tolbutamide) sia stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza considerare che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe, in considerazione delle loro strette somiglianze nel modo di azione e nella struttura chimica.
Diabete e controllo della glicemia
Quando un paziente stabilizzato su qualsiasi regime antidiabetico è esposto a stress come febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, può verificarsi una perdita temporanea del controllo glicemico. In questi casi può essere necessario sospendere Avaglim e somministrare temporaneamente insulina. Avaglim può essere ripreso dopo la risoluzione dell'episodio acuto.
Devono essere eseguite misurazioni periodiche del glucosio a digiuno e dell'HbA1c per monitorare la risposta terapeutica.
Ovulazione
La terapia con rosiglitazone, come altri tiazolidinedioni, può portare all'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono essere ad un rischio aumentato di gravidanza mentre prendono rosiglitazone. Pertanto, deve essere raccomandata un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato specificamente negli studi clinici, pertanto la frequenza di questo evento non è nota.
Sebbene lo squilibrio ormonale sia stato osservato negli studi preclinici, il significato clinico di questo risultato non è noto. Se si verificano disfunzioni mestruali impreviste, i benefici del proseguimento della terapia con Avaglim devono essere rivisti.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida ai farmaci).
Ci sono più farmaci disponibili per trattare il diabete di tipo 2. I benefici ei rischi di ogni farmaco diabete disponibili devono essere presi in considerazione quando si sceglie un particolare farmaco diabete per un dato paziente.
I pazienti devono essere informati di quanto segue:
- Avaglim non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintetica.
- Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento del rischio di infarto miocardico con rosiglitazone rispetto al placebo. I dati di studi clinici a lungo termine con rosiglitazone rispetto ad altri agenti antidiabetici (metformina o sulfoniluree), incluso uno studio di outcome cardiovascolare (RECORD), non hanno osservato alcuna differenza nella mortalità complessiva o negli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e dei suoi componenti.
- Avaglim non è raccomandato nei pazienti che assumono insulina.
- La gestione del diabete di tipo 2 dovrebbe includere il controllo della dieta. La restrizione calorica, la perdita di peso e l'esercizio fisico sono essenziali per il corretto trattamento del paziente diabetico perché aiutano a migliorare la sensibilità all'insulina. Questo è importante non solo nel trattamento primario del diabete di tipo 2, ma anche nel mantenimento dell'efficacia della terapia farmacologica.
- È importante attenersi alle istruzioni dietetiche e sottoporsi regolarmente al test della glicemia e dell'emoglobina glicosilata (HbA1c). Possono essere necessarie 2 settimane per vedere una riduzione della glicemia e da 2 a 3 mesi per vedere il pieno effetto di Avaglim.
- I rischi di ipoglicemia, i suoi sintomi e il trattamento e le condizioni che precedono al suo sviluppo dovrebbero essere spiegati ai pazienti e ai loro familiari.
- Il sangue verrà prelevato per controllare la funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia e successivamente periodicamente secondo il giudizio clinico del personale sanitario. I pazienti con sintomi inspirabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticazione, anoressia o urine scure devono immediatamente segnalare questi sintomi al proprio medico.
- I pazienti che presentano un aumento di peso o edema insolitamente rapido o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con Avaglim devono riferire immediatamente questi sintomi al medico.
- Avaglim deve essere assunto con il primo pasto della giornata.
- La terapia con rosiglitazone, come altri tiazolidinedioni, può portare all'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, queste pazienti possono essere a maggior rischio di gravidanza durante il trattamento con Avaglim. Pertanto, deve essere raccomandata un'adeguata contrattazione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato specificatamente negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento non è nota.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali con Avaglim. I seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con rosiglitazone o glimepiride da soli.
Rosiglitazone: Carcinogenesi: Uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni è stato condotto su topi Charles River CD-1 a dosi di 0,4, 1,5 e 6 mg/kg/die nella dieta (dose massima equivalente a circa 12 volte l 'AUC nell' uomo alla dose massima giornaliera raccomandata nell ' uomo). I ratti Sprague-Dawley sono stati trattati per 2 anni mediante sonda gastrica orale a dosi di 0,05 mg / kg / die, 0,3 mg / kg / die e 2 mg/kg/die (dose massima equivalente a circa 10 e 20 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata per ratti maschi e femmine, rispettivamente).
