Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 08.04.2022
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Forme di dosaggio e punti di forza
XIGDUO XR è una combinazione di dapagliflozin e metformina HCl rilascio prolungato. Le compresse di XIGDUO XR sono disponibili nel seguente dosaggio forme e punti di forza :
- Le compresse da 5 mg / 500 mg sono di colore arancione, biconvesse, a forma di capsula e compresse rivestite con film con “1070” e “5/500” impresso un lato e liscio sul retro.
- Le compresse da 5 mg / 1000 mg sono dal rosa al rosa scuro, biconvesse compresse di forma ovale e rivestite con film con “1071” e “5/1000” impresso su un lato e liscio sul retro.
- Le compresse da 10 mg / 500 mg sono rosa, biconvesse, a forma di capsula e compresse rivestite con film con impresso “1072” e “10/500” da un lato e liscio sul retro.
- Le compresse da 10 mg / 1000 mg sono di colore da giallo a giallo scuro compresse biconvesse, di forma ovale e rivestite con film con “1073” e “10/1000” impresso su un lato e liscio sul retro.
XIGDUO® XR (dapagliflozin e metformina HCl compresse a rilascio prolungato) hanno segni su un lato, sono semplici sul retro lato, e sono disponibili nei punti di forza e nei pacchetti elencati nella Tabella 15.
Tabella 15: presentazioni della compressa XIGDUO XR
Forza della compressa | Colore / forma della compressa rivestita con film | Marcature della compressa | Confezione | Codice NDC |
5/500 mg | arancione, biconvesso, a forma di capsula | “1070” e “5/500” impresso su un lato e liscio sul retro. | Bottiglia da 30 | 0310-6250-30 |
Bottiglia da 500 | 0310-6250-50 | |||
5/1000 mg | da rosa a rosa scuro, biconvesso, di forma ovale | “1071” e “5/1000” impresso su un lato e liscio sul retro. | Bottiglia da 30 | 0310-6260-30 |
Bottiglia da 60 | 0310-6260-60 | |||
Bottiglia da 90 | 0310-6260-90 | |||
Bottiglia da 400 | 0310-6260-40 | |||
10/500 mg | rosa, biconvesso, a forma di capsula | “1072” e “10/500” impresso su un lato e liscio sul retro. | Bottiglia da 30 | 0310-6270-30 |
Bottiglia da 500 | 0310-6270-50 | |||
10/1000 mg | da giallo a giallo scuro, biconvesso, di forma ovale | “1073” e “10/1000” impresso su un lato e liscio sul retro | Bottiglia da 30 | 0310-6280-30 |
Bottiglia da 90 | 0310-6280-90 | |||
Bottiglia da 400 | 0310-6280-40 |
Conservazione e gestione
Conservare tra 20 ° C e 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); escursioni consentite tra 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F).
Distribuito da: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Wilmington , DE 19850. Revisionato: marzo 2017
XIGDUO XR (dapagliflozin e metformina HCl a rilascio prolungato) è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 quando il trattamento con dapagliflozin e metformina è appropriato.
Limitazioni d'uso
XIGDUO XR non è raccomandato per pazienti con diabete mellito di tipo 1 o chetoacidosi diabetica.
Dosaggio raccomandato
- Gli operatori sanitari dovrebbero individuare l'avvio dose di XIGDUO XR in base all'attuale trattamento del paziente.
Pazienti con compromissione renale
Valutare la funzionalità renale prima di iniziare la terapia con XIGDUO XR e periodicamente in seguito.
XIGDUO XR è controindicato nei pazienti con an velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 60 mL / min / 1,73 m².
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per XIGDUO XR nei pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR di 60 ml / min / 1,73 m² o superiore).
Sospensione per procedure di imaging a contrasto iodato
Interrompere XIGDUO XR al momento o prima di un procedura di imaging a contrasto iodato in pazienti con anamnesi di fegato malattia, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti che verranno somministrati contrasto iodato intra-arterioso. Rivalutare eGFR 48 ore dopo l'imaging procedura; riavviare XIGDUO XR se la funzionalità renale è stabile.
XIGDUO XR è controindicato nei pazienti con :
- Insufficienza renale da moderata a grave (eGFR inferiore a 60 mL / min / 1,73 m²), malattia renale allo stadio terminale o pazienti in dialisi.
- Storia di una grave reazione di ipersensibilità a dapagliflozin o ipersensibilità alla metformina cloridrato.
- Acidosi metabolica acuta o cronica, incluso diabetico chetoacidosi, con o senza coma. La chetoacidosi diabetica deve essere trattata con insulina.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Acidosi lattica
Ci sono stati casi post-marketing di acidosi lattica associata alla metformina, inclusi casi fatali. Questi casi avevano un insorgenza sottile e sono stati accompagnati da sintomi non specifici come il malessere mialgie, dolore addominale, difficoltà respiratoria o aumento della sonnolenza ; tuttavia, si sono verificate ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti con grave acidosi.
L'acidosi lattica associata alla metformina è stata caratterizzata da elevate concentrazioni di lattato nel sangue (> 5 mmol / litro), acidosi del gap anionico (senza evidenza di ketonuria o ketonemia) e un aumento del lattato : rapporto piruvato; livelli plasmatici di metformina generalmente> 5 mcg / mL. Metformina riduce l'assorbimento di fegato del lattato aumentando i livelli ematici di lattato che possono aumentare il rischio di acidosi lattica, specialmente nei pazienti a rischio.
Se si sospetta acidosi lattica associata alla metformina, misure generali di supporto dovrebbero essere istituite prontamente in un ospedale impostazione, insieme all'interruzione immediata di XIGDUO XR .
In pazienti trattati con XIGDUO XR con diagnosi o forte sospetto di acidosi lattica, si raccomanda una pronta emodialisi per correggere acidosi e rimozione della metformina accumulata (metformina cloridrato è dializzabile, con una distanza fino a 170 ml / minuto in buona emodinamica condizioni). L'emodialisi ha spesso provocato l'inversione dei sintomi e recupero.
Educare i pazienti e le loro famiglie sui sintomi di acidosi lattica e se si verificano questi sintomi, istruire loro a interrompere XIGDUO XR e segnala questi sintomi al proprio medico.
Per ciascuno dei fattori di rischio noti e possibili per acidosi lattica associata alla metformina, raccomandazioni per ridurre il rischio di e gestire l'acidosi lattica associata alla metformina è fornito di seguito :
Insufficienza renale
L'acidosi lattica associata alla metformina post-marketing casi si sono verificati principalmente in pazienti con insufficienza renale significativa. Il rischio di accumulo di metformina e acidosi lattica associata alla metformina aumenta con la gravità della compromissione renale perché la metformina lo è sostanzialmente escreto dal rene. Raccomandazioni cliniche basate sul la funzione renale del paziente include:
Prima di iniziare XIGDUO XR, ottenere una stima velocità di filtrazione glomerulare (eGFR).
XIGDUO XR è controindicato nei pazienti con un eGFR meno di 60 ml / minuto / 1,73 m².
Ottenere un eGFR almeno una volta all'anno in tutti i pazienti che assumono XIGDUO XR. In pazienti ad aumentato rischio di sviluppo renale riduzione di valore (ad es., gli anziani), la funzionalità renale deve essere valutata di più frequentemente.
Interazioni farmacologiche
L'uso concomitante di XIGDUO XR con specifici i farmaci possono aumentare il rischio di acidosi lattica associata alla metformina: quelli che compromette la funzionalità renale, provoca un significativo cambiamento emodinamico, interferisce con equilibrio acido-base o aumento dell'accumulo di metformina (ad es. farmaci cationici). Pertanto, prendere in considerazione un monitoraggio più frequente di pazienti.
Età 65 o maggiore
Il rischio di associazione con metformina l'acidosi lattica aumenta con l'età del paziente perché hanno pazienti anziani una maggiore probabilità di avere compromissione epatica, renale o cardiaca rispetto a pazienti più giovani. Valutare la funzionalità renale più frequentemente nei pazienti anziani.
Studi radiologici con contrasto: somministrazione di hanno portato agenti di contrasto iodati intravascolari in pazienti trattati con metformina a una riduzione acuta della funzionalità renale e dell'insorgenza di acidosi lattica. Arresta XIGDUO XR al momento o prima di un'imaging a contrasto iodato procedura in pazienti con anamnesi di compromissione epatica, alcolismo o insufficienza cardiaca; o in pazienti a cui verrà somministrato iodato per via intra-arteriosa contrasto. Rivalutare eGFR 48 ore dopo la procedura di imaging e riavviare XIGDUO XR se la funzionalità renale è stabile.
Chirurgia e altre procedure
Ritiro di alimenti e liquidi durante la chirurgia o altro le procedure possono aumentare il rischio di esaurimento del volume, ipotensione e renale menomazione. XIGDUO XR deve essere temporaneamente sospeso mentre i pazienti lo hanno fatto cibo limitato e assunzione di liquidi.
Stati ipossici
Molti dei casi post-marketing di l'acidosi lattica associata alla metformina si è verificata in ambito acuto insufficienza cardiaca congestizia (in particolare se accompagnata da ipoperfusione e ipossiemia). Crollo cardiovascolare (shock), infarto miocardico acuto sepsi e altre condizioni associate all'ipossiemia sono state associate con acidosi lattica e può anche causare azotemia prenale. Quando tali eventi si verificano, interrompere XIGDUO XR .
Assunzione eccessiva di alcol
L'alcol potenzia l'effetto della metformina sul lattato metabolismo e questo può aumentare il rischio di lattica associata alla metformina acidosi. Avvertire i pazienti contro l'assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di XIGDUO XR .
