Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 31.03.2022
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Glyros è indicato come integratore per la dieta e l'esercizio fisico per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Importanti restrizioni applicative
- Grazie al suo meccanismo d'azione, il rosiglitazone è attivo solo in presenza di insulina endogena. Pertanto, i gliros non devono essere usati in pazienti con diabete di tipo 1 o per trattare la chetoacidosi diabetica.
- la gestione dei gliros con insulina non è raccomandata.
La terapia con gliro deve essere personalizzata per ogni paziente. Devono essere considerati i benefici del rischio di iniziare la monoterapia rispetto alla doppia terapia con gliros.
Non sono stati condotti studi specifici per studiare la sicurezza e l'efficacia dei gliros in pazienti precedentemente trattati con altri agenti ipoglicemizzanti orali e passati ai gliros. Qualsiasi cambiamento nella terapia del diabete di tipo 2 deve essere effettuato con cura e un adeguato monitoraggio poiché possono verificarsi cambiamenti nel controllo della glicemia.
Dose iniziale
La dose iniziale raccomandata è di 4 mg / 1 mg una volta al giorno con il primo pasto della giornata. Una dose iniziale di 4 mg / 2 mg può essere presa in considerazione negli adulti che sono già stati trattati con sulfonilurea o rosiglitazone.
Tutti i pazienti devono assumere il componente rosiglitazone del gliro alla dose minima raccomandata. Ulteriori aumenti della dose di rosiglitazone devono essere accompagnati da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione idrica.
Quando si passa dalla terapia di associazione con rosiglitazone più glimepiride in compresse separate, la dose iniziale abituale di gliro è la dose di rosiglitazone e glimepiride già assunta.
Quando il colesevelam viene somministrato in concomitanza con glimepiride, la massima concentrazione plasmatica e l'esposizione totale alla glimepiride sono ridotte. Pertanto, i gliros devono essere somministrati almeno 4 ore prima di colesevelam.
Dosistitrazione
Gli aumenti della dose devono essere personalizzati in base alla risposta glicemica del paziente. I pazienti che possono essere più sensibili alla glimepiride, compresi gli anziani, indeboliti o malnutriti, e i pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenale devono essere attentamente titolati per evitare l'ipoglicemia. Se si verifica ipoglicemia durante la titolazione della dose o durante il mantenimento della terapia, può essere presa in considerazione una riduzione della dose nel componente glimepiride dei gliro. Un aumento della dose di rosiglitazone deve essere accompagnato da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione idrica.
per passare ai gliros adulti attualmente trattati con rosiglitazone, si raccomanda la titolazione della dose del componente glimepiride dei gliro se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 1-2 settimane. Il componente glimepiride può essere aumentato con incrementi non superiori a 2 mg. Dopo aver aumentato il dosaggio del componente glimepiride, si raccomanda la titolazione della dose di gliro se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 1-2 settimane.
passare ai gliros per gli adulti attualmente trattati con sulfonilurea possono essere necessarie 2 settimane per far cadere la glicemia e 2-3 mesi per vedere il pieno effetto del componente rosiglitazone. Pertanto, si raccomanda la titolazione della dose del componente rosiglitazone del gliro se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 8-12 settimane. I pazienti devono essere attentamente monitorati per l'ipoglicemia (da 1 a 2 settimane) se trasmessi da sulfoniluree a emivita più lunga (e)., clorpropamide) a gliros a causa della possibile sovrapposizione dell'effetto farmaco. Dopo aver aumentato la dose del componente di rosiglitazone, si raccomanda la titolazione della dose di gliro se i pazienti non sono adeguatamente controllati dopo 2-3 mesi.
Dose massima
La dose giornaliera raccomandata è di un massimo di 8 mg di rosiglitazone e 4 mg di glimepiride.
popolazioni di pazienti specifiche
Pazienti anziani e malnutriti E pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenale
Nei pazienti anziani, indeboliti o malnutriti o in pazienti con insufficienza renale, epatica o surrenale, la dose iniziale, gli aumenti della dose e la dose di mantenimento di gliro devono essere conservativi per evitare reazioni ipoglicemiche.
Compromissione epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con gliros. La terapia con gliro non deve essere iniziata se i segni clinici del paziente di malattia epatica attiva o un aumento del livello sierico di transaminasi (ALT> 2,5 X limite superiore della norma all'inizio della terapia). Dopo l'inizio dei gliros, gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente in base al giudizio clinico dei professionisti medici.
Gravidanza e allattamento
Gliros non devono essere usati durante la gravidanza o nelle madri che allattano.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia dei gliros nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. Gliros e i suoi componenti, rosiglitazone e glimepiride, non sono raccomandati per l'uso in pazienti pediatrici.
L'inizio dei gliros in pazienti con insufficienza cardiaca accertata della classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) è controindicato.
Gliros è controindicato nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità al rosiglitazone o alla glimepiride o ad uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto.
I pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica ai derivati della sulfamide possono sviluppare una reazione allergica ai gliros. Non usare gliro in pazienti che hanno avuto una reazione allergica ai derivati della sulfamide in passato. Le reazioni di ipersensibilità riportate includono eruzioni cutanee con o senza prurite e reazioni più gravi (ad es. anafilassi, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, dispnea).
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Insufficienza cardiaca Con rosiglitazone
Come altri tiazolidinedione da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici, il rosiglitazone può causare ritenzione idrica, che può peggiorare o causare insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se questi segni e sintomi si sviluppano, l'insufficienza cardiaca deve essere trattata secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, si deve prendere in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di rosiglitazone.
I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) NYHA Classe I e II trattati con rosiglitazone hanno un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. È stato condotto uno studio ecocardiografico di 52 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo su 224 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e NYHA classe I o II CHF (frazione dell'appartamento ≤ 45%) in terapia antidiabetica e di fondo CHF. Un comitato indipendente ha condotto una valutazione in cieco degli eventi legati al fluido (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dei soggiorni cardiovascolari in base a criteri predefiniti (decisione). Separati dalla decisione, gli investigatori hanno riportato altri eventi avversi cardiovascolari. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza nel trattamento della variazione delle frazioni di eiezione rispetto al basale, nel trattamento con rosiglitazone sono stati osservati più effetti collaterali cardiovascolari rispetto al placebo durante lo studio di 52 settimane. (Vedi tabella 1.max.
In uno studio a lungo termine con esito cardiovascolare (RECORD) in pazienti con diabete di tipo 2, l'incidenza di insufficienza cardiaca è stata più elevata [2,7% (61/2, 220) rispetto al controllo attivo 1, 3% (29/2, 227) , HR 2, 1.
L'inizio del gliro nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita è controindicato. Gliros non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
I pazienti con sindromi coronariche acute non sono stati studiati in studi clinici controllati. Dato il potenziale per lo sviluppo di insufficienza cardiaca in pazienti con un evento coronarico acuto, l'inizio del gliro non è raccomandato per i pazienti con un evento coronarico acuto e deve essere presa in considerazione l'interruzione del gliro durante questa fase acuta.