Rosiglitazone non è risultato cancerogeno nel topo. Si è verificato un aumento dell 'incidenza di iperplasia adiposa nel topo a dosi ≥ 1,5 mg/kg/die (circa 2 volte l 'AUC nell' uomo alla dose massima giornaliera raccomandata nell ' uomo). Nei ratti, si è verificato un aumento significativo dell'incidenza di tumori benigni del tessuto adiposo (lipomi) a dosi ≥ 0,3 mg/kg/die (circa 2 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo). Questi cambiamenti proliferativi in entrambe le specie sono considerati a causa della persistente iperstimolazione farmacologica del tessuto adiposo.
Mutagenesi: Rosiglitazone non è risultato mutageno o clastogenico nel in vitro saggi batterici per la mutazione del gene, il in vitro test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, in vivo test del micronucleo del topo e in vivo/in vitro test UDS ratto. C'è stato un piccolo (circa 2 volte) aumento della mutazione nel in vitro test del linfoma del topo in presenza di attivazione metabolica.
Compromesso della fertilità: Rosiglitazone non ha avuto effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità di ratti maschi trattati con 40 mg / kg / die (circa 116 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo). Rosiglitazone ha alterato la ciclicità estrale (2 mg/kg/die) e ridotto la fertilità (40 mg/kg/die) delle femmine di ratto in associazione con livelli plasmatici più bassi di progesterone ed estradiolo (circa 20 e 200 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, rispettivamente). Tali effetti non sono stati notati a 0.2 mg / kg / die (circa 3 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo). Nei ratti giovani trattati a partire dai 27 giorni di età fino alla maturità sessuale (fino a 40 mg/kg/die), non vi è stato alcun effetto sulle prestazioni riproduttive maschili, né sulla ciclicità estrale, sulle prestazioni di accoppiamento o sull'incidenza della gravidanza nelle femmine (circa 68 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata). Nelle scimmie, rosiglitazone (0.6 e 4.6 mg/kg/die, circa 3 e 15 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, rispettivamente) ha diminuito l'aumento della fase follicolare nell'estradiolo sierico con conseguente riduzione dell'aumento dell'ormone luteinizzante, livelli inferiori di progesterone della fase luteale e amenorrea. Il meccanismo di questi effetti sembra essere l'inibizione diretta della steroidogenesi ovarica
Glimepiride: Carcinogenesi: Studi su ratti a dosi fino a 5.000 parti per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte la dose massima raccomandata nell'uomo, in base alla superficie) per 30 mesi non hanno mostrato alcuna evidenza di carcinogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per 24 mesi ha determinato un aumento della formazione di adenoma pancreatico benigno correlato alla dose e ritenuto il risultato di una stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm nel mangime completo, o da 46 a 54 mg / kg di peso corporeo / die. Questo è circa 35 volte la dose massima raccomandata umana di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.
Mutagenesi: La glimepiride è risultata non mutagena in una batteria di in vitro e in vivo studi di mutagenicità (test di Ames, mutazione somatica delle cellule, aberrazione cromosomica, sintesi non programmata del DNA e test del micronucleo murino).
Compromesso della fertilità: Non vi è stato alcun effetto di glimepiride sulla fertilità dei topi maschi in animali esposti fino a 2.500 mg/kg di peso corporeo ( > 1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie). Glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità di ratti maschi e femmine trattati fino a 4.000 mg/kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie).
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C
Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altro esito negativo indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo rischio di fondo è aumentato nelle gravidanze complicate da iperglicemia e può essere diminuito con un buon controllo metabolico. È essenziale per i pazienti con diabete o storia di diabete gestazionale mantenere un buon controllo metabolico prima del concepimento e per tutta la gravidanza. In questi pazienti è essenziale un attento monitoraggio del controllo del glucosio. La maggior parte degli esperti raccomanda di utilizzare la monoterapia con insulina durante la gravidanza per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile al normale. Avaglim deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto
Dati umani
Non ci sono studi clinici adeguati e ben controllati con Avaglim o i suoi singoli componenti in donne in gravidanza. È stato riportato che Rosiglitazone attraversa la placenta umana ed è rilevabile nel tessuto fetale. Il significato clinico di questi risultati non è noto.
