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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 26.03.2022
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Diaben® è un agente antidiabetico tiazolidinedione indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2.
Importanti limitazioni d'uso
- Grazie al suo meccanismo d'azione, Diaben è attivo solo in presenza di insulina endogena. Pertanto, Diaben non deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
- La somministrazione concomitante di Diaben e insulina non è raccomandata.
Diaben può essere somministrato alla dose iniziale di 4 mg in dose singola giornaliera o in 2 dosi divise. Per i pazienti che rispondono in modo inadeguato dopo 8-12 settimane di trattamento, come determinato dalla riduzione del glucosio plasmatico a digiuno (FPG), la dose può essere aumentata a 8 mg al giorno. L'aumento della dose di Diaben deve essere accompagnato da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione idrica. Diaben può essere assunto con o senza cibo.
La dose giornaliera totale di Diaben non deve superare gli 8 mg.
I pazienti che assumono Diaben in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose dell'agente concomitante.
Popolazioni specifiche del paziente
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando Diaben è usato in monoterapia in pazienti con insufficienza renale. Poiché la metformina è controindicata in tali pazienti, la somministrazione concomitante di metformina e Diaben è anche controindicata nei pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con Diaben. La terapia con Diaben non deve essere iniziata se il paziente presenta evidenza clinica di malattia epatica attiva o aumento dei livelli sierici di transaminasi (ALT> 2,5 volte limite superiore della norma all'inizio della terapia). Dopo l'inizio di Diaben, gli enzimi epatici devono essere monitorati periodicamente secondo il giudizio clinico del professionista sanitario.
Pediatrico
I dati non sono sufficienti per raccomandare l'uso pediatrico di Diaben.
- L'avvio di Diaben in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) è controindicato.
- Uso in pazienti con anamnesi di reazione di ipersensibilità al rosiglitazone o ad uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Guasto cardiaco
Diaben, come altri tiazolidinedioni, da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici, può causare ritenzione idrica, che può aggravare o portare a insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se questi segni e sintomi si sviluppano, l'insufficienza cardiaca deve essere gestita secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, deve essere presa in considerazione l'interruzione o la riduzione della dose di rosiglitazone.
I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) NYHA Classe I e II trattati con Diaben hanno un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Uno studio ecocardiografico di 52 settimane, in doppio cieco, rannicchiato, è stato condotto su 224 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e NYHA Classe I o II CHF (frazione di eiezione <45%) su terapia antidiabetica di fondo e CHF. Un comitato indipendente ha condotto una valutazione in cieco di eventi correlati al fluido (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) e ricoveri cardiovascolari secondo criteri predefiniti (giudizio). Separati dal giudizio, gli investigatori hanno riportato altri eventi avversi cardiovascolari. Sebbene non sia stata osservata alcuna differenza di trattamento nella variazione rispetto al basale delle frazioni di espulsione, sono stati osservati più eventi avversi cardiovascolari a seguito del trattamento con Diaben rispetto al placebo durante lo studio di 52 settimane. (Vedi tabella 1.)
Tabella 1: Eventi avversi cardiovascolari emergenti in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA I e II) trattati con diaben o placebo (in aggiunta allo sfondo antidiabetico e terapia CHF)
Eventi | Diaben N = 110 n (%) | Placebo N = 114 n (%) |
Giudicato | ||
Morti cardiovascolari | 5 (5%) | 4 (4%) |
CHF in peggioramento | 7 (6%) | 4 (4%) |
con ricovero notturno | 5 (5%) | 4 (4%) |
senza ricovero notturno | 2 (2%) | 0 (0%) |
Edema nuovo o in peggioramento | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dispnea nuova o in peggioramento | 29 (26%) | 19 (17%) |
Aumenti dei farmaci CHF | 36 (33%) | 20 (18%) |
Ricovero cardiovascolarea | 21 (19%) | 15 (13%) |
Investigatore segnalato, non giudicato | ||
Eventi avversi ischemici | 10 (9%) | 5 (4%) |
Infarto miocardico | 5 (5%) | 2 (2%) |
Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
a Include il ricovero per qualsiasi motivo cardiovascolare. |
In uno studio a lungo termine sugli esiti cardiovascolari (RECORD) in pazienti con diabete di tipo 2, l'incidenza di insufficienza cardiaca è stata più elevata nei pazienti trattati con Diaben [2,7% (61 / 2.220) rispetto al controllo attivo 1,3% (29 / 2.227), HR 2.10 (IC 95%: 3.27.
L'avvio di Diaben in pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV NYHA stabilita è controindicato. Diaben non è raccomandato nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
I pazienti che manifestano sindromi coronariche acute non sono stati studiati in studi clinici controllati. In considerazione del potenziale sviluppo di insufficienza cardiaca nei pazienti con evento coronarico acuto, l'inizio di Diaben non è raccomandato per i pazienti che manifestano un evento coronarico acuto e deve essere presa in considerazione l'interruzione di Diaben durante questa fase acuta.
I pazienti con stato cardiaco NYHA Classe III e IV (con o senza CHF) non sono stati studiati in studi clinici controllati. Diaben non è raccomandato nei pazienti con stato cardiaco NYHA Classe III e IV.