I pazienti con stato cardiaco NYHA di Classe III e IV (con o senza CHF) non sono stati studiati in studi clinici controllati. Glyros non è raccomandato nei pazienti con stato cardiaco NYHA di Classe III e IV.
Insufficienza cardiaca congestizia Durante la co-somministrazione di rosiglitazone con insulina
Negli studi in cui il rosiglitazone è stato aggiunto all'insulina, il rosiglitazone ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca. La somministrazione concomitante di rosiglitazone e insulina non è raccomandata.
In 7 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco della durata di 16-26 settimane e inclusi in una meta-analisi, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati a somministrare contemporaneamente rosiglitazone e insulina (N = 1.018) o insulina ( N = 815). In questi 7 studi, il rosiglitazone è stato aggiunto all'insulina. Questi studi includevano pazienti con diabete a lungo termine (durata media di 12 anni) e un'alta prevalenza di malattie preesistenti, tra cui neuropatia periferica, retinopatia, cardiopatia ischemica, malattie vascolari e insufficienza cardiaca congestizia. Il numero totale di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia emergente era 23 (2,3%) e 8 (1,0%) nei gruppi di rosiglitazone più insulina e insulina, oppure..
Insufficienza cardiaca negli studi osservazionali su diabetici anziani che confrontano il rosiglitazone con pioglitazone
Tre studi osservazionali su diabetici più anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno scoperto che il rosiglitazone ha aumentato significativamente il rischio di insufficienza cardiaca in ospedale rispetto all'uso del pioglitazone. Un altro studio di osservazione su pazienti con un'età media di 54 anni, che includeva anche un'analisi in una sottopopolazione di pazienti> 65 anni, non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo delle visite di emergenza o del ricovero per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto al pioglitazone nel sottogruppo più vecchio.
Gravi eventi cardiovascolari
I dati provenienti da studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati con rosiglitazone rispetto alla metformina o alle sulfoniluree, in particolare uno studio sugli esiti cardiovascolari (RECORD), non hanno osservato alcuna differenza nella mortalità complessiva o nei principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) E nei suoi componenti. Una meta-analisi di studi prevalentemente a breve termine ha indicato un aumentato rischio di infarto del miocardio con rosiglitazone rispetto al placebo.
Eventi cardiovascolari in studi a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati con rosiglitazone
Registrazione di uno studio di esito cardiovascolare progettato in modo prospettico (follow-up medio 5,5 anni; 4.447 pazienti), rispetto all'aggiunta di rosiglitazone alla metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un gruppo di controllo di metformina più sulfonilurea (N = 2.227) in pazienti con diabete di tipo. La non inferiorità è stata dimostrata per l'endpoint primario, il ricovero cardiovascolare o la morte cardiovascolare, per il rosiglitazone rispetto al controllo [HR 0,99 (95%): 0,85, 1,16)] nessun aumento complessivo del rischio di morbilità o mortalità cardiovascolare. Le condizioni di guida per la mortalità per tutte le cause e KEULE corrispondevano all'endpoint primario e il 95% - KI lock ha assunto allo stesso modo un aumento del rischio del 20% per il rosiglitazone. Le condizioni di guida per i componenti di MACE erano 0,72 (95%): 0,49, 1,06) per ictus, 1,14 (95%): 0,80, 1,63) per infarto del miocardio e 0,84 (95%): 0,59, 1,18) per morte cardiovascolare.
I risultati di RECORD sono in linea con i risultati di 2 precedenti studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati (per ogni studio> 3 anni; un totale di 9.620 pazienti) (vedere la Figura 1). Non sono state osservate differenze statisticamente significative per KEULE e i suoi componenti tra rosiglitazone e placebo in pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (studio DREAM), sebbene l'incidenza di eventi cardiovascolari sia stata più elevata nei soggetti randomizzati a rosiglitazone in associazione con ramipril rispetto ai soggetti che hanno randomizzato a ramipril solo. Non sono state osservate differenze statisticamente significative per KEULE e i suoi componenti tra rosiglitazone e metformina o una sulfonilurea nei pazienti diabetici di tipo 2 che hanno iniziato la monoterapia orale con farmaci (studio ADOPT).
Figura 1: condizioni di pericolo per il rischio di KEULE, infarto del miocardio e mortalità complessiva con rosiglitazone rispetto a un gruppo di controllo in esperimenti a lungo termine
Eventi cardiovascolari in un gruppo di 52 studi clinici
In una meta-analisi di 52 studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati per valutare l'efficacia di riduzione del glucosio nel diabete di tipo 2 (durata media 6 mesi), è stato osservato un rischio di infarto del miocardio statisticamente significativamente aumentato con rosiglitazone rispetto ai comparatori raggruppati [ 0,4% rispetto allo 0,3%; OPPURE 1,8, (95%. È stato osservato un aumento del rischio MACE statisticamente insignificante con rosiglitazone rispetto ai comparatori raggruppati (OR 1). 44, IC al 95%: 0,95, 2,20). Negli studi controllati verso placebo, un rischio di infarto del miocardio statisticamente significativamente aumentato [0,4% contro 0,2%, OR 2,23 (95%): 1,14, 4,64)] e statisticamente non significativamente aumentato il rischio MACE [0,7% contro 0,5%, OR 1,53 (95%): 0. Negli studi attivamente controllati non vi era un aumentato rischio di infarto del miocardio o KEULE .
Mortalità negli studi di osservazione del rosiglitazone rispetto al pioglitazone
Tre studi osservazionali su diabetici più anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno dimostrato che il rosiglitazone ha aumentato significativamente il rischio di mortalità complessiva rispetto all'uso del pioglitazone. Uno studio di osservazione su pazienti con un'età media di 54 anni non ha mostrato alcuna differenza nella mortalità complessiva tra pazienti trattati con rosiglitazone rispetto al pioglitazone e ha riportato risultati simili nella sottopopolazione dei pazienti> 65 anni. Un altro piccolo studio di osservazione prospettica non ha mostrato differenze statisticamente significative nella mortalità per CV e nella mortalità complessiva nei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto al pioglitazone.
Ipoglicemia
Glyros è una compressa combinata con rosiglitazone e glimepiride, una sulfonilurea. Tutti i farmaci sulfonilurea sono in grado di produrre grave ipoglicemia. Una corretta selezione, dosaggio e istruzioni del paziente sono importanti per evitare episodi ipoglicemici. I pazienti anziani sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemizzanti dei farmaci ipolipemizzanti. I pazienti indeboliti o malnutriti e i pazienti con ghiandole surrenali, ipofisaria, insufficienza renale o epatica sono particolarmente sensibili agli effetti ipoglicemici dei farmaci ipolipemizzanti. In questi pazienti si raccomanda una dose iniziale di 1 mg di glimepiride contenuta in Glyros 4 mg / 1 mg seguita da un'adeguata titolazione della dose. L'ipoglicemia può essere difficile da rilevare negli anziani e nelle persone che assumono farmaci beta-adrenergici o altri simpatizzanti. L'ipoglicemia è più comune quando l'apporto calorico è scarso, dopo un allenamento pesante o prolungato, quando viene assunto l'alcol o quando viene usato più di un farmaco ipocalorico.