Studi sugli animali
Non sono stati condotti studi sugli animali con Avaglim. I seguenti dati si basano sui risultati degli studi condotti con rosiglitazone o glimepiride singolarmente.
Rosiglitazone: Non è stato osservato alcun effetto sull 'impianto o sull' embrione con il trattamento con rosiglitazone all ' inizio della gravidanza nei ratti, ma il trattamento
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in modo più dettagliato altrove nell'etichettatura:
- Insufficienza cardiaca con rosiglitazone
- Principali eventi avversari cardiovascolari
- Ipoglicemia
- Edemi
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Frattura
- Reazioni di ipersensibilità
- Effetti ematologici
- Anemia emolitica
- Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare per i farmaci sulfonilurea
- Ovulazione
Esperienza negli studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Pazienti con inadeguato controllo glicemico su dieta ed esercizio fisico
La tabella 3 riassume gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza ≥ 5% in qualsiasi gruppo di trattamento nello studio di 28 settimane in doppio cieco con Avaglim in pazienti con diabete mellito di tipo 2 non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico. I pazienti in questo studio sono stati trattati con Avaglim 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg o glimepiride 1 mg. Le dosi possono essere aumentate ad intervalli di 4 settimane per raggiungere una dose massima giornaliera totale di 4 mg/4 mg o 8 mg/4 mg per Avaglim, 8 mg per rosiglitazone in monoterapia o 4 mg per glimepiride in monoterapia.
Tabella 3: Eventi avversi (≥5% in qualsiasi gruppo di trattamento) riportati da pazienti con inadeguato controllo glicemico con dieta ed esercizio fisico in uno studio clinico in doppio cieco di 28 settimane con Avaglim
Termine preferito | Glimepiride in monoterapia N = 222 % | Rosiglitazone in monoterapia N = 230 % | Avaglim 4 mg / 4 mg N = 224 % | Avaglim 8 mg / 4 mg N = 218 % |
Mal | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
Ipertensione | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
IpoglicemiaONU | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
ONU Come documentato dai sintesi e da una misurazione della glicemia del fingerstick di < 50 mg / dL. |
L'ipoglicemia è stata riferita per essere generalmente da lieve a moderata in intensità e nessuno degli eventi riferiti di ipoglicemia ha provocato il ritiro dallo studio. In 3 (0,7%) pazienti trattati con Avaglim è stata osservata ipoglicemia che ha richiesto un trattamento parenterale (cioè un'iniezione endovenosa di glucosio o glucagone).
Edema è stato riportato dal 3,2% dei pazienti trattati con Avaglim, dal 3,0% con rosiglitazone in monoterapia e dal 2,3% con glimepiride in monoterapia.
Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in 1 (0,2%) paziente trattato con Avaglim e in 1 (0,4%) paziente trattato con rosiglitazone in monoterapia.
Pazienti trattati con Rosiglitazone aggiunto a sulfonilurea in monoterapia e altre esperienze con Rosiglitazone o Glimepiride
Gli studi che utilizzano rosiglitazone in combinazione con una sulfonilurea forniscono supporto per l'uso di Avaglim. I dati sugli eventi avversi di questi studi, in aggiunta agli eventi avversi riportati con l'uso di rosiglitazone e la terapia con glimepiride, sono presentati di seguito.
Rosiglitazone: Le esperienze avverse più comuni con rosiglitazone in monoterapia (≥5%) sono state infezioni del tratto respiratorio superiore, lesioni e cefalea. Nel complesso, i tipi di esperienze avverse riportate quando rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea sono stati simili a quelli riportati durante la monoterapia con rosiglitazone. In studi controllati di terapia di associazione con sulfoniluree, sono stati riportati sintomi ipoglicemici da lievi a moderati, che sembrano essere dose-correlati. Pochi pazienti sono stati ritirati per ipoglicemia (<1%) e pochi episodi di ipoglicemia sono stati considerati gravi (<1%).