Insufficienza epatica
I pazienti con compromissione epatica si sono sviluppati con casi di acidosi lattica associata alla metformina. Ciò può essere dovuto a danni clearance del lattato con conseguente aumento dei livelli ematici di lattato. Pertanto, evitare uso di XIGDUO XR in pazienti con evidenza clinica o di laboratorio di epatica malattia.
Ipotensione
La dapagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare. Ipotensione sintomatica può verificarsi dopo l'inizio della dapagliflozina, in particolare nei pazienti con funzionalità renale compromessa (eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²), pazienti anziani o pazienti in ciclo diuretici.
Prima di iniziare XIGDUO XR in pazienti con uno o più di queste caratteristiche, lo stato del volume dovrebbe essere valutato e corretto. Monitorare segni e sintomi di ipotensione dopo l'inizio della terapia.
Chetoacidosi
Rapporti di chetoacidosi, un grave pericolo per la vita sono state identificate le condizioni che richiedono un ricovero urgente sorveglianza post-marketing in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2 prendendo inibitori del co-trasportatore 2 (SGLT2) di sodio-glucosio, incluso dapagliflozin. Casi fatali di chetoacidosi sono stati riportati in pazienti prendendo dapagliflozin. XIGDUO XR non è indicato per il trattamento dei pazienti con diabete mellito di tipo 1.
Pazienti trattati con XIGDUO XR che presentano segni e devono essere valutati i sintomi coerenti con l'acidosi metabolica grave chetoacidosi indipendentemente dai livelli di glucosio nel sangue come chetoacidosi associata XIGDUO XR può essere presente anche se i livelli di glucosio nel sangue sono inferiori a 250 mg / dL Se si sospetta che la chetoacidosi, XIGDUO XR deve essere sospeso, il paziente deve essere valutato e deve essere istituito un trattamento tempestivo. Trattamento di la chetoacidosi può richiedere la sostituzione di insulina, liquidi e carboidrati.
In molti dei rapporti post-marketing, e in particolare in pazienti con diabete di tipo 1, la presenza di chetoacidosi non è stata immediatamente riconosciuto e l'istituzione del trattamento è stata ritardata perché presentava sangue i livelli di glucosio erano inferiori a quelli tipicamente previsti per la chetoacidosi diabetica (spesso inferiore a 250 mg / dL). Segni e sintomi alla presentazione erano coerenti con disidratazione e grave acidosi metabolica e inclusi nausea, vomito dolore addominale, malessere generalizzato e mancanza di respiro. In alcuni ma non tutti i casi, fattori predisponenti alla chetoacidosi come la riduzione della dose di insulina , malattia febbrile acuta, riduzione dell'apporto calorico a causa di malattia o intervento chirurgico disturbi del pancreas che suggeriscono carenza di insulina (ad es., diabete di tipo 1 storia di pancreatite o chirurgia pancreatica) e abuso di alcol identificato.
Prima di iniziare XIGDUO XR, considerare i fattori nel anamnesi del paziente che può predisporre alla chetoacidosi incluso il pancreas carenza di insulina da qualsiasi causa, restrizione calorica e abuso di alcol. In i pazienti trattati con XIGDUO XR prendono in considerazione il monitoraggio della chetoacidosi e interruzione temporanea di XIGDUO XR in situazioni cliniche note per predisporre alla chetoacidosi (ad es., digiuno prolungato a causa di malattia acuta o intervento chirurgico).
Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
La dapagliflozina provoca una contrazione del volume intravascolare e può causare insufficienza renale. Sono stati segnalati casi post-marketing di lesioni renali acute alcuni richiedono ricovero e dialisi, nei pazienti in trattamento dapagliflozin: alcuni rapporti hanno coinvolto pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Prima di iniziare XIGDUO XR, considerare i fattori che possono predisporre i pazienti a lesioni renali acute inclusa ipovolemia, renale cronica insufficienza, insufficienza cardiaca congestizia e farmaci concomitanti (diuretici, ACE-inibitori, ARB, FANS). Prendi in considerazione l'interruzione temporanea XIGDUO XR in qualsiasi impostazione di ridotta assunzione orale (come malattia acuta o digiuno) o perdite di liquidi (malattia gastrointestinale o eccessiva esposizione al calore); monitorare i pazienti per segni e sintomi di danno renale acuto. Se rene acuto si verifica una lesione, interrompere prontamente XIGDUO XR e istituire un trattamento.
La dapagliflozina aumenta la creatinina sierica e diminuisce eGFR. I pazienti anziani e i pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere più numerosi suscettibile a questi cambiamenti. Le reazioni avverse correlate alla funzionalità renale possono si verificano dopo l'avvio di XIGDUO XR. Renale la funzione deve essere valutata prima dell'inizio di XIGDUO XR e monitorata periodicamente in seguito. XIGDUO XR è controindicato nei pazienti con un eGFR inferiore a 60 ml / min / 1,73 m².
Urosepsi E Pielonefrite
Ci sono stati rapporti post-marketing di urinario grave infezioni del tratto tra cui urosepsi e pielonefrite che richiedono ricovero in pazienti in trattamento con inibitori SGLT2, incluso dapagliflozin. Il trattamento con inibitori SGLT2 aumenta il rischio di urinaria infezioni del tratto. Valutare i pazienti per segni e sintomi del tratto urinario infezioni e trattamento tempestivo, se indicato.
Uso con farmaci noti per causare ipoglicemia
Dapagliflozin
I secretagoghi di insulina e insulina sono noti per causare ipoglicemia. La dapagliflozina può aumentare il rischio di ipoglicemia quando combinata con insulina o un secretagogo di insulina. Pertanto, può essere necessaria una dose più bassa di insulina o secretagogo di insulina ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia quando questi agenti vengono utilizzati in combinazione con XIGDUO XR .
Metformina cloridrato
L'ipoglicemia non si verifica nei pazienti in trattamento metformina da sola nelle normali circostanze d'uso, ma potrebbe verificarsi quando calorico l'assunzione è carente, quando l'esercizio intenso non è compensato dal calorico integrazione o durante l'uso concomitante con altri agenti ipolipemizzanti (come sulfoniluree e insulina) o etanolo. Anziani, debilitati o pazienti malnutriti e quelli con insufficienza surrenalica o ipofisaria o l'intossicazione da alcol è particolarmente sensibile agli effetti ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia può essere difficile da riconoscere negli anziani e nelle persone che lo sono assunzione di farmaci betaadrenergici bloccanti.
Concentrazioni di vitamina B12
In studi clinici controllati sulla metformina di 29 settimane durata, diminuzione a livelli subnormali di vitamina B12 sierica precedentemente normale livelli, senza manifestazioni cliniche, sono stati osservati in circa il 7% di pazienti. Questa riduzione, probabilmente a causa di interferenze con l'assorbimento di B12 da il complesso di fattori intrinseci B12 è, tuttavia, molto raramente associato anemia e sembra essere rapidamente reversibile con l'interruzione della metformina o integrazione di vitamina B12. Misurazione di parametri ematologici su un base annuale è consigliata nei pazienti con XIGDUO XR e qualsiasi anomalia apparente dovrebbe essere adeguatamente investigato e gestito.
Alcuni individui (quelli con vitamina B12 inadeguata o assunzione o assorbimento di calcio) sembrano essere predisposti allo sviluppo subnormale livelli di vitamina B12. In questi pazienti, misurazioni sieriche di routine della vitamina B12 possono essere utili intervalli da 2 a 3 anni.
Infezioni micotiche genitali
La dapagliflozina aumenta il rischio di micotica genitale infezioni. I pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali erano più numerosi probabilmente svilupperà infezioni micotiche genitali. Monitorare e trattare in modo appropriato.
Aumenti del colesterolo a bassa densità delle lipoproteine (LDL-C)
Aumenti di LDL-C si verificano con dapagliflozin. Monitorare LDL-C e trattare secondo lo standard di cura dopo avvio XIGDUO XR .
Cancro alla vescica
In 22 studi clinici, casi di nuova diagnosi di carcinoma della vescica è stato riportato in 10/6045 pazienti (0,17%) trattati con dapagliflozin e 1/3512 pazienti (0,03%) trattati con placebo / comparatore. Dopo esclusi i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio era inferiore a un anno al tempo di diagnosi del cancro alla vescica, ci sono stati 4 casi con dapagliflozin e nessun caso con placebo / comparatore. Fattori di rischio di cancro alla vescica ed ematuria (a potenziale indicatore di tumori preesistenti) erano bilanciati tra il trattamento armi al basale. Ci sono stati troppi casi per determinare se l'emergenza di questi eventi è legato al dapagliflozin.
Non ci sono dati sufficienti per determinare se dapagliflozin ha un effetto sui tumori della vescica preesistenti. Di conseguenza, XIGDUO XR non deve essere usato in pazienti con carcinoma della vescica attiva. In pazienti con storia precedente di cancro alla vescica, benefici del controllo glicemico rispetto a devono essere considerati rischi sconosciuti per la ricorrenza del cancro con XIGDUO XR.
Risultati macrovascolari
Non sono stati condotti studi clinici evidenza conclusiva di riduzione del rischio macrovascolare con XIGDUO XR .
Informazioni sulla consulenza del paziente
Vedere Paziente approvato dalla FDA Etichettatura (Guida alla medicina).
Istruzioni
Indicare ai pazienti di leggere il Guida ai farmaci prima di iniziare il trattamento con XIGDUO XR e rileggerlo ciascuno tempo di rinnovo della prescrizione.
Informare i pazienti del potenziali rischi e benefici di XIGDUO XR e di modalità alternative di terapia. Informare anche i pazienti sull'importanza dell'adesione alle istruzioni dietetiche regolare attività fisica, monitoraggio periodico della glicemia e test HbA1c , riconoscimento e gestione dell'ipoglicemia e dell'iperglicemia e valutazione di complicanze del diabete. Consigliare ai pazienti di consultare tempestivamente un medico durante periodi di stress come febbre, trauma, infezione o chirurgia, come farmaci i requisiti possono cambiare.