I pazienti che ricevono rosiglitazone in associazione con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose di sulfonilurea.
Edema
Gliros deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. In uno studio clinico su volontari sani che hanno ricevuto 8 mg di rosiglitazone una volta al giorno per 8 settimane, si è verificato un aumento statisticamente significativo del volume plasmatico medio rispetto al placebo.
Poiché il tiazolidinedione, incluso il rosiglitazone, può causare ritenzione idrica che può peggiorare o portare a insufficienza cardiaca, il gliro deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
In studi clinici controllati su pazienti con diabete di tipo 2, è stato riportato edema da lieve a moderato in pazienti trattati con rosiglitazone e può essere dose-dipendente. I pazienti con edema persistente hanno avuto più eventi avversi correlati all'edema quando hanno iniziato con la terapia di associazione con insulina e rosiglitazone. L'uso di gliros in associazione con insulina non è raccomandato.
Aumento di peso
È stato osservato un aumento di peso correlato alla dose con gliros, rosiglitazone da solo e rosiglitazone insieme ad altri agenti ipoglicemizzanti (vedere Tabella 2). Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro, ma probabilmente include una combinazione di ritenzione idrica e accumulo di grasso.
Tabella 2: variazioni di peso (kg) Rispetto al basale all'endpoint durante gli studi clinici [valore mediano (25., 75. Percentili)]
Monoterapia | |||||||
Durata | Gruppo Contro | Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | ||||
26 settimane | / td> | Placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1,0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | ||
52 settimane | Sulfonilurea | 2,0 (0, 4,0) N = 173 | 2,0 (-0,6, 4,0) N = 150 | 2,6 (0, 5,3) N = 157 | |||
Terapia combinata | |||||||
Durata | Gruppo Contro | Rosiglitazone + terapia di controllo | |||||
Rosiglitazone 4 mg | Rosiglitazone 8 mg | ||||||
24-26 settimane | Sulfonilurea | 0 (-1,0, 1,3) N = 1,155 | 2,2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3,5 (1,4, 5,9) N = 841 | |||
26 settimane | Metformina | -1,4 (-3,2, 0,2) N = 175 | 0,8 (-1,0, 2,6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 | |||
26 settimane | Insulina | 0,9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5,4 (3,4, 7,3) N = 150 | |||
Gliro nei pazienti con controllo insufficiente sulla nutrizione e sull'esercizio fisico | |||||||
Durata | Contro | Gruppo | Gliros 4 mg / 4 mg | Gliros 8 mg / 4 mg | |||
28 settimane | glimepirid | 1,1 (-1,1, 3,2) N = 222 | 2,2 (0, 4,5) N = 221 | 2,9 (0, 5,8) N = 217 | |||
Rosiglitazone | 0,9 (-1,4, 3,2) N = 228 |
In uno studio di confronto in monoterapia da 4 a 6 anni (ADOPT) su pazienti a cui è stato recentemente diagnosticato un diabete di tipo 2 che non sono stati precedentemente trattati con farmaci antidiabetici, il cambiamento di peso medio è stato fraudolento (25., 75. Percentili) rispetto al valore iniziale dopo 4 anni 3,5 kg (0,0, 8,1) per rosiglitazone, 2,0 kg (-1,0, 4,8) per gliburide e -2,4 kg (-5,4, 0,5) per metformina.
Nell'esperienza post-marketing con il rosiglitazone da solo o in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti, ci sono state rare segnalazioni di aumento di peso insolitamente rapido e aumento di peso che sono andate oltre quelle generalmente osservate negli studi clinici. I pazienti che manifestano tali aumenti devono essere esaminati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia.
Effetti epatici
Nel caso delle sulfoniluree, compresa la glimepiride, in rari casi potrebbe esserci un aumento dei livelli di enzimi epatici. In singoli casi, compromissione della funzionalità epatica (ad es. sono stati segnalati colestasi e ittero) ed epatite (che può anche portare a insufficienza epatica).
Gli enzimi epatici devono essere misurati in tutti i pazienti prima e dopo la terapia con gliros e periodicamente, secondo il giudizio clinico dei professionisti medici.
La terapia con gliro deve essere in pazienti con livelli elevati di enzimi epatici (ALT> 2,5 volte il limite superiore della norma). I pazienti con enzimi epatici leggermente elevati (livelli di ALT ≤ 2.DIE limite superiore del valore normale) al basale o durante la terapia con gliros devono essere esaminati per determinare la causa dell'aumento dell'enzima epatico. L'inizio o la continuazione della terapia con gliros nei pazienti con livelli lievi di enzimi epatici deve essere eseguita con cautela e includere un attento follow-up clinico, incluso un monitoraggio più frequente dei livelli di enzimi epatici, per determinare se i livelli di enzimi epatici si dissolvono o peggiorano. Se i livelli di ALT aumentano in qualsiasi momento> 3 volte il limite superiore della normalità nei pazienti in terapia con gliros, i livelli di enzimi epatici devono essere controllati il prima possibile. Se i livelli di ALT rimangono> 3 volte il limite superiore della norma, la terapia con gliro deve essere interrotta.
Se un paziente sviluppa sintomi che indicano disfunzione epatica, che può includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e / o urine scure, è necessario controllare gli enzimi epatici. La decisione se il paziente deve continuare la terapia con gliros deve basarsi sulla valutazione clinica fino alle valutazioni di laboratorio. Se si osserva l'ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
Edema maculare
Edema maculare dopo il lancio è stato riportato in alcuni diabetici, rosiglitazone o altri guadagni tiazolidinedione. Alcuni pazienti hanno mostrato una visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva, ma alcuni pazienti sembrano essere stati diagnosticati con un esame oftalmologico di routine. La maggior parte dei pazienti presentava edema periferico al momento della diagnosi di edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento del loro edema maculare dopo aver interrotto il tiazolidinedione. I pazienti con diabete devono sottoporsi a regolari esami oculistici eseguiti da un oculista in conformità con gli standard di cura dell'American Diabetes Association. Inoltre, qualsiasi diabetico che segnala sintomi visivi di qualsiasi tipo deve essere immediatamente indirizzato a un oculista, indipendentemente dal farmaco sottostante o da altre condizioni fisiche del paziente.
Rompi
Studi a lungo termine (ADOPT e RECORD) mostrano una maggiore incidenza di ossa rotte nei pazienti, in particolare nei pazienti di sesso femminile, che assumono rosiglitazone. Questa maggiore incidenza è stata determinata dopo il primo anno di trattamento e ha persistito nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone si sono verificate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Questi siti di frattura differiscono da quelli normalmente associati all'osteoporosi postmenopausale (ad es., Hip o colonna vertebrale). Altri studi suggeriscono che questo rischio può applicarsi anche agli uomini, sebbene il rischio di fratture sembri essere più elevato nelle donne che negli uomini. Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione quando si prendono cura dei pazienti trattati con rosiglitazone e la valutazione e il mantenimento della salute delle ossa devono essere presi in considerazione in conformità con gli attuali standard di cura.
reazioni di ipersensibilità
Sono stati segnalati post-marketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, tra cui reazioni gravi come anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, fermare immediatamente Glyros, cercare altre possibili cause della reazione e introdurre un trattamento alternativo per il diabete.