Gli eventi di anemia ed edema tendevano ad essere riportati più frequentemente a dosi più elevate, ed erano generalmente di gravità da lieve a moderata e di solito non richiedevano l'interruzione del trattamento con rosiglitazone.
L'edema è stato riportato dal 4,8% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto all '1,3% del placebo e all' 1,0% della sulfonilurea in monoterapia. Il tasso di segnalazione di edema è stato più alto per rosiglitazone 8 mg aggiunto a una sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altre combinazioni, ad eccezione dell'insulina. Anemia è stata riportata dall ' 1,9% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto allo 0,7% del placebo, allo 0,6% della sulfonilurea in monoterapia e al 2,3% del rosiglitazone in combinazione con una sulfonilurea. Nel complesso, i tipi di esperienze avverse riportate quando rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea sono stati simili a quelli riportati durante la monoterapia con rosiglitazone.
In studi di 26 settimane, in doppio cieco, a dose fissa, è stato riportato edema con maggiore frequenza negli studi di associazione rosiglitazone più insulina (insulina, 5,4%, e rosiglitazone in associazione con insulina, 14,7%). Le segnalazioni di nuova insorgenza o esacerbazione di insufficienza cardiaca congestizia si sono verificate con tassi dell '1% per l' insulina da sola e del 2% (4 mg) e del 3% (8 mg) per l ' insulina in associazione con rosiglitazone.
Studio a lungo termine con Rosiglitazone in monoterapia: Uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di rosiglitazone (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) in monoterapia in pazienti con diagnosi recente di diabete di tipo 2 che non erano stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici. La tabella 4 presenta le reazioni avverse indipendentemente dalla causalità, i tassi sono espressi per esposizione di 100 pazienti-anno (PY) per tenere conto delle differenze nell'esposizione al farmaco di prova nei 3 gruppi di trattamento.
In ADOPT, sono state riportate fratture in un numero maggiore di donne trattate con rosiglitazone (9,3%, 2,7/100 anni-paziente) rispetto a gliburide (3,5%, 1,3/100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5/100 anni-paziente). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono state riportate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture nei pazienti di sesso maschile è stata simile nei 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Eventi avversi durante la terapia [≥5 eventi / 100 Anni-paziente (PY)] in qualsiasi gruppo di trattamento Riportato in uno studio clinico di 4-6 anni con Rosiglitazone in monoterapia (ADOPT)
Termine preferito | Rosiglitazone N = 1.456 PY = 4.954 | Gliburide N = 1.441 PY = 4.244 | Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Ipertensione | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine con Rosiglitazone come terapia di associazione (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Valutato Cardiaca Risultati e del Regolamento di Glicemia nel Diabete) è un trial multicentrico, randomizzato, open-label, camere non-inferiorità di prova in soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati su un massimo di dosi di metformina o sulfonilurea (gliburide, gliclazide, o glimepiride) per confrontare il tempo per raggiungere il combinato cardiovascolari endpoint di morte cardiovascolare cardiovascolare, ospedalizzazione tra i pazienti trattati con l'aggiunta di rosiglitazone rispetto a metformina o sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti che hanno fallito metformina o sulfonilurea in monoterapia, quelli che hanno fallito metformina (n = 2.222) sono stati randomizzati a ricevere rosiglitazone in aggiunta (n = 1.117) o sulfonilurea in aggiunta (n = 1.105) e quelli che hanno fallito sulfonilurea (n = 2.225) sono stati randomizzati a ricevere rosiglitazone in aggiunta (n = 1.103) o metformina in aggiunta (n = 1.122). I pazienti sono stati trattati con HbA1c ≤ 7% durante tutto lo studio
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, il 52% era di sesso maschile e la durata media del follow-up era di 5,5 anni. Rosiglitazone ha dimostrato non inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC al 95%: 0,85-1,16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per gli endpoint secondari ad eccezione dell'insufficienza cardiaca congestizia (vedere Tabella 5). L'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia è stata significativamente maggiore tra i pazienti randomizzati a rosiglitazone.