Informare i pazienti che il l'incidenza di ipoglicemia può essere aumentata quando XIGDUO XR viene aggiunto a un'insulina secretagogo (ad es., sulfonilurea) o insulina.
Indicare immediatamente al paziente informare il proprio medico se è incinta o intende rimanere incinta. Sulla base di dati sugli animali, XIGDUO XR può causare danni al feto nel secondo e terzo trimestri di gravidanza.
Indicare immediatamente al paziente informare il proprio medico se sta allattando o sta pianificando di farlo allattare. Non è noto se XIGDUO XR sia escreto nel latte materno; tuttavia, sulla base di dati sugli animali, XIGDUO XR può causare danni ai lattanti.
Informare maggiormente i pazienti le reazioni avverse comuni associate all'uso di XIGDUO XR sono genitali femminili infezioni micotiche, rinofaringite, infezioni del tratto urinario, diarrea , mal di testa, nausea e vomito.
Indicare ai pazienti che XIGDUO XR deve essere ingerito intero e non schiacciato o masticato e che l'inattivo gli ingredienti possono occasionalmente essere eliminati nelle feci come una massa morbida che può assomigliare al tablet originale.
Indicare ai pazienti di assumere XIGDUO XR solo come prescritto. Se si dimentica una dose, consigliare ai pazienti di prenderla non appena viene ricordato a meno che non sia quasi l'ora della dose successiva, in in tal caso i pazienti devono saltare la dose dimenticata e assumere il medicinale al prossimo orario regolarmente programmato. Consigliare ai pazienti di non assumere 2 compresse di XIGDUO XR allo stesso tempo, se non diversamente indicato dal proprio medico.
Acidosi lattica
Informare i pazienti sui rischi di acidosi lattica dovuta al componente metformina e ai suoi sintomi e condizioni che predispongono al suo sviluppo. Consigliare ai pazienti di interrompere immediatamente XIGDUO XR e informare tempestivamente il proprio medico se iperventilazione inspiegabile mialgia, malessere, sonnolenza insolita, vertigini, battito cardiaco lento o irregolare , sensazione di freddo (specialmente alle estremità) o altro non specifico si verificano sintomi. I sintomi gastrointestinali sono comuni durante l'inizio di trattamento con metformina e può verificarsi durante l'inizio della terapia XIGDUO XR; tuttavia, informare i pazienti a consultare il proprio medico se si sviluppano inspiegabili sintomi. Sebbene i sintomi gastrointestinali che si verificano dopo la stabilizzazione lo siano è improbabile che sia correlato al farmaco, è necessario valutare un tale verificarsi di sintomi per determinare se può essere dovuto a acidosi lattica o altre malattie gravi.
Consigliare ai pazienti di fronte assunzione eccessiva di alcol durante la ricezione di XIGDUO XR .
Informare i pazienti sul importanza di test regolari della funzionalità renale e dei parametri ematologici quando si riceve un trattamento con XIGDUO XR .
Indicare ai pazienti di informare il proprio medico che lo sono assunzione di XIGDUO XR prima di qualsiasi procedura chirurgica o radiologica, come temporanea può essere richiesta l'interruzione di XIGDUO XR fino a quando non è stata la funzionalità renale confermato per essere normale.
Ipotensione
Informare i pazienti che può verificarsi ipotensione sintomatica con XIGDUO XR e consigliarli di contattare il proprio medico se lo fanno sperimentare tali sintomi. Informare i pazienti tale disidratazione può aumentare il rischio di ipotensione e avere un'adeguata assunzione di liquidi.
Chetoacidosi
Informare i pazienti che la chetoacidosi è grave condizione pericolosa per la vita. Durante l'uso sono stati segnalati casi di chetoacidosi di dapagliflozin. Indicare ai pazienti di controllare i chetoni (quando possibile) se i sintomi coerenti con la chetoacidosi si verificano anche se la glicemia non lo è elevato. Se sintomi di chetoacidosi (inclusi nausea, vomito, addominale si verificano dolore, stanchezza e respiro affannoso), istruire i pazienti a interrompere XIGDUO XR e consultare immediatamente un medico.
Lesioni renali acute
Informare i pazienti che è stata una lesione renale acuta riportato durante l'uso di dapagliflozin. Consigliare ai pazienti di consultare un medico immediatamente se hanno ridotto l'assunzione orale (a causa di malattia acuta o digiuno) o aumento delle perdite di liquidi (a causa di vomito, diarrea o calore eccessivo esposizione), in quanto potrebbe essere opportuno interrompere temporaneamente l'uso di XIGDUO XR quelle impostazioni.
Infezioni gravi del tratto urinario
Informare i pazienti del potenziale tratto urinario infezioni, che possono essere gravi. Fornire loro informazioni sui sintomi di infezioni del tratto urinario. Consiglia loro di consultare tempestivamente un medico se tali sintomi si verificano.
Infezioni micotiche genitali nelle femmine (ad es., Vulvovaginite)
Informare le pazienti che possono avere infezioni vaginali del lievito si verificano e forniscono loro informazioni sui segni e sintomi del vaginale infezioni da lievito. Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico consiglio.
Infezioni micotiche genitali nei maschi (ad es., Balanite)
Informare i pazienti maschi che infezioni da lieviti del pene (per esempio., balanite o balanopostite) possono verificarsi, specialmente nei pazienti con storia precedente. Fornire loro informazioni sui segni e sui sintomi di balanite e balanopostite (eruzione cutanea o arrossamento del glande o del prepuzio del pene). Consiglia loro di opzioni di trattamento e quando consultare un medico.
Reazioni di ipersensibilità
Informare i pazienti che gravi reazioni di ipersensibilità (per esempio., orticaria e angioedema) sono stati riportati con i componenti di XIGDUO XR. Consigliare ai pazienti di segnalare immediatamente eventuali segni o sintomi che suggeriscono reazione allergica o angioedema e non assumere più del farmaco fino a quando non lo faranno hanno consultato i medici prescrittori.
Cancro alla vescica
Informare i pazienti di segnalare prontamente qualsiasi segno di ematuria macroscopica o altri sintomi potenzialmente correlati al cancro alla vescica.
Test di laboratorio
A causa del meccanismo d'azione di dapagliflozin, i pazienti l'assunzione di XIGDUO XR risulterà positiva al glucosio nelle urine.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
XIGDUO XR
Non sono stati condotti studi sugli animali con XIGDUO XR a valutare la carcinogenesi, la mutagenesi o la compromissione della fertilità. Il seguente i dati si basano sui risultati degli studi con dapagliflozin e metformina individualmente.
Dapagliflozin
Dapagliflozin non ha indotto tumori né nei topi né ratti a una qualsiasi delle dosi valutate in studi di carcinogenicità di 2 anni. Orale le dosi nei topi consistevano di 5, 15 e 40 mg / kg / die nei maschi e 2, 10 e 20 mg / kg / die nelle femmine e le dosi orali nei ratti sono state di 0,5, 2 e 10 mg / kg / die per sia maschi che femmine. Le dosi più elevate valutate nei topi erano approssimativamente 72 volte (maschi) e 105 volte (femmine) la dose clinica di 10 mg / die a base sull'esposizione all'AUC. Nei ratti, la dose più alta è stata di circa 131 volte (maschi) e 186 volte (femmine) la dose clinica di 10 mg / die in base all'esposizione all'AUC.
Dapagliflozin è stato negativo nel test di mutagenicità di Ames ed è stato positivo in una serie di in vitro test di clastogenicità in presenza di attivazione S9 e a concentrazioni ≥ 100 μg / mL. Dapagliflozin era negativo per clastogenicità in una serie di in vivo studi di valutazione riparazione di micronuclei o DNA nei ratti con multipli di esposizione> 2100 volte il dose clinica.
Non c'era segnale di cancerogenicità o mutagenicità in studi sugli animali, suggerendo che la dapagliflozin non rappresenta un genotossico rischio per l'uomo.
Dapagliflozin non ha avuto effetti sull'accoppiamento, sulla fertilità o sviluppo embrionale precoce in ratti maschi o femmine trattati all'esposizione multipli ≤ 1708 e 998 volte le dosi massime raccomandate nell'uomo maschi e femmine, rispettivamente.
Metformina cloridrato
Sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine ratti (durata di dosaggio di 104 settimane) e topi (durata di dosaggio di 91 settimane) a dosi fino a 900 e 1500 mg / kg / die inclusi, rispettivamente. Queste dosi sono circa 4 volte la MRHD di 2000 mg in base al confronto della superficie corporea. Nessuna evidenza di cancerogenicità con metformina è stata trovata in maschio o topi femmine. Allo stesso modo, non è stato osservato alcun potenziale tumorigenico con metformina nei ratti maschi. Vi è stata, tuttavia, una maggiore incidenza di polipi uterini stromali benigni nei ratti femmine trattati con 900 mg / kg / die.
Non c'erano prove di un potenziale mutageno di metformina nel seguito in vitro test: test di Ames (S. typhimurium), gene test di mutazione (cellule del linfoma del topo) o test delle aberrazioni cromosomiche (umano linfociti). Risultati nel in vivo erano anche test del micronucleo di topo negativo.