Effetti ematologici
Nei pazienti adulti trattati con rosiglitazone, si sono verificate riduzioni della dose con emoglobina ed ematocrito. Le modifiche osservate possono essere correlate all'aumento del volume plasmatico osservato nel trattamento con rosiglitazone.
Anemia emolitica
Le sulfoniluree possono causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Poiché la glimepiride, un componente di gliro, è una sulfonilurea, fare attenzione nei pazienti con deficit di G6PD e considerare l'uso di un'alternativa non solfonilurea. Esistono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti che hanno ricevuto glimepiride e non presentavano deficit di G6PD.
Aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree
È stato riportato che i farmaci ipoglicemizzanti orali sono associati ad un aumento della mortalità cardiovascolare rispetto alla sola dieta o alla dieta più l'insulina. Questo avvertimento si basa sullo studio del University Group Diabetes Program (UGDP), uno studio clinico prospettico a lungo termine per valutare l'efficacia dei farmaci per abbassare il glucosio per prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con diabete non insulino-dipendente. Lo studio ha incluso 823 pazienti che sono stati assegnati a uno dei quattro gruppi di trattamento.
UGDP ha riferito che i pazienti trattati con dieta più una dose fissa di tolbutamide per 5-8 anni (1,5 grammi al giorno) avevano un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2 volte e mezzo che il paziente era trattato da solo con una dieta. Non è stato osservato alcun aumento significativo della mortalità complessiva, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto a causa dell'aumento della mortalità cardiovascolare, che ha limitato la possibilità per lo studio di mostrare un aumento della mortalità complessiva. Nonostante l'interpretazione controversa di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e benefici della glimepiride e delle opzioni terapeutiche alternative.
Sebbene in questo studio sia stato incluso solo un farmaco della classe sulfonilurea (tolbutamide), è consigliabile per motivi di sicurezza che questo avvertimento possa applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe a causa della sua stretta somiglianza in modalità di azione e struttura chimica .
Controllo del diabete e della glicemia
Se un paziente che si è stabilizzato in un antidiabetico è esposto a stress come febbre, trauma, infezione o chirurgia, potrebbe esserci una perdita temporanea del controllo della glicemia. In tali momenti, potrebbe essere necessario trattenere i gliros e somministrare temporaneamente insulina. Gliros possono essere ripristinati dopo la fine dell'episodio acuto.
Devono essere eseguite misurazioni regolari di glucosio a digiuno e HbA1c per monitorare la risposta terapeutica.
ovulazione
La terapia con rosiglitazone, come altri tiazolidinedione, può causare ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono avere un aumentato rischio di gravidanza durante l'assunzione di rosiglitazone. È pertanto opportuno raccomandare un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato specificamente negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento è sconosciuta.
Sebbene sia stato riscontrato uno squilibrio ormonale negli studi preclinici, il significato clinico di questo risultato non è noto. Se si verificano disturbi mestruali imprevisti, i benefici della continua terapia con gliros devono essere rivisti.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (guida ai farmaci).
Esistono diversi farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2. I benefici e i rischi di qualsiasi farmaco per il diabete disponibile devono essere considerati quando si sceglie un particolare farmaco per il diabete per un determinato paziente.
I pazienti devono essere informati di quanto segue:
- Gliros non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
- una meta-analisi di studi prevalentemente a breve termine ha indicato un aumentato rischio di infarto del miocardio con rosiglitazone rispetto al placebo. I dati della sperimentazione clinica a lungo termine con rosiglitazone rispetto ad altri agenti antidiabetici (metformina o sulfoniluree), incluso uno studio sugli esiti cardiovascolari (RECORD), non hanno mostrato alcuna differenza nella mortalità complessiva o in caso di eventi cardiovascolari avversi gravi (MACE) e dei suoi componenti .
- Glyros non è raccomandato per i pazienti che assumono insulina.
- il trattamento del diabete di tipo 2 dovrebbe includere il controllo della dieta. La restrizione calorica, la perdita di peso e l'esercizio fisico sono essenziali per il corretto trattamento del diabetico in quanto aiutano a migliorare la sensibilità all'insulina. Ciò è importante non solo nel trattamento primario del diabete di tipo 2, ma anche nel mantenimento dell'efficacia della terapia farmacologica.
- è importante seguire le istruzioni dietetiche e sottoporre regolarmente a test la glicemia e l'emoglobina glicosilata (HbA1c). Possono essere necessarie 2 settimane per far cadere la glicemia e 2-3 mesi per vedere il pieno effetto dei gliro.
- i rischi di ipoglicemia, sintomi e trattamento e condizioni predisposte al tuo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai loro familiari.
- Viene prelevato sangue per controllare la funzionalità epatica prima di iniziare la terapia e quindi regolarmente secondo il giudizio clinico dei professionisti medici. I pazienti con sintomi inspiegabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure devono segnalare immediatamente questi sintomi al medico.
- I pazienti che manifestano un aumento di peso insolitamente rapido o un aspetto sterile con gliros o che manifestano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca, devono segnalare immediatamente questi sintomi al medico.
- Gliros dovrebbero essere assunti con il primo pasto della giornata.
- La terapia con rosiglitazone, come altri tiazolidinedione, può causare ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono avere un aumentato rischio di gravidanza durante l'assunzione di gliros. È pertanto opportuno raccomandare un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato specificamente negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento è sconosciuta.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non sono stati condotti esperimenti su animali con gliros. I seguenti dati si basano su studi condotti esclusivamente con rosiglitazone o glimepiride.
Rosiglitazone: Carcinogenesi: è stato condotto uno studio di carcinogenicità di 2 anni su topi CD-1 Charles River a dosi di 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / die negli alimenti (la dose più alta è circa 12 volte l'AUC umana alla dose giornaliera umana massima raccomandata) . I ratti Sprague-Dawley sono stati dosati per 2 anni per somministrazione orale a dosi di 0,05 mg / kg / die, 0,3 mg / kg / die e 2 mg / kg / die (la dose più alta corrisponde approssimativamente a 10 o.
Il rosiglitazone non era cancerogeno nel topo. C'è stato un aumento dell'incidenza di grassoperplasia nel topo a dosi ≥ 1,5 mg / kg / die (circa 2 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Nei ratti si è verificato un aumento significativo dell'incidenza di tumori benigni dei tessuti adiposi (lipomi) in dosi ≥ 0,3 mg / kg / giorno (circa 2 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Questi cambiamenti proliferativi in entrambe le specie sono considerati a causa della persistente sovrastimolazione farmacologica del tessuto adiposo.