Tabella 5: Risultati cardiovascolari (CV) per lo studio RECORD
Endpoint primario | Rosiglitazone N = 2.220 | Controllo attivo N = 2.227 | Hazard Ratio | IC al 95% |
Morte CV o ospedalizzazione CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Endpoint secondario | ||||
Morte per tutte le cause | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Colpo | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, infarto miocardico o ictus | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
C'è stata una maggiore incidenza di fratture ossee per i soggetti randomizzati a rosiglitazone in aggiunta a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% verso 5,3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate negli arti superiori e negli arti inferiori distali. Il rischio di frattura è apparso più elevato nelle femmine rispetto al controllo (11,5% rispetto al 6,3%), che nei maschi rispetto al controllo (5,3% rispetto al 4,3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se esiste un aumentato rischio di frattura negli uomini dopo un periodo di follow-up più lungo.
Glimepiride: Circa 2.800 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con glimepiride negli studi clinici controllati. In questi studi, circa 1.700 pazienti sono stati trattati con glimepiride per almeno 1 anno.
La tabella 6 riassume gli eventi avversi, diversi dall'ipoglicemia, che sono stati riportati in 11 studi combinati controllati con placebo, indipendentemente dal fatto che siano o meno considerati possibilmente o probabilmente correlati al farmaco in studio. La durata del trattamento variava da 13 settimane a 12 mesi. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza ≥ 5% tra i pazienti trattati con glimepiride e più comunemente rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Tabella 6: Undici studi combinati controllati con placebo da 13 settimane a 12 mesi: Eventi avversi (esclusa ipoglicemia) che si verificano in ≥ 5% dei pazienti trattati con Glimepiride e con un'incidenza maggiore rispetto al PlaceboONU
Termine preferito | Glimepiride N = 745 % | Placebo N = 294 % |
Mal | 8.2 | 7.8 |
Lesioni accidentaliB | 5.8 | 3.4 |
Sindrome influenzale | 5.4 | 4.4 |
Nausea | 5.0 | 3.4 |
Capogiri | 5.0 | 2.4 |
ONU Le dosi di Glimepiride variano da 1 a 16 mg somministrati giornalmente. B Informazioni insufficienti per determinare se uno qualsiasi degli eventi accidentali di lesione fosse associato a ipoglicemia. |
Ipoglicemia: In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in monoterapia della durata di 14 settimane, i pazienti già in terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a un periodo di washout di 3 settimane, quindi sono stati randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato. L'incidenza complessiva di una possibile ipoglicemia (definita dalla presenza di almeno un sintomo che lo sperimentatore riteneva potesse essere correlato all'ipoglicemia, non era necessaria una misurazione concomitante del glucosio) era del 4% per glimepiride 1 mg, del 17% per glimepiride 4 mg, del 16% per glimepiride 8 mg e dello 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in monoterapia della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata ad un target di glucosio plasmatico a digiuno compreso tra 90 e 150 mg / dL. Le dosi giornaliere finali di glimepiride sono state 1, 2, 3, 4, 6, o 8 mg. L'incidenza complessiva di una possibile ipoglicemia (come sopra definita per lo studio di 14 settimane) per glimepiride rispetto al placebo è stata del 19,7% rispetto al 3,2%. Tutti questi eventi sono stati auto-trattati.
Aumento di peso: Glimepiride, come tutte le sulfoniluree, può causare un aumento di peso.
Reazioni allergiche: Negli studi clinici, reazioni allergiche, come prurito, eritema, orticaria ed eruzioni morbilliformi o maculopapulari, si sono verificate in meno dell ' 1% dei pazienti trattati con glimepiride. Questi possono risolversi nonostante il trattamento continuato con glimepiride. Ci sono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (ad esempio, dispnea, ipotensione, shock).