La fertilità dei ratti maschi o femmine non è stata influenzata metformina quando somministrato a dosi fino a 600 mg / kg / die, che è approssimativamente 3 volte l'MRHD in base ai confronti della superficie corporea.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su XIGDUO XR o i suoi singoli componenti in donne in gravidanza. Basato sui risultati di studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo su animali, dapagliflozin, a componente di XIGDUO XR, può influire sullo sviluppo e sulla maturazione renale. In un studio sui ratti giovanili, aumento dell'incidenza e / o gravità del pelvico renale e le dilatazioni tubolari erano evidenti alla dose più bassa testata che era circa 15 volte l'esposizione clinica da una dose di 10 mg.
Questi risultati si sono verificati con esposizioni ai farmaci durante periodi di sviluppo animale correlati al secondo e terzo in ritardo trimestri di gravidanza umana. Durante la gravidanza, considera appropriato terapie alternative, specialmente durante il secondo e il terzo trimestre. XIGDUO XR deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dapagliflozin
In uno studio di tossicità giovanile, quando era dapagliflozin somministrato direttamente a giovani ratti dal giorno postnatale (PND) 21 fino a 90 PND a dosi di 1, 15 o 75 mg / kg / die, aumento del peso renale e pelvico renale e dilatazioni tubolari sono state riportate a tutti i livelli. Esposizione al più basso testato la dose era 15 volte la dose clinica massima, basata sull'AUC. Il pelvico renale e le dilatazioni tubolari osservate negli animali giovani non si sono completamente invertite all'interno il periodo di recupero approssimativo di 1 mese.
In uno studio di sviluppo prenatale e postnatale, materno i ratti sono stati dosati dal giorno della gestazione 6 al giorno dell'allattamento 21 a dosi di 1 15 o 75 mg / kg / die e i cuccioli sono stati indirettamente esposti in utero e in tutto allattamento. È stata aumentata l'incidenza o la gravità della dilatazione pelvica renale osservato nella progenie adulta di madri trattate a 75 mg / kg / die (materna e pup le esposizioni alla dapagliflozin sono state 1415 volte e 137 volte, rispettivamente, l'uomo valori alla dose clinica). Riduzioni legate alla dose nei pesi del corpo del cucciolo erano osservato a dosi ≥ 1 mg / kg / die (circa ≥ 19 volte il dose clinica). Non sono stati osservati effetti avversi sugli endpoint dello sviluppo a 1 mg / kg / die o circa 19 volte la dose clinica.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli dapagliflozin è stato somministrato per intervalli coincidenti con il primo periodo trimestrale di organogenesi nell'uomo. Nessuna tossicità per lo sviluppo era osservato nei conigli a qualsiasi dose testata. Nei ratti, la dapagliflozin non era nessuno dei due embrioletale o teratogeno a dosi fino a 75 mg / kg / die o 1441 volte il dose clinica massima di 10 mg. A dosi più elevate nei ratti, malformazioni del sangue vasi, costole, vertebre, manubria e variazioni scheletriche nei feti a Sono stati osservati ≥ 150 mg / kg o 2344 volte la dose clinica di 10 mg.
Metformina cloridrato
La metformina non era teratogena nei ratti e nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò rappresenta un'esposizione di circa 2 e 6 volte la MRHD di 2000 mg in base al confronto della superficie corporea per ratti e conigli, rispettivamente. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato a barriera placentare parziale alla metformina.
Madri infermieristiche
Non è noto se XIGDUO XR sia escreto nell'uomo latte. Negli studi condotti con i singoli componenti, entrambi dapagliflozin (livelli di portata 0,49 volte che si trovano nel plasma materno) e la metformina lo sono escreto nel latte dei ratti in allattamento.
Dati nei ratti giovani direttamente esposti a dapagliflozin ha mostrato rischio per il rene in via di sviluppo (dilatazioni pelviche e tubulari renali) durante la maturazione. Poiché la maturazione dei reni umani si verifica in utero e nel primi 2 anni di vita in cui può verificarsi un'esposizione alla lattazione, potrebbe esserci un rischio il rene umano in via di sviluppo. Perché molti farmaci vengono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti dapagliflozin, dovrebbe essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere XIGDUO XR, tenendo conto dell'importanza del farmaco per il madre.
Uso pediatrico
Sicurezza ed efficacia di XIGDUO XR in pediatrico i pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono stati stabiliti.
Uso geriatrico
XIGDUO XR
Non è raccomandato alcun cambiamento di dosaggio XIGDUO XR in base all'età. Si raccomanda una valutazione più frequente della funzionalità renale nei pazienti anziani.
Dapagliflozin
Un totale di 1424 (24%) dei 5936 trattati con dapagliflozin i pazienti avevano 65 anni e oltre e 207 (3,5%) pazienti avevano 75 anni e più in un pool di 21 studi in doppio cieco, controllati, di sicurezza clinica ed efficacia di dapagliflozin. Dopo aver controllato il livello di funzionalità renale (eGFR), l'efficacia era simile per i pazienti di età inferiore ai 65 anni e per i 65 anni e più vecchio. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, una percentuale più elevata di pazienti trattato con dapagliflozin ha avuto reazioni avverse correlate all'esaurimento del volume e insufficienza renale o insufficienza rispetto ai pazienti trattati con placebo.
Metformina cloridrato
Gli studi clinici controllati sulla metformina non hanno incluso numero sufficiente di pazienti anziani per determinare se rispondono in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani, sebbene altri abbiano riportato esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra anziani e giovani pazienti. La metformina è nota per essere sostanzialmente escreta dal rene e perché il rischio di acidosi lattica con metformina è maggiore nei pazienti con funzionalità renale da moderatamente a gravemente compromessa. In generale, selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauto, di solito a partire dalla fascia bassa del intervallo di dosaggio, che riflette la maggiore frequenza di riduzione epatica, renale o funzione cardiaca e di malattia concomitante o altra terapia farmacologica e il maggiore rischio di acidosi lattica. Valutare la funzionalità renale più frequentemente in pazienti anziani.
Pazienti con insufficienza renale lieve (eGFR ≥ 60 a <90 ml / min / 1,73 m²)
Dapagliflozin
Il pool di 21 bidoni, attivi e studi di sicurezza clinica ed efficacia controllati con placebo (dapagliflozin as in monoterapia o in combinazione con altre terapie antidiabetiche) incluso il 53% (4906/9339) di pazienti con insufficienza renale lieve. Il profilo di sicurezza in i pazienti con insufficienza renale lieve sono simili a quelli complessivi popolazione.
Insufficienza epatica
L'uso di metformina in pazienti con compromissione epatica ha è stato associato ad alcuni casi di acidosi lattica. XIGDUO XR non lo è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica.
Studi specifici di interazione farmacocinetica con farmaci XIGDUO XR non è stato eseguito, sebbene tali studi siano stati condotti con i singoli componenti dapagliflozin e metformina.
Valutazione in vitro delle interazioni farmacologiche
Dapagliflozin
In in vitro studi, dapagliflozin e dapagliflozin La 3-O-glucuronide non ha inibito CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 né CYP indotto 1A2, 2B6 o 3A4. La dapagliflozina è un substrato debole della glicoproteina P (P-gp) trasportatore attivo e dapagliflozin 3-O-glucuronide è un substrato per il trasportatore attivo OAT3. Dapagliflozin o dapagliflozin 3-Oglucuronide hanno fatto non inibire in modo significativo i trasportatori attivi P-gp, OCT2, OAT1 o OAT3. Nel complesso, è improbabile che la dapagliflozina influenzi la farmacocinetica di farmaci somministrati contemporaneamente che sono P-gp, OCT2, OAT1 o OAT3 substrati.
Effetti di altri farmaci sulla metformina
La tabella 7 mostra l'effetto di altri farmaci somministrati in concomitanza metformina.
Tabella 7: Effetto del farmaco somministrato in concomitanza sul plasma
Metformina Esposizione sistemica
Droga somministrata in concomitanza (dose Regimen)1 | Metformina (regime di dose)1 | Metformina | |
Modificare2 in AUC3 | Modificare2 in Cmax | ||
Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio per i seguenti: | |||
Gliburide (5 mg) | 850 mg | ↓ 9%4 | ↓ 7% |
Furosemide (40 mg) | 850 mg | ↑ 15%4 | ↑ 22%4 |
Nifedipina (10 mg) | 850 mg | ↑ 9% | ↑ 20% |
Propranololo (40 mg) | 850 mg | ↓ 10% | ↓ 6% |
Ibuprofene (400 mg) | 850 mg | ↑ 5 4 | ↑ 7%4 |
I farmaci eliminati dalla secrezione tubulare renale possono aumentare l'accumulo di metformina. | |||
Cimetidina (400 mg) | 850 mg | ↑ 40% | ↑ 60% |
1Tutte le metformina e i farmaci somministrati in concomitanza erano
somministrato in dosi singole. 2Variazione percentuale (con / senza farmaco somministrato in concomitanza e nessuna modifica = 0%); ↑; e ↓ indicare rispettivamente l'aumento e la diminuzione dell'esposizione. 3AUC = AUC (INF). 4Rapporto tra mezzi aritmetici. |
Effetti della metformina su altri farmaci
La tabella 8 mostra l'effetto di metformina su altri farmaci somministrati in concomitanza.