Mutagenesi: Il rosiglitazone era nel in vitro saggi batterici sulla mutazione genetica, il in vitro test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, il in vivo Test del micronucleo del topo e quello in vivo/in vitro Saggio UDS del ratto non mutageno o clastogenico. C'è stato un piccolo (circa 2 volte) aumento della mutazione nel in vitro - test del linfoma del topo con attivazione metabolica.
Compromissione della fertilità: Il rosiglitazone non ha avuto alcun effetto sull'accoppiamento o sulla fertilità dei ratti maschi somministrati fino a 40 mg / kg / die (circa 116 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Il rosiglitazone ha cambiato la ciclicità estro (2 mg / kg / die) e ha ridotto la fertilità (40 mg / kg / die) delle femmine di ratto in relazione a livelli plasmatici più bassi di progesterone ed estradiolo (circa 20 o.). Non sono stati riscontrati effetti di questo tipo a 0,2 mg / kg / die (circa 3 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Nei ratti giovani dosati all'età di 27 giorni fino alla maturità sessuale (fino a 40 mg / kg / giorno) non vi è stato alcun effetto sulle prestazioni riproduttive maschili o sulla ciclicità estrosa, prestazioni di accoppiamento o incidenza della gravidanza nelle donne (AUC umana di circa 68 volte alla dose giornaliera massima raccomandata). Nelle scimmie, rosiglitazone (0,6 e 4,3 e 15 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo) ridotto l'aumento della fase del follicolo nel radiolo sierico con una conseguente riduzione dell'aumento dell'ormone luteinizzante, un livello di progesterone inferiore nella fase luteale e un'amenorrea. Il meccanismo per questi effetti sembra essere un'inibizione diretta della steroidogenesi ovarica.
Glimepiride: carcinogenesi: Gli studi sui ratti in dosi fino a 5.000 divise per milione (ppm) in mangime completo (circa 340 volte la dose massima raccomandata per l'uomo in base alla superficie) per un periodo di 30 mesi non hanno mostrato evidenza di carcinogenesi. Nei topi, la somministrazione di glimepiride per un periodo di 24 mesi ha portato ad un aumento della formazione pancreatica benigna, che era dose-dipendente ed era considerata il risultato della stimolazione pancreatica cronica. Non è stata osservata formazione di adenoma nei topi alla dose di 320 ppm in alimenti integrali o da 46 a 54 mg / kg di peso corporeo / giorno. Questa è circa 35 volte la dose massima raccomandata dall'uomo di 8 mg una volta al giorno in base alla superficie.
Mutagenesi: Glimepirid era in un certo numero di in vitro e in vivo studi di mutagenicità non mutageni (test del melange, mutazione delle cellule somatiche, aberrazione cromosomica, sintesi del DNA non programmata e test del micronucleo del topo).
Compromissione della fertilità: la glimepiride non ha influenzato la fertilità dei topi maschi negli animali esposti fino a 2.500 mg / kg di peso corporeo (> 1.700 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie). La glimepiride non ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrati fino a 4.000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in base alla superficie).
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Categoria di gravidanza C
Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altre conseguenze indesiderabili, indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo rischio di fondo è aumentato nelle gravidanze complicate dall'iperglicemia e può essere ridotto con un buon controllo metabolico. Per i pazienti con anamnesi di diabete o diabete gestazionale, è essenziale mantenere un buon controllo metabolico prima del concepimento e durante la gravidanza. Un attento monitoraggio del controllo del glucosio è essenziale in tali pazienti. La maggior parte degli esperti raccomanda di utilizzare l'insulina in monoterapia durante la gravidanza per mantenere i livelli di zucchero nel sangue il più normali possibile. Gliros devono essere usati durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Dati umani
Non ci sono studi adeguati e ben controllati con gliros o i suoi singoli componenti in donne in gravidanza. È stato riportato che il rosiglitazone attraversa la placenta umana ed è rilevabile nel tessuto fetale. Il significato clinico di questi risultati non è noto.
Test sugli animali
Non sono stati condotti esperimenti su animali con gliros. I seguenti dati si basano su studi condotti individualmente con rosiglitazone o glimepiride.
Rosiglitazone: non vi è stato alcun effetto sull'impianto o sull'embrione con trattamento con rosiglitazone durante la gravidanza precoce nei ratti, ma il trattamento durante la gravidanza moderata e tardiva è stato associato w
I seguenti effetti indesiderati sono spiegati altrove nell'etichetta:
- Insufficienza cardiaca con rosiglitazone
- eventi cardiovascolari avversi gravi
- Ipoglicemia
- Edema
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Fratture
- Reazioni di ipersensibilità
- Effetti ematologici >
- anemia emolitica
- aumento del rischio di mortalità cardiovascolare nelle sulfoniluree
- ovulazione
esperienza di studio clinico
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Pazienti con controllo glicemico inadeguato sulla nutrizione e l'esercizio fisico
La tabella 3 riassume gli eventi avversi che si verificano con una frequenza ≥ 5% in ciascun gruppo di trattamento nello studio in doppio cieco di 28 settimane con gliros in pazienti con diabete mellito di tipo 2 che sono sotto controllo a causa di un'alimentazione e di un esercizio insufficienti. I pazienti in questo studio hanno iniziato con gliros 4 mg / 1 mg, rosiglitazone 4 mg o glimepiride 1 mg. Le dosi potrebbero essere aumentate a intervalli di 4 settimane per raggiungere una dose totale giornaliera massima di 4 mg / 4 mg o 8 mg / 4 mg per gliro, 8 mg per rosiglitazone in monoterapia o 4 mg per glimepiride in monoterapia.
Tabella 3: Effetti collaterali (≥ 5% in ciascun gruppo di trattamento) riportati da pazienti con controllo glicemico insufficiente sulla dieta e sull'esercizio fisico in uno studio clinico in doppio cieco di 28 settimane con gliros
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termine preferito | Monoterapia con glimepiride N = 222 % | Monoterapia con rosiglitazone N = 230 % | gliros 4 mg / 4 mg N = 224 % | Gliros 8 mg / 4 mg N = 218 % |
% | 2.3 | 6.1 | 3.1 | 6.0 |
Nasofaringite | 3.6 | 5.2 | 4.0 | 4.6 |
3 | 3.6 | 5.2 | 3.1 | 2.3 |
Ipoglicemiaa | 4.1 | 0.4 | 3.6 | 5.5 |
a come documentato dai sintomi e da una misurazione della glicemia a levetta <50 mg / dL . |
L'ipoglicemia è stata generalmente segnalata di intensità da lieve a moderata e nessuno degli eventi di ipoglicemia riportati ha portato al ritiro dallo studio. L'ipoglicemia, che richiede un trattamento parenterale (iniezione endovenosa di glucosio o glucagone), è stata osservata in 3 (0,7%) pazienti trattati con gliro.
Edema è stato riportato nel 3,2% dei pazienti che assumevano gliro, solo il 3,0% con rosiglitazone e il 2,3% da solo con glimepiride.