Anomalie di laboratorio
Rosiglitazone
Ematologico: Diminuzioni medie dell'emoglobina e dell'ematocrito si sono verificate in modo dose-correlato in pazienti adulti trattati con rosiglitazone (diminuzioni medie in studi individuali fino all ' 1.0 g / dl di emoglobina e fino a 3.3% ematocrito). Le variazioni si sono verificate principalmente durante i primi 3 mesi successivi all'inizio della terapia con rosiglitazone o a seguito di un aumento della dose di rosiglitazone. Il decorso temporale e l'entità delle diminuzioni erano simili nei pazienti trattati con una combinazione di rosiglitazone e altri agenti ipoglicemizzanti o in monoterapia con rosiglitazone. Anche la conta dei globuli bianchi è leggermente diminuita nei pazienti adulti trattati con rosiglitazone. La diminuzione dei parametri ematologici può essere correlata all'aumento del volume plasmatico osservato con il trattamento con rosiglitazone
Lipidico: In seguito al trattamento con rosiglitazone negli adulti sono state osservate alterazioni dei lipidi sierici.
Livelli sierici di transaminasi: Negli studi clinici di pre-approvazione condotti su 4.598 pazienti trattati con rosiglitazone, che comprendevano circa 3.600 pazienti-anno di esposizione, non vi è stata evidenza di epatotossicità indotta dal farmaco.
Negli studi controllati pre-approvazione, lo 0,2% dei pazienti trattati con rosiglitazone ha avuto aumenti reversibili di ALT > 3 VOLTE il limite superiore della norma rispetto allo 0,2% del placebo e allo 0,5% dei comparatori attivi. Gli aumenti delle ALT nei pazienti trattati con rosiglitazone sono stati reversibili. Iperbilirubinemia è stata riscontrata nello 0,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all ' 1% nei pazienti trattati con farmaci di confronto attivi. Negli studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che portassero a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT di 4-6 anni, i pazienti trattati con rosiglitazone (4.954 pazienti-anni di esposizione), gliburide (4.244 pazienti-anni di esposizione) o metformina (4.906 pazienti-anni di esposizione) in monoterapia hanno avuto la stessa percentuale di aumento delle ALT a > 3 VOLTE il limite superiore della norma (0,3 per 100 pazienti-anni di esposizione).
Nello studio RECORD, i pazienti randomizzati a rosiglitazone in aggiunta a metformina o sulfonilurea (10.849 pazienti-anni di esposizione) e a metformina più sulfonilurea (10.209 pazienti-anni di esposizione) hanno avuto un tasso di aumento delle ALT a ≥ 3 volte il limite superiore della norma di circa 0,2 e 0,3 per 100 pazienti-anni di esposizione, rispettivamente.
Glimepiride: Livelli sierici di transaminasi: In 11 studi combinati, controllati con placebo, con glimepiride, l '1,9% dei pazienti trattati con glimepiride e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo hanno sviluppato ALT sieriche > 2 volte il limite superiore dell' intervallo di riferimento.
Esperienza post marketing
Oltre alle reazioni avverse riportate negli studi clinici, gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante l ' uso post-approvazione di Avaglim o dei suoi singoli componenti. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Rosiglitazone: In pazienti in terapia con tiazolidinedione, sono stati riportati eventi avversi gravi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati all'espansione del volume (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare ed effusioni pleuriche).
Ci sono segnalazioni post-marketing con rosiglitazone di epatite, aumenti degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore della norma e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene la causalità non sia stata stabilita.
Ci sono segnalazioni post-marketing con rosiglitazone di rash, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica , sindrome di Stevens-Johnson e nuova insorgenza o peggioramento dell'edema maculare diabetico con ridotta acuità visiva.
Glimepiride
- Reazioni di ipersensibilità gravi, incluse anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD
- Compromesso della funzionalità epatica (ad esempio, con colestasi e ittero), così come l'epatite, che può progredire fino all'insufficienza epatica
- Porfiria cutanea tarda, reazioni di fotosensibilità e vasculite allergica
- Leucopenia, agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia
- Trombocitopenia (compresi casi gravi con conta piastrinica inferiore a 10.000 / µL) e porpora trombocitopenica
- Reazioni epatiche di porfiria e reazioni simili a disulfiram
- Iponatriemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), più spesso in pazienti che assumono altri farmaci o che hanno condizioni mediche note per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico
Rosiglitazone
Sono disponibili dati limitati riguardo al sovradosaggio nell ' uomo. Negli studi clinici condotti su volontari, rosiglitazone è stato somministrato a dosi orali singole fino a 20 mg ed è stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto, come stabilito dallo stato clinico del paziente.