Tabella 8: effetto della metformina
sull'esposizione sistemica farmacologica somministrata in concomitanza
Droga somministrata in concomitanza (dose Regimen) 1 | Metformina (regime di dose) 1 | Droga somministrata in concomitanza | |
Modificare2 in AUC3 | Modificare2 in Cmax | ||
Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio per i seguenti: | |||
Gliburide (5 mg) | 850 mg | ↓ 22%4 | ↓ 37%4 |
Furosemide (40 mg) | 850 mg | ↓ 12%4 | ↓ 31%4 |
Nifedipina (10 mg) | 850 mg | ↑ 10%5 | ↑ 8% |
Propranololo (40 mg) | 850 mg | ↑ 1%5 | ↑ 2% |
Ibuprofene (400 mg) | 850 mg | ↓ 3%6 | ↑ 1%6 |
Cimetidina (400 mg) | 850 mg | ↓ 5%5 | ↑ 1% |
5Tutte le metformina e i farmaci somministrati in concomitanza erano
somministrato in dosi singole. 6Variazione percentuale (con / senza farmaco somministrato in concomitanza e nessuna modifica = 0%); ↑; e ↓ indicare l'aumento e la diminuzione dell'esposizione rispettivamente. 7AUC = AUC (INF) se non diversamente indicato. 8Rapporto tra mezzi aritmetici, valore p della differenza <0,05. 9AUC (0-24 ore) riportato. 10Rapporto tra mezzi aritmetici. |
Effetti di altri farmaci su Dapagliflozin
La tabella 9 mostra l'effetto dei farmaci somministrati in concomitanza dapagliflozin. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose per dapagliflozin.
Tabella 9: Effetti dei farmaci somministrati in concomitanza su
Dapagliflozin Esposizione sistemica
Droga somministrata in concomitanza (dose Regimen) 1 | Dapagliflozin (Dose Regimen) 1 | Dapagliflozin | |
Modificare2 in AUC3 | Modificare2 in Cmax | ||
Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio per i seguenti: | |||
Agenti antidiabetici orali | |||
Metformina (1000 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↓ 7% |
Pioglitazone (45 mg) | 50 mg | 0% | ↑ 9% |
Sitagliptin (100 mg) | 20 mg | ↑ 8% | ↓ 4% |
Glimepiride (4 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↑ 1% |
Voglibosio (0,2 mg tre volte al giorno) | 10 mg | ↑ 1% | ↑ 4% |
Agenti cardiovascolari | |||
Idroclorotiazide (25 mg) | 50 mg | ↑ 7% | ↓ 1% |
Bumetanide (1 mg) | 10 mg una volta al giorno per 7 giorni | ↑ 5% | ↑ 8% |
Valsartan (320 mg) | 20 mg | ↑ 2% | ↓ 12% |
Simvastatina (40 mg) | 20 mg | ↓ 1% | ↓ 2% |
Agente antinfettivo | |||
Rifampin (600 mg una volta al giorno per 6 giorni) | 10 mg | ↓ 22% | ↓ 7% |
Agente antinfiammatorio non steroideo | |||
Acido mefenamico (dose di carico di 500 mg seguita da 14 dosi di 250 mg ogni 6 ore) | 10 mg | ↑ 51% | ↑ 13% |
La tabella 10 mostra l'effetto della dapagliflozin sull'altro droghe somministrate in concomitanza. Dapagliflozin non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica delle droghe somministrate in concomitanza.
Tabella 10: Effetti di Dapagliflozin sul sistemico
Esposizioni di farmaci somministrati in concomitanza
Droga somministrata in concomitanza (dose Regimen) 1 | Dapagliflozin (Dose Regimen) 1 | Droga somministrata in concomitanza | |
Modificare2 in AUC3 | Modificare2 in Cmax | ||
Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio per i seguenti: | |||
Agenti antidiabetici orali | |||
Metformina (1000 mg) | 20 mg | 0% | ↓ 5% |
Pioglitazone (45 mg) | 50 mg | 0% | ↓ 7% |
Sitagliptin (100 mg) | 20 mg | ↑ 1% | ↓ 11% |
Glimepiride (4 mg) | 20 mg | ↑ 13% | ↑ 4% |
Agenti cardiovascolari | |||
Idroclorotiazide (25 mg) | 50 mg | ↓ 1% | ↓ 5% |
Bumetanide (1 mg) | 10 mg una volta al giorno per 7 giorni | ↑ 13% | ↑ 13% |
Valsartan (320 mg) | 20 mg | ↑ 5% | ↓ 6% |
Simvastatina (40 mg) | 20 mg | ↑ 19% | ↓ 6% |
Digossina (0,25 mg) | Dose di carico di 20 mg, quindi 10 mg una volta al giorno per 7 giorni | 0% | ↓ 1% |
Warfarin (25 mg) S-warfarin R-warfarin | Dose di carico di 20 mg, quindi 10 mg una volta al giorno per 7 giorni | ↑ 3% | ↑ 7% |
↑ 6% | ↑ 8% | ||
1Dose singola se non diversamente indicato. 2Variazione percentuale (con / senza farmaco somministrato in concomitanza e nessuna modifica = 0%); ↑; e ↓ indicare l'aumento e la diminuzione dell'esposizione rispettivamente. 3AUC = AUC (INF) per farmaci somministrati in dose singola e AUC = AUC (TAU) per farmaci somministrati a dosi multiple. |
Gravidanza Categoria C
Non ci sono studi adeguati e ben controllati su XIGDUO XR o i suoi singoli componenti in donne in gravidanza. Basato sui risultati di studi di tossicità riproduttiva e dello sviluppo su animali, dapagliflozin, a componente di XIGDUO XR, può influire sullo sviluppo e sulla maturazione renale. In un studio sui ratti giovanili, aumento dell'incidenza e / o gravità del pelvico renale e le dilatazioni tubolari erano evidenti alla dose più bassa testata che era circa 15 volte l'esposizione clinica da una dose di 10 mg.
Questi risultati si sono verificati con esposizioni ai farmaci durante periodi di sviluppo animale correlati al secondo e terzo in ritardo trimestri di gravidanza umana. Durante la gravidanza, considera appropriato terapie alternative, specialmente durante il secondo e il terzo trimestre. XIGDUO XR deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dapagliflozin
In uno studio di tossicità giovanile, quando era dapagliflozin somministrato direttamente a giovani ratti dal giorno postnatale (PND) 21 fino a 90 PND a dosi di 1, 15 o 75 mg / kg / die, aumento del peso renale e pelvico renale e dilatazioni tubolari sono state riportate a tutti i livelli. Esposizione al più basso testato la dose era 15 volte la dose clinica massima, basata sull'AUC. Il pelvico renale e le dilatazioni tubolari osservate negli animali giovani non si sono completamente invertite all'interno il periodo di recupero approssimativo di 1 mese.
In uno studio di sviluppo prenatale e postnatale, materno i ratti sono stati dosati dal giorno della gestazione 6 al giorno dell'allattamento 21 a dosi di 1 15 o 75 mg / kg / die e i cuccioli sono stati indirettamente esposti in utero e in tutto allattamento. È stata aumentata l'incidenza o la gravità della dilatazione pelvica renale osservato nella progenie adulta di madri trattate a 75 mg / kg / die (materna e pup le esposizioni alla dapagliflozin sono state 1415 volte e 137 volte, rispettivamente, l'uomo valori alla dose clinica). Riduzioni legate alla dose nei pesi del corpo del cucciolo erano osservato a dosi ≥ 1 mg / kg / die (circa ≥ 19 volte il dose clinica). Non sono stati osservati effetti avversi sugli endpoint dello sviluppo a 1 mg / kg / die o circa 19 volte la dose clinica.
Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli dapagliflozin è stato somministrato per intervalli coincidenti con il primo periodo trimestrale di organogenesi nell'uomo. Nessuna tossicità per lo sviluppo era osservato nei conigli a qualsiasi dose testata. Nei ratti, la dapagliflozin non era nessuno dei due embrioletale o teratogeno a dosi fino a 75 mg / kg / die o 1441 volte il dose clinica massima di 10 mg. A dosi più elevate nei ratti, malformazioni del sangue vasi, costole, vertebre, manubria e variazioni scheletriche nei feti a Sono stati osservati ≥ 150 mg / kg o 2344 volte la dose clinica di 10 mg.
Metformina cloridrato
La metformina non era teratogena nei ratti e nei conigli a dosi fino a 600 mg / kg / die. Ciò rappresenta un'esposizione di circa 2 e 6 volte la MRHD di 2000 mg in base al confronto della superficie corporea per ratti e conigli, rispettivamente. La determinazione delle concentrazioni fetali ha dimostrato a barriera placentare parziale alla metformina.
Sono descritte le seguenti importanti reazioni avverse sotto e altrove nell'etichettatura :
- Acidosi lattica
- Ipotensione
- Chetoacidosi
- Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Utilizzare con farmaci noti per causare ipoglicemia
- Concentrazioni di vitamina B12
- Infezioni micotiche genitali
- Aumenti del colesterolo a bassa densità delle lipoproteine (LDL-C)
- Cancro alla vescica
Esperienza di studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
Dapagliflozin e metformina cloridrato
Dati provenienti da un pool prespecificato di pazienti di 8 anni studi a breve termine controllati con placebo su dapagliflozin somministrati in concomitanza metformina a rilascio immediato o esteso è stata utilizzata per valutare la sicurezza. Questa piscina incluso diversi studi aggiuntivi (metformina da sola e in combinazione con a inibitore e metformina della dipeptidil peptidasi-4 [DPP4], o insulina e metformina, 2 combinazioni iniziali con studi sulla metformina e 2 studi di pazienti con malattie cardiovascolari [CVD] e diabete di tipo 2 che hanno ricevuto il loro solito trattamento [con metformina come terapia di fondo]). Per studi che incluso terapia di base con e senza metformina, solo pazienti che la metformina ricevuta è stata inclusa nel pool controllato con placebo a 8 studi. Attraverso questi 8 studi 983 pazienti sono stati trattati una volta al giorno con dapagliflozin 10 mg e metformina e 1185 sono stati trattati con placebo e metformina. Questi 8 studi fornire una durata media dell'esposizione di 23 settimane. L'età media della popolazione aveva 57 anni e il 2% aveva più di 75 anni. Cinquantaquattro percento (54%) della popolazione era maschio; 88% bianco, 6% asiatico e 3% nero o afroamericano. Al basale , la popolazione aveva il diabete per una media di 8 anni, media emoglobina A1c (HbA1c) era dell'8,4% e la funzionalità renale era normale o lievemente compromessa nel 90% di pazienti e moderatamente compromessi nel 10% dei pazienti.