È stata osservata insufficienza cardiaca congestizia in 1 (0,2%) pazienti trattati con gliro e in 1 (0,4%) pazienti trattati con rosiglitazone in monoterapia.
Pazienti trattati con rosiglitazone aggiunto alla sulfonilurea in monoterapia e altre esperienze con rosiglitazone o glimepiride
Gli studi con rosiglitazone in combinazione con una sulfonilurea supportano l'uso di gliros. I dati sugli eventi avversi di questi studi e gli eventi avversi riportati utilizzando la terapia con rosiglitazone e glimepiride sono elencati di seguito.
Rosiglitazone: gli effetti indesiderati più comuni della monoterapia con rosiglitazone (≥ 5%) sono stati infezioni del tratto respiratorio superiore, lesioni e mal di testa. Complessivamente, i tipi di effetti collaterali riportati quando il rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea erano simili a quelli durante la monoterapia con rosiglitazone. Studi controllati di terapia di associazione con sulfoniluree hanno riportato sintomi ipoglicemizzanti da lievi a moderati che sembrano essere dose-dipendenti. Pochi pazienti sono stati considerati gravi riguardo all'ipoglicemia (<1%) e ad alcuni episodi di ipoglicemia (<1%).
Gli eventi di anemia ed edema tendevano a essere riportati più frequentemente a dosi più elevate ed erano generalmente da lievi a moderati e di solito non richiedevano l'interruzione del trattamento con rosiglitazone.
Edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto all'1,3% con placebo e all'1,0% con solfonilurea in monoterapia. Il tasso di segnalazione di edema era più elevato per rosiglitazone 8 mg a una sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altre combinazioni, ad eccezione dell'insulina. Anemia è stata segnalata nell'1,9% dei pazienti trattati con rosiglitazone rispetto allo 0,7% con placebo, 0,6% con solfonilurea in monoterapia e 2,3% con rosiglitazone in associazione con sulfonilurea. Complessivamente, i tipi di effetti collaterali riportati quando il rosiglitazone è stato aggiunto a una sulfonilurea erano simili a quelli durante la monoterapia con rosiglitazone.
In studi di 26 settimane in doppio cieco a dose fissa, l'edema è stato riportato più frequentemente negli studi di combinazione rosiglitazone-plus-insulina (insulina, 5,4%; e rosiglitazone in associazione con insulina, 14,7%). Le segnalazioni di una nuova insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca si sono verificate all'1% solo per insulina e al 2% (4 mg) e al 3% (8 mg) per insulina in associazione con rosiglitazone.
Studio a lungo termine con rosiglitazone in monoterapia: uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di rosiglitazone (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) come monoterapia in pazienti che hanno recentemente avuto il diabete di tipo 2 è stato diagnosticato e precedentemente non trattato con farmaci antidiabetici. La tabella 4 mostra gli effetti collaterali indipendentemente dalla causalità; i tassi sono espressi per esposizione di 100 anni-paziente (PY) per tenere conto delle differenze di esposizione ai farmaci in studio nei 3 gruppi di trattamento.
Inoltre, sono state segnalate fratture in un gran numero di donne trattate con rosiglitazone (9,3%, 2,7 / 100 anni-paziente) rispetto al gliburide (3,5%, 1,3 / 100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 anni-paziente). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono state riportate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture nei pazienti di sesso maschile era simile nei 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Effetti collaterali In terapia [≥ 5 eventi / 100 anni di paziente (PY)] in ciascun gruppo di trattamento che sono stati riportati in monoterapia (ADOPT) in uno studio clinico di 4-6 anni con rosiglitazone
Termine preferito | Rosiglitazone N = 1.456 PY = 4.954 | Glyburide N = 1.441 py = 4.244 | metformina N = 1.454 Py = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Mal di schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine con rosiglitazone come terapia di associazione (RECORD): REGISTRAZIONE (Il rosiglitazone è stato testato per i risultati cardiaci e la regolazione della glicemia nel diabete) era un multicentro, randomizzato, Aperto, nessuno studio di inferiorità in pazienti con diabete di tipo 2, insufficiente per dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburid, gliclazide o glimepiride) è stato controllato, per confrontare il tempo, raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o morte cardiovascolare. Il ricovero in ospedale tra i pazienti è randomizzato con l'aggiunta di rosiglitazone contro metformina O sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti, in cui la metformina o sulfonilurea in monoterapia è fallita; quelli, dove metformina (n = 2.222) fallito, sono stati randomizzati, a rosiglitazone aggiuntivo (n = 1.117) o add-on-sulfonilurea (n = 1.105) ottenere, e quelli, la sulfonilurea (n = 2.225) fallito, sono stati randomizzati, a rosiglitazone aggiuntivo (n = 1.103) o add-on-metformin (n = 1.122) ottenere.). I pazienti sono stati trattati per colpire HbA1c ≤ 7% durante lo studio.
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, il 52% era di sesso maschile e la durata media di follow-up era di 5,5 anni. Il rosiglitazone non era inferiore al controllo attivo per l'endpoint primario di ricovero cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC al 95%: 0,85-1,16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per gli endpoint secondari diversi dall'insufficienza cardiaca congestizia (vedi Tabella 5). L'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente più elevata nei pazienti randomizzati con rosiglitazone.
Tabella 5: risultati cardiovascolari (CV) dallo studio RECORD
Endpoint primario | Rosiglitazone N = 2.220 | Controllo attivo N = 2.227 | Hazard ratio | IC al 95% |
Morte CV o ricovero CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Endpoint secondario | ||||
Tutte le cause di morte | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Morte CV, infarto del miocardio o ictus | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1,35-3,27 |
Vi è stata una maggiore incidenza di fratture ossee in soggetti randomizzati randomizzati a rosiglitazone oltre a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% vs. 5,3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate nelle estremità superiori e nelle estremità inferiori distali. Il rischio di fratture sembrava essere più elevato nelle donne rispetto al controllo (11,5% contro 6,3%) rispetto agli uomini rispetto al controllo (5,3% contro 4,3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se vi è un aumentato rischio di frattura negli uomini dopo un periodo di follow-up più lungo.
Glimepiride: Negli studi clinici controllati, circa 2.800 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con glimepiride. In questi studi, circa 1.700 pazienti sono stati trattati con glimepiride per almeno 1 anno.
La tabella 6 riassume gli eventi avversi, ad eccezione dell'ipoglicemia, che sono stati riportati in 11 studi aggregati controllati con placebo, indipendentemente dal fatto che si possa o meno essere correlati ai farmaci in studio. La durata del trattamento è stata tra 13 settimane e 12 mesi. I termini riportati rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza ≥ 5% nei pazienti trattati con glimepiride e più frequentemente rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo.