Glimepiride
Un sovradosaggio di glimepiride, come con altre sulfoniluree, può produrre ipoglicemia grave. Gli episodi lievi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Gravi reazioni ipoglicemiche costituiscono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. L'ipoglicemia grave con coma, convulsioni o compromissione neurologica può essere trattata con glucagone o glucosio per via endovenosa. L'osservazione continua e l'assunzione supplementare del carboidrato possono essere necessarie perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo il recupero clinico apparente.
I profili lipidici di rosiglitazone e glimepiride in uno studio clinico su pazienti con inadeguato controllo glicemico su dieta ed esercizio fisico erano coerenti con il profilo noto di ciascuna monoterapia. Avaglim è stato associato ad aumenti delle HDL e delle LDL (dal 3% al 4% per ciascuna) e a diminuzioni dei trigliceridi (-4%), che non sono stati considerati clinicamente significativi.
Il pattern di variazioni delle LDL e delle HDL a seguito della terapia con rosiglitazone in pazienti precedentemente trattati con una sulfonilurea è stato generalmente simile a quello osservato con rosiglitazone in monoterapia. Rosiglitazone in monoterapia è stato associato ad un aumento del colesterolo totale, LDL e HDL e a una diminuzione degli acidi grassi liberi. Le variazioni dei trigliceridi durante la terapia con rosiglitazone erano variabili e generalmente non differivano statisticamente dai controlli placebo o gliburide.
In uno studio di bioequivalenza con Avaglim 4 mg / 4 mg, l'area sotto la curva (AUC) e la concentrazione massima (Cmax) di rosiglitazone dopo una singola dose della compressa di associazione sono risultate bioequivalenti a rosiglitazone 4 mg somministrato in concomitanza con glimepiride 4 mg a digiuno. L ' AUC di glimepiride dopo una singola dose di 4 mg/4 mg a digiuno era equivalente a glimepiride somministrata in concomitanza con rosiglitazone, mentre la Cmax era inferiore del 13% quando somministrata come compressa di associazione (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Parametri farmacocinetici per Rosiglitazone e Glimepiride (N = 28)
Parametro (unità) | Rosiglitazone | Glimepiride | ||
Regime A | Regime B | Regime A | Regime B | |
AUC 0-inf (ng * h / mL) | 1,259(833-2,060) | 1,253(756-2,758) | 1,052(643-2,117) | 1,101(648-2,555) |
AUC0-t (ng * h / mL) | 1,231(810-2,019) | 1,224(744-2,654) | 944(511-1,898) | 1,038(606-2,337) |
Cmax (ng / ml) | 257(157-352) | 251(77.3-434) | 151(63.2-345) | 173(70.5-329) |
T½ (h) | 3.53(2.60-4.57) | 3.54(2.10-5.03) | 7.63(4.42-12.4) | 5.08(1.80-11.31) |
Tmax (h) | 1.00(0.48-3.02) | 0.98(0.48-5.97) | 3.02(1.50-8.00) | 2.53(1.00-8.03) |
AUC = area sotto la curva, Cmax = concentrazione massima, T½ = emissione terminale, Tmax = tempo di concentrazione massima. Regime A = Compressa di Avaglim 4 mg / 4 mg, Regime B = Somministrazione concomitante di una compressa di rosiglitazone 4 mg E di una compressa di glimepiride 4 mg. Dati presentati come media geometrica (intervallo), ad eccezione di T½ che viene presentata come media aritmetica (intervallo) e Tmax, che viene presentata come mediana (intervallo). |
La velocità e il grado di assorbimento sia del componente rosiglitazone che della componente glimepiride di Avaglim quando assunto con il cibo erano equivalenti alla velocità e al grado di assorbimento di rosiglitazone e glimepiride quando somministrati contemporaneamente in compresse separate con il cibo.