L'incidenza complessiva di eventi avversi per lo studio 8 , pool a breve termine controllato con placebo in pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e metformina erano del 60,3% rispetto al 58,2% per il placebo e la metformina gruppo. Interruzione della terapia a causa di eventi avversi nei pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e metformina erano del 4% rispetto al 3,3% per il placebo e gruppo metformina. Gli eventi più comunemente riportati portano alla sospensione e riportato in almeno 3 pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e la metformina era insufficienza renale (0,7%), aumento della creatinina nel sangue (0,2%) riduzione della clearance della creatinina renale (0,2%) e infezione del tratto urinario (0,2%).
La tabella 1 mostra le reazioni avverse comuni associate l'uso di dapagliflozin e metformina. Queste reazioni avverse non lo erano presente al basale, si è verificato più comunemente su dapagliflozin e metformina rispetto a con placebo e si è verificato in almeno il 2% dei pazienti trattati con entrambi dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.
Tabella 1: reazioni avverse in placebo controllato
Studi riportati in ≥ 2% dei pazienti trattati con Dapagliflozin e
Metformina
Reazione avversa | % di pazienti | ||
Pool di 8 studi controllati con placebo | |||
Placebo e metformina N = 1185 |
Dapagliflozin 5 mg e Metformina N = 410 |
Dapagliflozin 10 mg e metformina N = 983 |
|
Infezioni micotiche genitali femminili1 | 1.5 | 9.4 | 9.3 |
Nasofaringite | 5.9 | 6.3 | 5.2 |
Infezioni del tratto urinario2 | 3.6 | 6.1 | 5.5 |
Diarrea | 5.6 | 5.9 | 4.2 |
Mal di testa | 2.8 | 5.4 | 3.3 |
Infezioni micotiche genitali maschili3 | 0 | 4.3 | 3.6 |
Influenza | 2.4 | 4.1 | 2.6 |
Nausea | 2.0 | 3.9 | 2.6 |
Mal di schiena | 3.2 | 3.4 | 2.5 |
Vertigini | 2.2 | 3.2 | 1.8 |
Tosse | 1.9 | 3.2 | 1.4 |
Costipazione | 1.6 | 2.9 | 1.9 |
Dislipidemia | 1.4 | 2.7 | 1.5 |
Faringite | 1.1 | 2.7 | 1.5 |
Aumento della minzione4 | 1.4 | 2.4 | 2.6 |
Disagio con minzione | 1.1 | 2.2 | 1.6 |
1Le infezioni micotiche genitali includono il
a seguito di reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportato per le femmine :
infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, infezione genitale,
vulvovaginite, infezione genitale fungina, candidosi vulvovaginale, vulvale
ascesso, candidosi genitale e vaginite batterica. (N per femmine: Placebo
e metformina = 534, dapagliflozin 5 mg e metformina = 223, dapagliflozin 10 mg
e metformina = 430). 2Le infezioni del tratto urinario includono le seguenti reazioni avverse elencato in ordine di frequenza riportato: infezione del tratto urinario, cistite , pielonefrite, uretrite e prostatite. 3Le infezioni micotiche genitali includono le seguenti reazioni avverse elencato in ordine di frequenza riportato per i maschi: balanite, genitale fungino infezione, balanite candida, candidosi genitale, infezione genitale, posthitis, balanopostite. (N per maschi: Placebo e metformina = 651 , dapagliflozin 5 mg e metformina = 187, dapagliflozin 10 mg e metformina = 553). 4L'aumento della minzione include le seguenti reazioni avverse elencato in ordine di frequenza riportato: pollakiuria, poliuria e produzione di urina aumentato. |
Metformina cloridrato
In controllato con placebo studi in monoterapia di metformina a rilascio prolungato, diarrea e nausea / vomito sono stati riportati in> 5% dei pazienti trattati con metformina e più comunemente che in pazienti trattati con placebo (9,6% contro 2,6% per diarrea e 6,5% contro 1,5% per nausea / vomito). La diarrea ha portato all'interruzione del trattamento in studio 0,6% dei pazienti trattati con metformina a rilascio prolungato.
Piscina da 12 Placebo controllata Studi per Dapagliflozin 5 e 10 mg
Dapagliflozin
I dati nella Tabella 2 sono derivati da 12 studi controllati verso placebo che vanno dalle 12 alle 24 settimane. In 4 studi dapagliflozin è stato usato in monoterapia e in 8 studi è stata utilizzata dapagliflozin come componente aggiuntivo della terapia antidiabetica di fondo o come terapia di associazione con metformina.
Questi dati riflettono l'esposizione di 2338 pazienti a dapagliflozin con una durata media dell'esposizione di 21 settimane. Pazienti ricevuti placebo (N = 1393), dapagliflozin 5 mg (N = 1145) o dapagliflozin 10 mg (N = 1193) una volta al giorno. L'età media della popolazione era di 55 anni e il 2% era più vecchio di 75 anni. Il cinquanta percento (50%) della popolazione era di sesso maschile; L'81% lo era Bianco, il 14% era asiatico e il 3% era nero o afroamericano. Al basale, il la popolazione aveva il diabete per una media di 6 anni, aveva un HbA1c medio dell'8,3% e il 21% aveva stabilito complicanze microvascolari del diabete. Rene basale la funzione era normale o lievemente compromessa nel 92% dei pazienti e moderatamente alterato nell'8% dei pazienti (eGFR medio 86 ml / min / 1,73 m²).
La tabella 2 mostra gli avversi comuni reazioni associate all'uso di dapagliflozin. Queste reazioni avverse non erano presenti al basale, si sono verificati più comunemente su dapagliflozin che su placebo e si è verificato in almeno il 2% dei pazienti trattati con entrambi dapagliflozin 5 mg o dapagliflozin 10 mg.
Tabella 2: reazioni avverse
in Studi controllati con placebo riportati in ≥ 2% dei pazienti trattati con
Dapagliflozin
Reazione avversa | % di pazienti | ||
Pool di 12 studi controllati con placebo | |||
Placebo N = 1393 |
Dapagliflozin 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozin 10 mg N = 1193 |
|
Infezioni micotiche genitali femminili1 | 1.5 | 8.4 | 6.9 |
Nasofaringite | 6.2 | 6.6 | 6.3 |
Infezioni del tratto urinario2 | 3.7 | 5.7 | 4.3 |
Mal di schiena | 3.2 | 3.1 | 4.2 |
Aumento della minzione3 | 1.7 | 2.9 | 3.8 |
Infezioni micotiche genitali maschili4 | 0.3 | 2.8 | 2.7 |
Nausea | 2.4 | 2.8 | 2.5 |
Influenza | 2.3 | 2.7 | 2.3 |
Dislipidemia | 1.5 | 2.1 | 2.5 |
Costipazione | 1.5 | 2.2 | 1.9 |
Disagio con minzione | 0.7 | 1.6 | 2.1 |
Dolore alle estremità | 1.4 | 2.0 | 1.7 |
1Le infezioni micotiche genitali includono il
a seguito di reazioni avverse, elencate in ordine di frequenza riportato per le femmine :
infezione micotica vulvovaginale, infezione vaginale, candidosi vulvovaginale,
vulvovaginite, infezione genitale, candidosi genitale, genitale fungino
infezione, vulvite, infezione del tratto genito-urinario, ascesso vulvale e
vaginite batterica. (N per femmine: Placebo = 677, dapagliflozin 5 mg = 581 ,
dapagliflozin 10 mg = 598). 2Le infezioni del tratto urinario includono le seguenti reazioni avverse elencato in ordine di frequenza riportato: infezione del tratto urinario, cistite, Escherichia infezione del tratto urinario, infezione del tratto genito-urinario, pielonefrite trigonite, uretrite, infezione renale e prostatite. 3L'aumento della minzione include le seguenti reazioni avverse elencato in ordine di frequenza riportato: pollakiuria, poliuria e produzione di urina aumentato. 4Le infezioni micotiche genitali includono le seguenti reazioni avverse elencato in ordine di frequenza riportato per i maschi: balanite, genitale fungino infezione, balanite candida, candidosi genitale, infezione genitale maschile, infezione del pene, balanopostite, infettivo della balanopostite, genitale infezione, postite. (N per maschi: Placebo = 716, dapagliflozin 5 mg = 564 , dapagliflozin 10 mg = 595). |
Piscina da 13 Placebo controllata Studi per Dapagliflozin 10 mg
La sicurezza e la tollerabilità di dapagliflozin 10 mg era valutato anche in un pool di studi più ampio controllato con placebo. Questo pool combinato 13 studi controllati verso placebo, inclusi 3 studi in monoterapia, 9 componenti aggiuntivi a studi di terapia antidiabetica di base e una combinazione iniziale con studio della metformina. Attraverso questi 13 studi, 2360 pazienti sono stati trattati una volta al giorno con dapagliflozin 10 mg per una durata media dell'esposizione di 22 settimane. La media l'età della popolazione era di 59 anni e il 4% aveva più di 75 anni. Cinquantotto percentuale (58%) della popolazione era di sesso maschile; L'84% era bianco, il 9% era asiatico e Il 3% era nero o afroamericano. Al basale, la popolazione aveva il diabete per una media di 9 anni, aveva un HbA1c medio dell'8,2% e il 30% aveva stabilito malattia microvascolare. La funzionalità renale di base era normale o lievemente compromessa 88% dei pazienti e moderatamente alterato nell'11% dei pazienti (eGFR medio 82 mL / min / 1,73 m²).