Tabella 6: undici studi aggregati controllati verso placebo nell'intervallo da 13 settimane a 12 mesi: eventi avversi (senza ipoglicemia) che si verificano in ≥ 5% dei pazienti trattati con glimepiride e si verificano più frequentemente rispetto al placeboa
Termine preferito | Glimepiride N = 745% | Placebo N = 294% | |
< | 8.2 | 7.8 | |
Violazione dell'incidenteb | 5.8 | 3.4 | |
Sindrome da presa | 5.4 | 4.4 | |
5 | 5.0 | 3.4 | |
5 | 5.0 | 2.4 | |
a Le dosi di glimepiride vanno da 1 a 16 mg somministrate quotidianamente. b Informazioni inadeguate per determinare se uno degli eventi correlati all'incidente è stato associato all'ipoglicemia. |
Ipoglicemia: In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 14 settimane, i pazienti che hanno già ricevuto una terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a una fase di lavaggio di 3 settimane e sono stati quindi randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti a titolazione forzata da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (definito dalla presenza di almeno un sintomo, di cui credeva il ricercatore, che potrebbe essere correlato all'ipoglicemia; la misurazione simultanea del glucosio non era necessaria) Frode 4% per glimepirid 1 mg, 17% per glimepiride 4 mg, 16% per glimepirid 8 mg e 0% per il placebo. Tutti questi eventi sono stati affrontati da soli.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 22 settimane, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata in un glucosio plasmatico a digiuno target da 90 a 150 mg / dL. Le ultime dosi giornaliere di glimepiride sono state di 1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg. L'incidenza complessiva di possibile ipoglicemia (come sopra definita per lo studio di 14 settimane) per la glimepiride rispetto alla frode con placebo è del 19,7% contro il 3,2%. Tutti questi eventi sono stati affrontati da soli.
Aumento di peso: Come tutte le sulfoniluree, la glimepiride può portare ad un aumento di peso.
Reazioni allergiche: Negli studi clinici, reazioni allergiche come prurito, eritema, orticaria ed eruzioni morbilliformi o maculopapolari si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati con glimepiride. Questi possono dissolversi nonostante il trattamento continuato con glimepiride. Esistono segnalazioni post-marketing di gravi reazioni allergiche (ad es. dispnea, ipotensione, shock).
Anomalie di laboratorio
Rosiglitazone
Ematologico: negli adulti Pazienti trattati con rosiglitazone, diminuzioni dose-dipendenti dell'emoglobina media e dell'ematocrito (calo media degli studi individuali fino a 1,0 g / dL di emoglobina e fino al 3,3% di ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente nei primi 3 mesi dopo l'inizio della terapia con rosiglitazone o dopo aver aumentato la dose di rosiglitazone. Il decorso e l'entità della riduzione erano simili nei pazienti trattati con una combinazione di rosiglitazone e altri agenti ipoglicemici o in monoterapia con rosiglitazone. Il numero di globuli bianchi è leggermente diminuito negli adulti, così come quelli trattati con rosiglitazone. Una riduzione dei parametri ematologici può essere correlata ad un aumento del volume plasmatico osservato nel trattamento con rosiglitazone.
Lipidi: Sono stati osservati cambiamenti sierici dei lipidi negli adulti dopo il trattamento con rosiglitazone.
Livelli sierici di transaminasi: Negli studi clinici di pre-approvazione su 4.598 pazienti trattati con rosiglitazone e con circa 3.600 anni-paziente di esposizione, non sono state evidenziate epatotossicità indotta da farmaci.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti trattati con rosiglitazone presentava aumenti reversibili di ALT> 3 volte il limite superiore del normale rispetto allo 0,2% con placebo e allo 0,5% con comparatori attivi. Gli aumenti di ALT nei pazienti trattati con rosiglitazone erano reversibili. L'iperbilirubinemia è stata riscontrata nello 0,3% dei pazienti trattati con rosiglitazone, rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all'1% nei pazienti trattati con comparatori attivi. Negli studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che hanno portato a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con rosiglitazone (esposizione di 4.954 anni-paziente), gliburide (esposizione di 4.244 anni-paziente) o metformina (esposizione di 4.906 anni-paziente) in monoterapia avevano lo stesso tasso di ALT aumentare a> 3 volte il limite superiore del normale (0,3 pazienti.
In REKORDSTUDIE, i pazienti randomizzati a rosiglitazone oltre a metformina o sulfonilurea (esposizione di 10.849 anni-paziente) e metformina più sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni-paziente) avevano un tasso di aumento dell'ALT al limite superiore ≥ 3X della normalità di circa 0.
Glimepiride: Livelli sierici di transaminasi: in 11 studi aggregati controllati con placebo con glimepiride, l'1,9% dei pazienti trattati con glimepiride e lo 0,8% dei pazienti trattati con placebo ha sviluppato ALT sierico> 2 volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento.
Esperienza post marketing
Oltre agli effetti collaterali riportati dagli studi clinici, sono stati identificati gli eventi descritti di seguito quando si utilizza Glyros o i suoi singoli componenti dopo l'approvazione. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Rosiglitazone: Sono stati segnalati eventi avversi gravi con o senza esito fatale in pazienti in terapia con tiazolidinedione che possono essere correlati all'espansione del volume (ad es. insufficienza cardiaca, edema polmonare e versamento pleurico).
Esistono segnalazioni post-marketing di rosiglitazone dall'epatite, aumenti degli enzimi epatici a 3 o più del limite superiore del valore normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene non sia stata trovata alcuna causalità.
Esistono segnalazioni post-marketing di rosiglitazone su eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnson ed edema maculare diabetico emergente o in peggioramento con ridotta acuità visiva.
Glimepiride
- Gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema e sindrome di Stevens-Johnson
- Anemia emolitica in pazienti con e senza deficit di G6PD
- Riduzione di valore della funzionalità epatica (ad es. Max
Rosiglitazone
Esistono dati limitati sul sovradosaggio umano. Negli studi clinici su volontari, il rosiglitazone è stato somministrato in dosi orali singole fino a 20 mg ed è stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto, determinato dallo stato clinico del paziente.
Glimepiride
Il sovradosaggio di glimepiride, come altre sulfoniluree, può portare a grave ipoglicemia. Lievi episodi di ipoglicemia possono essere trattati con glucosio orale. Le gravi reazioni ipoglicemiche sono emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. Una grave ipoglicemia con coma, convulsioni o disturbi neurologici può essere trattata con glucagone o glucosio endovenoso. Potrebbero essere necessarie ulteriori osservazioni e un'ulteriore assunzione di carboidrati perché l'ipoglicemia può ripresentarsi dopo un evidente recupero clinico.
I profili lipidici di rosiglitazone e glimepiride in uno studio clinico su pazienti con controllo glicemico insufficiente sulla nutrizione e sull'esercizio fisico corrispondevano al profilo ben noto di ogni monoterapia. Glyros è stato associato ad un aumento di HDL e LDL (dal 3% al 4% ciascuno) e ad una diminuzione dei trigliceridi (-4%), che non sono stati considerati clinicamente significativi.
Il modello di LDL e HDL cambia dopo la terapia con rosiglitazone in pazienti precedentemente trattati con sulfonilurea era generalmente simile al rosiglitazone in monoterapia. Il rosiglitazone in monoterapia è stato associato ad un aumento del colesterolo totale, LDL e HDL e ad una diminuzione degli acidi grassi liberi. I cambiamenti nei trigliceridi durante la terapia con rosiglitazone erano variabili e generalmente non differivano statisticamente dai controlli del placebo o del gliburide.