Assorbimento
L ' AUC e la Cmax di glimepiride sono aumentate in modo proporzionale alla dose dopo la somministrazione di Avaglim 4 mg/1 mg, 4 mg/2 mg e 4 mg/4 mg. La somministrazione di Avaglim a stomaco pieno non ha comportato alcuna variazione nell'esposizione complessiva a rosiglitazone, tuttavia la Cmax di rosiglitazone è diminuita del 32% rispetto allo stato a digiuno. C'è stato un aumento sia dell'AUC (19%) che della Cmax (55%) di glimepiride a stomaco pieno rispetto allo stato a digiuno.
Rosiglitazone: La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone è del 99%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano circa 1 ora dopo la somministrazione. La Cmax e l 'AUC di rosiglitazone aumentano in modo proporzionale alla dose nell' intervallo di dosaggio terapeutico.
Glimepiride: Studi con singole dosi orali di glimepiride in soggetti sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2 hanno mostrato concentrazioni massime di farmaco (Cmax) da 2 a 3 ore dopo la somministrazione. Quando glimepiride è stata somministrata durante i pasti, la Cmax e l'AUC medie sono diminuite rispettivamente dell ' 8% e del 9%.
La glimepiride non si accumula nel siero dopo somministrazione multipla. La farmacocinetica di glimepiride non differisce tra soggetti sani e pazienti con diabete di tipo 2. La clearance di glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dosaggio da 1 mg a 8 mg, indicando una farmacocinetica lineare.
Nei soggetti sani, le variabilità intra e interindividuali dei parametri farmacocinetici della glimepiride sono state rispettivamente del 15-23% e del 24-29%.
Distribuzione
Rosiglitazone: Il volume orale medio (CV%) di distribuzione (Vss/F) di rosiglitazone è di circa 17,6 (30%) litri, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. Rosiglitazone si lega per circa il 99,8% alle proteine plasmatiche, principalmente all ' albumina.
Glimepiride: Dopo somministrazione endovenosa (IV) in soggetti sani, il volume di distribuzione (Vd) è stato di 8,8 L (113 mL/kg) e la clearance corporea totale (CL) è stata di 47,8 mL/min. Il legame con le proteine è stato superiore al 99,5%.
Metabolismo ed escrezione
Rosiglitazone: Rosiglitazone è ampiamente metabolizzato senza farmaco immodificato escreto nelle urine. Le principali vie metaboliche erano la N-demetilazione e l'idrossilazione, seguite dalla coniugazione con solfato e acido glucuronico. Tutti i metaboliti circolanti sono considerevolmente meno potenti di quelli progenitori e, pertanto, non ci si aspetta che contribuiscano all'attività insulino-sensibilizzante di rosiglitazone. In vitro i dati dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall'isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con il contributo del CYP2C9 come via secondaria. Dopo somministrazione orale o endovenosa di [14C] rosiglitazone maleato, circa il 64% e il 23% della dose sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci. L'emivita plasmatica di [14C] materiale correlato variava da 103 a 158 ore. L ' emivita di eliminazione è di 3-4 ore ed è indipendente dalla dose.
Glimepiride: La glimepiride è completamente metabolizzata mediante biotrasformazione ossidativa dopo somministrazione endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato cicloesilico idrossi metilico (M1) e il derivato carbossilico (M2). Il citocromo P450 2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride in M1. M1 è ulteriormente metabolizzato in M2 da uno o più enzimi citosolici. M2 è inattivo. Negli animali, M1 possiede circa 1/3 dell'attività farmacologica della glimepiride, ma non è chiaro se M1 abbia effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo.
Quando [14C] glimepiride è stata somministrata per via orale a 3 soggetti maschi sani, circa il 60% della radioattività totale è stata recuperata nelle urine in 7 giorni. M1 e M2 rappresentavano l ' 80-90% della radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nelle urine era di circa 3:2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci e M1 e M2 (predominante) rappresentavano circa il 70% di quella recuperata nelle feci. Nessun farmaco genitore è stato recuperato da urina o feci. Dopo somministrazione endovenosa nei pazienti, non è stata osservata alcuna significativa escrezione biliare di glimepiride o del suo metabolita M1.