Deplezione del volume
Dapagliflozin provoca un osmotico diuresi, che può portare a riduzioni del volume intravascolare. Adverse reazioni correlate all'esaurimento del volume (inclusi rapporti di disidratazione, ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione) sono mostrate nella Tabella 3 per il Pool a 12 studi e 13 studi, a breve termine, controllati verso placebo.
Tabella 3: reazioni avverse all'esaurimento del volume1
in Studi clinici con Dapagliflozin
Pool di 12 studi controllati con placebo | Pool di 13 studi controllati con placebo | ||||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
Popolazione complessiva N (%) | N = 1393 | N = 1145 | N = 1193 | N = 2295 | N = 2360 |
5 (0,4%) | 7 (0,6%) | 9 (0,8%) | 17 (0,7%) | 27 (1,1%) | |
Sottogruppo paziente n (%) | |||||
Pazienti con diuretici dell'ansa | n = 55 | n = 40 | n = 31 | n = 267 | n = 236 |
1 (1,8%) | 0 | 3 (9,7%) | 4 (1,5%) | 6 (2,5%) | |
Pazienti con insufficienza renale moderata con eGFR ≥ 30 e <60 ml / min / 1,73 m² | n = 107 | n = 107 | n = 89 | n = 268 | n = 265 |
2 (1,9%) | 1 (0,9%) | 1 (1,1%) | 4 (1,5%) | 5 (1,9%) | |
Pazienti di età ≥ 65 anni | n = 276 | n = 216 | n = 204 | n = 711 | n = 665 |
1 (0,4%) | 1 (0,5%) | 3 (1,5%) | 6 (0,8%) | 11 (1,7%) | |
1 L'esaurimento del volume include segnalazioni di disidratazione ipovolemia, ipotensione ortostatica o ipotensione. |
Riduzione di valore della funzione renale
L'uso di dapagliflozin è stato associato ad aumenti di creatinina sierica e diminuzioni dell'eGFR (vedere la tabella 4). In pazienti con normale o funzionalità renale lievemente compromessa al basale, creatinina sierica ed eGFR è tornato ai valori di base alla settimana 24. Reazioni avverse correlate al renale tra cui l'insufficienza renale e l'aumento della creatinina nel sangue, erano più frequenti pazienti trattati con dapagliflozin (vedere Tabella 5). Pazienti anziani e i pazienti con funzionalità renale compromessa erano più sensibili a questi avversi reazioni (vedere la tabella 5). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (da 30 eGFR a meno di 60 ml / min / 1,73 m²).
Tabella 4: Cambiamenti nella creatinina sierica ed eGFR
Associato a Dapagliflozin nel pool di 12 studi controllati con placebo e
Studio moderato sulla compromissione renale
Pool di 12 studi controllati con placebo | ||||
Placebo N = 1393 |
Dapagliflozin 5 mg N = 1145 |
Dapagliflozin 10 mg N = 1193 |
||
Media di base | Creatinina sierica (mg / dL) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 86.0 | 85.3 | 86.7 | |
Cambio settimana 1 | Creatinina sierica (mg / dL) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.4 | -2.9 | -4.1 | |
Cambio settimana 24 | Creatinina sierica (mg / dL) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.8 | 0.8 | 0.3 | |
Studio moderato sulla compromissione renale | ||||
Placebo N = 84 | Dapagliflozin 5 mg N = 83 | Dapagliflozin 10 mg N = 85 | ||
Media di base | Creatinina sierica (mg / dL) | 1.46 | 1.53 | 1.52 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 45.6 | 44.2 | 43.9 | |
Cambio settimana 1 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.01 | 0.13 | 0.18 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.5 | -3.8 | -5.5 | |
Cambio settimana 24 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.02 | 0.08 | 0.16 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | 0.03 | -4.0 | -7.4 | |
Cambio settimana 52 | Creatinina sierica (mg / dL) | 0.10 | 0.06 | 0.15 |
eGFR (mL / min / 1,73 m²) | -2.6 | -4.2 | -7.3 |
Tabella 5: proporzione di pazienti con almeno una reazione avversa correlata alla menomazione renale
Caratteristica di base | Pool di 6 studi controllati con placebo (fino a 104 settimane) 1 | Pool di 9 studi controllati con placebo (fino a 104 settimane) 2 | |||
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | Placebo | Dapagliflozin 10 mg | |
Popolazione complessiva Pazienti (%) con almeno un evento | n = 785 13 (1,7%) | n = 767 14 (1,8%) | n = 859 16 (1,9%) | n = 1956 82 (4,2%) | n = 2026 136 (6,7%) |
65 anni e più pazienti (%) con almeno un evento | n = 190 4 (2,1%) | n = 162 5 (3,1%) | n = 159 6 (3,8%) | n = 655 52 (7,9%) | n = 620 87 (14,0%) |
eGFR ≥ 30 e <60 ml / min / 1,73 m² Pazienti (%) con almeno un evento | n = 77 5 (6,5%) | n = 88 7 (8,0%) | n = 75 9 (12,0%) | n = 249 40 (16,1%) | n = 251 71 (28,3%) |
65 anni e più ed eGFR ≥ 30 e <60 mL / min / 1,73 m² Pazienti (%) con almeno un evento | n = 41 2 (4,9%) | n = 43 3 (7,0%) | n = 35 4 (11,4%) | n = 141 27 (19,1%) | n = 134 47 (35,1%) |
1Sottogruppo di pazienti dal pool di 12
studi controllati verso placebo con estensioni a lungo termine. 2Sottogruppo di pazienti del pool di 13 studi controllati verso placebo con estensioni a lungo termine. |
La sicurezza di dapagliflozin è stata valutata in uno studio di pazienti con insufficienza renale moderata (da 30 eGFR a meno di 60 ml / min / 1,73 m²). In questo studio 13 pazienti hanno manifestato fratture ossee per periodi di trattamento in aumento a 104 settimane. Non si sono verificate fratture nel gruppo placebo, 5 si sono verificate nel dapagliflozin 5 mg gruppo e 8 si sono verificati nel gruppo dapagliflozin 10 mg. Otto di queste 13 fratture erano in pazienti con un eGFR basale da 30 a 45 ml / min / 1,73 m². Undici delle 13 fratture sono state riportate nei primi 52 settimane. Non vi era alcun modello apparente rispetto al sito anatomico di frattura.
Ipoglicemia
La frequenza dell'ipoglicemia per studio è mostrata nella Tabella 6. L'ipoglicemia era più frequente quando dapagliflozin è stato aggiunto alla sulfonilurea o all'insulina.
Tabella 6: incidenza del maggiore1 e minore2
Ipoglicemia negli studi controllati con placebo
Placebo | Dapagliflozin 5 mg | Dapagliflozin 10 mg | |
Componente aggiuntivo per Metformina 1 (24 settimane) | N = 137 | N = 137 | N = 135 |
Maggiore [n (%)] | 0 | 0 | 0 |
Minore [n (%)] | 0 | 2 (1.5) | 1 (0,7) |
Componente aggiuntivo per il controllo attivo di Metformin rispetto a Glipizide (52 settimane) | N = 408 | - | N = 406 |
Maggiore [n (%)] | 3 (0,7) | - | 0 |
Minore [n (%)] | 147 (36.0) | - | 7 (1.7) |
Componente aggiuntivo all'inibitore DPP4 (con o senza metformina) (24 settimane) | N = 226 | - | N = 225 |
Maggiore [n (%)] | 0 | - | 1 (0,4) |
Minore [n (%)] | 3 (1.3) | - | 4 (1.8) |
Componente aggiuntivo all'insulina con o senza altri OAD3 (24 settimane) | N = 197 | N = 212 | N = 196 |
Maggiore [n (%)] | 1 (0,5) | 1 (0,5) | 1 (0,5) |
Minore [n (%)] | 67 (34.0) | 92 (43.4) | 79 (40.3) |
1Sono stati definiti i principali episodi di ipoglicemia
come episodi sintomatici che richiedono assistenza esterna (di terze parti) a causa di
grave compromissione della coscienza o del comportamento con un capillare o un plasma
valore di glucosio <54 mg / dL e rapido recupero dopo glucosio o glucagone
amministrazione. 2Episodi minori di ipoglicemia sono stati definiti come sintomatici episodio con una misura del glucosio capillare o plasmatico <63 mg / dL a prescindere necessità di assistenza esterna o di un capillare asintomatico o di glucosio plasmatico misurazione <63 mg / dL che non si qualifica come episodio principale. 3OAD = terapia antidiabetica orale. |
Infezioni micotiche genitali
Le infezioni micotiche genitali erano più frequente con il trattamento con dapagliflozin. Le infezioni micotiche genitali erano riportato nello 0,9% dei pazienti trattati con placebo, nel 5,7% con dapagliflozin 5 mg e nel 4,8% su dapagliflozin 10 mg, nel pool controllato con placebo di 12 studi. L'interruzione dallo studio a causa di infezione genitale si è verificata nello 0% di pazienti trattati con placebo e 0,2% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg. Le infezioni sono state riportate più frequentemente nelle femmine che nei maschi (vedere la tabella 2). Le infezioni micotiche genitali più frequentemente riportate sono state vulvovaginali infezioni micotiche nelle femmine e balanite nei maschi. Pazienti con una storia di infezioni micotiche genitali avevano maggiori probabilità di avere un micotico genitale infezione durante lo studio rispetto a quelle senza precedenti (10,0%, 23,1% e 25,0% contro 0,8%, 5,9% e 5,0% con placebo, dapagliflozin 5 mg e dapagliflozin 10 mg, rispettivamente).