In uno studio di bioequivalenza con Glyros 4 mg / 4 mg, l'area sotto la curva (AUC) e la massima concentrazione (Cmax) di rosiglitazone dopo una singola dose della compressa di associazione erano bioequivalenti al rosiglitazone 4 mg, che è stato somministrato contemporaneamente a glimepirid 4 mg in condizioni sobrie . L'AUC della glimepiride dopo una singola dose di quasi 4 mg / 4 mg corrispondeva alla glimepiride, che veniva somministrata contemporaneamente al rosiglitazone, mentre la Cmax era inferiore del 13% quando somministrata come compressa combinata (vedere Tabella 7).
Tabella 7: Parametri farmacocinetici per rosiglitazone e glimepiride (N = 28)
Parametri | Rosiglitazone | Glimepiride | ||
Regime | Regime B | Regime | Regime B | |
AUC 0-inf (ng • h / mL) | 1.259 (833-2.060) | 1.253 (756-2.758) | 1.052 (643-2.117) | 1.101 (648-2.555) |
AUC0-t (ng • h / mL) | il 1231 (810-2.019) | 1.224 (744-2.654) | 944 (511-1.898) | 1.038 (606-2.337) |
Cmax (ng / mL) | 257 (157-352) | 251 (77.3-434) | 151 (63,2-345) | 173 (70,5-329) |
T½ (h) | 3,53 (2,60-4,57) | 3,54 (2,10-5,03) | 7,63 (4,42-12,4) | 5,08 (1,80-11,31) |
Tmax (h) | 1,00 (0,48-3,02) | 0,98 (0,48-5,97) | 3,02 (1,50-8,00) | 2,53 (1,00-8,03) |
AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione massima; T & frac12; = Emivita terminale; Tmax = tempo di massima concentrazione. Regime A = gliros 4 mg / 4 mg compresse; Regime B = dosaggio simultaneo di una compressa di 4 mg di rosiglitazone E di una compressa di 4 mg di glimepiride. Dati rappresentati come media geometrica (intervallo), tranne T½, che è rappresentato come media aritmetica (intervallo) e Tmax, che è rappresentata come mediana (intervallo). |
La velocità e l'estensione dell'assorbimento sia del componente di rosiglitazone che del componente di gliro-glimepiride quando assunto con il cibo corrispondevano alla velocità e all'entità dell'assorbimento di rosiglitazone e glimepiride quando somministrato contemporaneamente in compresse separate con il cibo.
Assorbimento
L'AUC e la Cmax della glimepiride sono aumentate in proporzione alla dose dopo somministrazione di gliros 4 mg / 1 mg, 4 mg / 2 mg e 4 mg / 4 mg. La somministrazione di gliros allo stato sobrio non ha modificato l'esposizione totale di rosiglitazone; tuttavia, il cmax del rosiglitazone è diminuito del 32% rispetto allo stato sobrio. Sia l'auc (19%) che la Cmax (55%) della glimepiride sono aumentate nello stato di alimentazione rispetto allo stato di digiuno.
Rosiglitazone: la biodisponibilità assoluta di rosiglitazone è del 99%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano circa 1 ora dopo la somministrazione. La Cmax e l'AUC del rosiglitazone aumentano in proporzione alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche.
Glimepiride: Studi Con dosi singole orali di glimepiride in volontari sani e con dosi orali multiple in pazienti con diabete di tipo 2, le concentrazioni di picco (Cmax) hanno mostrato da 2 a 3 ore dopo la dose. Quando la glimepiride veniva somministrata durante i pasti, la Cmax e l'AUC medie erano dell'8% o.
Dopo dosi multiple, la glimepiride non si accumula nel siero. La farmacocinetica della glimepiride non differisce tra volontari sani e pazienti con diabete di tipo 2. La clearance della glimepiride dopo somministrazione orale non cambia nell'intervallo di dosi da 1 mg a 8 mg, il che indica la farmacocinetica lineare.
In volontari sani, la variabilità intra e interindividuale dei parametri farmacocinetici della glimepiride era dal 15 al 23% e.
Distribuzione
Rosiglitazone: il volume medio (30%) orale di distribuzione (Vss / F) di rosiglitazone è di circa 17,6 (30%) litri sulla base di un'analisi farmacocinetica della popolazione. Il 99,8% di rosiglitazone è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Glimepiride: Dopo somministrazione endovenosa (IV) in volontari sani, il volume di distribuzione (Vd) era di 8,8 L (113 ml / kg) e la clearance corporea totale (CL) era di 47,8 ml / min. Il legame con le proteine era superiore al 99,5%.
Metabolismo ed escrezione
Rosiglitazone: Il rosiglitazone viene ampiamente metabolizzato, senza che nessun farmaco immodificato venga escreto nelle urine. Le principali vie del metabolismo erano N-demetilazione e idrossilazione, seguite da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Tutti i metaboliti circolanti sono molto meno potenti dei genitori e pertanto non si prevede che contribuisca all'attività di sensibilizzazione all'insulina del rosiglitazone. in vitro I dati mostrano che il rosiglitazone è principalmente metabolizzato dall'isoenzima 2c8 del citocromo P450 (CYP), con il CYP2C9 che contribuisce come via laterale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di [14C] il rosiglitazone maleato era di circa il 64% o.. L'emivita plasmatica di [14C] il materiale correlato variava da 103 a 158 ore. L'emivita di eliminazione è da 3 a 4 ore ed è indipendente dalla dose.
Glimepiride: La glimepiride è completamente metabolizzata dalla biotrasformazione ossidativa dopo una dose endovenosa o orale. I principali metaboliti sono il derivato cicloesilidrossimetilico (M1) e il derivato carbossilico (M2). Il citocromo P450 2C9 è coinvolto nella biotrasformazione della glimepiride in M1. M1 viene ulteriormente metabolizzato in M2 da uno o più enzimi citosolici. M2 è inattivo. Negli animali, M1 ha circa 1/3 dell'attività farmacologica della glimepiride, ma non è chiaro se M1 abbia effetti clinicamente significativi sulla glicemia nell'uomo.
Se [14C] glimepiride 3 soggetti maschi sani sono stati somministrati per via orale, circa il 60% della radioattività totale nelle urine è stata recuperata entro 7 giorni. M1 e M2 rappresentavano dall'80% al 90% della radioattività recuperata nelle urine. Il rapporto tra M1 e M2 nella frode nelle urine era di circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in una materia. Circa il 40% della radioattività totale è stata recuperata nelle feci e M1 e M2 (prevalentemente) hanno rappresentato circa il 70% della radioattività recuperata nelle feci. Nessun farmaco madre è stato ottenuto da urina o feci. Non è stata osservata alcuna escrezione biliare significativa di glimepiride o del suo metabolita M1 dopo somministrazione endovenosa nei pazienti.