Reazioni di ipersensibilità
Reazioni di ipersensibilità (per esempio., sono stati segnalati angioedema, orticaria, ipersensibilità) trattamento con dapagliflozin. Attraverso il programma clinico, anafilattica grave sono state riportate reazioni e gravi reazioni avverse cutanee e angioedema nello 0,2% dei pazienti trattati con comparatore e nello 0,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin pazienti. Se si verificano reazioni di ipersensibilità, interrompere l'uso di dapagliflozin; trattare secondo lo standard di cura e monitorare fino a quando segni e sintomi risolvere.
Test di laboratorio
Aumento dell'ematocrito
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, aumenta dal basale in media sono stati osservati valori di ematocrito in dapagliflozin trattato pazienti che iniziano alla settimana 1 e continuano fino alla settimana 16, quando la media massima è stata osservata la differenza rispetto al basale. Alla settimana 24, la media cambia da il basale in ematocrito era -0,33% nel gruppo placebo e 2,30% nel gruppo dapagliflozin 10 mg. Entro la settimana 24, sono stati riportati valori di ematocrito> 55% nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo e nell'1,3% di dapagliflozin 10 mg trattati con placebo pazienti.
Aumento del fosforo inorganico sierico
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, aumenta dal basale nei livelli sierici medi di fosforo sono stati riportati alla settimana 24 in pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg rispetto ai pazienti trattati con placebo (aumento medio di 0,13 mg / dL rispetto a -0,04 mg / dL, rispettivamente). Più alto proporzioni di pazienti con marcate anomalie di laboratorio di iperfosfatemia (≥ 5,6 mg / dL se età 17-65 o ≥ 5,1 mg / dL se età ≥ 66) sono stati riportati nel gruppo dapagliflozin 10 mg rispetto al placebo gruppo alla settimana 24 (1,7% contro 0,9%, rispettivamente).
Aumento del colesterolo a bassa densità delle lipoproteine Dapagliflozin
Dapagliflozin
Nel pool di 13 studi controllati con placebo, i cambiamenti dal basale in valori lipidici medi sono stati riportati in dapagliflozintreated pazienti rispetto ai pazienti trattati con placebo. Variazione percentuale media da il basale alla settimana 24 era dello 0,0% contro il 2,5% per il colesterolo totale e -1,0% contro il 2,9% per il colesterolo LDL nei gruppi placebo e dapagliflozin 10 mg, rispettivamente.
Concentrazioni di vitamina B12
Metformina cloridrato
La metformina può ridurre le concentrazioni sieriche di vitamina B12. La misurazione dei parametri ematologici su base annuale è consigliata nei pazienti su XIGDUO XR e qualsiasi anomalia apparente dovrebbe essere appropriata indagato e gestito.
Esperienza post-marketing
Dapagliflozin
Ulteriori reazioni avverse sono state identificate durante uso post-approvazione di dapagliflozin. Perché vengono riportate queste reazioni volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con il farmaco esposizione.
- Chetoacidosi
- Lesioni e menomazioni acute del rene nella funzione renale
- Urosepsi e pielonefrite
- Eruzione cutanea
Metformina cloridrato
- Colestatico, epatocellulare e misto epatocellulare danno al fegato
Dapagliflozin
Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio durante la clinica programma di sviluppo per dapagliflozin. In caso di sovradosaggio, contattare il Centro di controllo del veleno. È anche ragionevole adottare misure di supporto come dettato dallo stato clinico del paziente. La rimozione di dapagliflozin da parte di l'emodialisi non è stata studiata.
Metformina cloridrato
Si è verificato un sovradosaggio di metformina cloridrato compresa l'ingestione di quantità> 50 grammi. Ipoglicemia è stata segnalata in circa il 10% dei casi, ma nessuna associazione causale con metformina è stato stabilito il cloridrato. L'acidosi lattica è stata riportata in circa il 32% dei casi di sovradosaggio di metformina. La metformina è dializzabile con una distanza fino a 170 ml / min in buona emodinamica condizioni. Pertanto, l'emodialisi può essere utile per la rimozione degli accumulati farmaco da pazienti in cui si sospetta un sovradosaggio di metformina.
Generale
Dapagliflozin
Aumenti della quantità di glucosio escreto nelle urine sono stati osservati in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2 a seguito della somministrazione di dapagliflozin (vedere la Figura 1). Dapagliflozin dosi di 5 o 10 mg al giorno in pazienti con diabete mellito di tipo 2 per 12 le settimane hanno comportato un'escrezione di circa 70 grammi di glucosio nelle urine al giorno. All'astagliflozin è stata osservata un'escrezione quasi massima di glucosio dose giornaliera di 20 mg. Questa escrezione urinaria di glucosio con dapagliflozin provoca aumenti del volume urinario.
Figura 1: Trama a dispersione e linea di modifica attivata da
Linea di base in quantità di glucosio urinario 24 ore su 24 rispetto alla dose di Dapagliflozin in salute
Soggetti e soggetti con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) (trama semi-log)
Elettrofisiologia cardiaca
Dapagliflozin no associato a un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTc al giorno dosi fino a 150 mg (15 volte la dose raccomandata) in uno studio di salute soggetti. Inoltre, non è stato alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc osservato dopo dosi singole fino a 500 mg (50 volte la dose raccomandata) dapagliflozin in soggetti sani.
XIGDUO XR
Le compresse di combinazione XIGDUO XR sono considerate bioequivalente alla somministrazione concomitante di dosi corrispondenti di dapagliflozin (FARXIGA®) e metformina cloridrato a rilascio prolungato (GLUCOPHAGE® XR) somministrati insieme come singole compresse.
La somministrazione di XIGDUO XR in soggetti sani dopo un pasto standard rispetto allo stato di digiuno risultato nella stessa misura di esposizione sia per dapagliflozin che per metformina rilascio esteso. Rispetto allo stato di digiuno, il pasto standard ha prodotto Riduzione del 35% e ritardo da 1 a 2 ore nelle concentrazioni plasmatiche di picco di dapagliflozin. Questo effetto del cibo non è considerato clinicamente significativo. Il cibo non ha alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica della metformina quando somministrato come compresse di associazione XIGDUO XR.
Assorbimento
Dapagliflozin
Dopo somministrazione orale di dapagliflozin, il massimo la concentrazione plasmatica (Cmax) viene generalmente raggiunta entro 2 ore a digiuno stato. I valori di Cmax e AUC aumentano la dose in modo proporzionale con l'aumento di dose di dapagliflozin nell'intervallo di dosi terapeutiche. L'assoluto orale biodisponibilità di dapagliflozin dopo la somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione di dapagliflozin con un pasto ricco di grassi riduce la sua Cmax fino al 50% e prolunga la Tmax di circa 1 ora, ma non altera l'AUC rispetto allo stato di digiuno. Questi cambiamenti non sono considerati clinicamente significativo e dapagliflozin può essere somministrato con o senza cibo.
Metformina cloridrato
Dopo una singola dose orale di metformina rilascio prolungato, la Cmax viene raggiunta con un valore mediano di 7 ore e un intervallo di 4 a 8 ore. L'entità dell'assorbimento della metformina (misurata dall'AUC) dal compresse a rilascio prolungato di metformina aumentate di circa il 50% quando somministrate con il cibo. Non vi è stato alcun effetto del cibo sulla Cmax e sulla Tmax della metformina.
Distribuzione
Dapagliflozin
La dapagliflozina è legata per circa il 91% alle proteine. Proteine il legame non viene alterato nei pazienti con insufficienza renale o epatica.
Metformina cloridrato
Hanno studi di distribuzione con metformina a rilascio prolungato non condotto; tuttavia, il volume apparente di distribuzione (V / F) di metformina dopo dosi singole orali di metformina a rilascio immediato 850 mg media 654 ± 358 L. La metformina è trascurabilmente legata alle proteine plasmatiche, in contrasto con le sulfoniluree, che sono legate per oltre il 90% alle proteine. Metformina partizioni in eritrociti.
Metabolismo
Dapagliflozin
Il metabolismo di dapagliflozin è principalmente mediato da UGT1A9; Il metabolismo mediato dal CYP è una via di clearance minore nell'uomo. La dapagliflozin viene ampiamente metabolizzata, principalmente per produrre dapagliflozin 3-O-glucuronide, che è un metabolita inattivo. Dapagliflozin 3-O-glucuronide ha rappresentato il 61% di una dose di dapagliflozin da 50 mg [14C] ed è il predominante componente correlato al farmaco nel plasma umano.
Metformina cloridrato
Studi endovenosi a dose singola in soggetti sani dimostrare che la metformina viene escreta immodificata nelle urine e non lo fa subire il metabolismo epatico (nessun metabolita è stato identificato nell'uomo) o escrezione biliare.
Studi sul metabolismo con metformina a rilascio prolungato le compresse non sono state condotte.
Eliminazione
Dapagliflozin
La dapagliflozina e i relativi metaboliti sono principalmente eliminato attraverso la via renale. Dopo una singola dose da 50 mg di [14C] -dapagliflozin, 75% e 21% di radioattività totale viene escreto nelle urine e feci, rispettivamente. Nelle urine, meno del 2% della dose viene escreto come genitore droga. Nelle feci, circa il 15% della dose viene escreto come farmaco genitore. Il l'emivita terminale plasmatica media (t½) per dapagliflozin è di circa 12,9 ore dopo una singola dose orale di dapagliflozin 10 mg.
Metformina cloridrato
La clearance renale è circa 3,5 volte maggiore di clearance della creatinina, che indica che la secrezione tubolare è la via principale di eliminazione della metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% di il farmaco assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore con un'emivita di eliminazione del plasma di circa 6,2 ore. Nel sangue, il l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, suggerendo che il la massa di eritrociti può essere un compartimento di distribuzione.