Insufficienza cardiaca congestizia durante la somministrazione concomitante di Diaben con insulina
Negli studi in cui Diaben è stato aggiunto all'insulina, Diaben ha aumentato il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. La somministrazione concomitante di Diaben e insulina non è raccomandata.
In 7 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco che hanno avuto durate da 16 a 26 settimane e che sono stati inclusi in una meta-analisi, i pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati alla co-somministrazione di Diaben e insulina (N = 1.018) o insulina (N = 815). In questi 7 studi, Diaben è stato aggiunto all'insulina. Questi studi includevano pazienti con diabete di lunga data (durata mediana di 12 anni) e un'alta prevalenza di condizioni mediche preesistenti, tra cui neuropatia periferica, retinopatia, cardiopatia ischemica, malattie vascolari e insufficienza cardiaca congestizia. Il numero totale di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia emergente era 23 (2,3%) e 8 (1,0%) nel gruppo che riceveva Diaben più insulina e il gruppo insulinico, rispettivamente.
Insufficienza cardiaca negli studi osservazionali di pazienti diabetici anziani che confrontano Diaben con Pioglitazone
Tre studi osservazionali su pazienti diabetici anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno scoperto che Diaben ha aumentato statisticamente significativamente il rischio di insufficienza cardiaca ospedalizzata rispetto all'uso di pioglitazone. Un altro studio osservazionale su pazienti con un'età media di 54 anni, che includeva anche un'analisi in una sottopopolazione di pazienti di età> 65 anni, non ha riscontrato alcun aumento statisticamente significativo delle visite al pronto soccorso o del ricovero per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con Diaben rispetto al pioglitazone nel sottogruppo più vecchio.
Principali eventi cardiovascolari avversi
I dati provenienti da studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati su Diaben rispetto a metformina o sulfoniluree, in particolare uno studio sugli esiti cardiovascolari (RECORD), non hanno osservato alcuna differenza nella mortalità complessiva o nei principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) e nei suoi componenti. Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento del rischio di infarto del miocardio con Diaben rispetto al placebo.
Eventi cardiovascolari in studi di diaben grandi, a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati
RECORD, uno studio di esito cardiovascolare progettato in modo prospettico (follow-up medio 5,5 anni; 4.447 pazienti), ha confrontato l'aggiunta di Diaben alla metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un gruppo di controllo della metformina più sulfonilurea (N = 2.227) in pazienti con diabete di tipo 2. La non inferiorità è stata dimostrata per l'endpoint primario, il ricovero cardiovascolare o la morte cardiovascolare, per Diaben rispetto al controllo [HR 0,99 (IC 95%: 0,85, 1,16)] che non dimostra alcun aumento complessivo del rischio di morbilità o mortalità cardiovascolare. Gli indici di pericolo per la mortalità totale e MACE erano coerenti con l'endpoint primario e l'IC al 95% ha similmente escluso un aumento del 20% del rischio per Diaben. Gli indici di pericolo per i componenti di MACE erano 0,72 (IC 95%: 0,49, 1,06) per ictus, 1,14 (IC 95%: 0,80, 1,63) per infarto del miocardio e 0,84 (IC 95%: 0,59, 1,18) per morte cardiovascolare.
I risultati di RECORD sono coerenti con i risultati di 2 studi clinici precedenti a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati (ogni studio> 3 anni di durata; totale di 9.620 pazienti) (vedere la Figura 1). In pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (Prova DREAM) sebbene l'incidenza di eventi cardiovascolari fosse maggiore tra i soggetti randomizzati a Diaben in associazione con ramipril rispetto ai soggetti randomizzati a ramipril da solo, non sono state osservate differenze statisticamente significative per MACE e i suoi componenti tra Diaben e placebo. Nei pazienti con diabete di tipo 2 che stavano iniziando la monoterapia con agente orale (studio ADOPT), non sono state osservate differenze statisticamente significative per MACE e i suoi componenti tra Diaben e metformina o una sulfonilurea.
Figura 1: Rapporti di pericolo per il rischio di MACE, infarto del miocardio e mortalità totale con diaben rispetto a un gruppo di controllo in prove a lungo termine
Eventi cardiovascolari in un gruppo di 52 studi clinici
In una meta-analisi di 52 studi clinici in doppio cieco, randomizzati e controllati progettati per valutare l'efficacia di riduzione del glucosio nel diabete di tipo 2 (durata media 6 mesi), è stato osservato un aumento statisticamente significativo del rischio di infarto del miocardio con Diaben rispetto ai comparatori raggruppati [ 0,4% contro 0,3%; OR 1,8, (IC 95%: 1. È stato osservato un aumento del rischio statisticamente non significativo di MACE con Diaben rispetto ai comparatori raggruppati (OR 1,44, IC al 95%: 0,95, 2,20). Negli studi controllati verso placebo, un aumento statisticamente significativo del rischio di infarto del miocardio [0,4% contro 0,2%, OR 2,23 (IC 95%: 1,14, 4,64)] e un aumento del rischio statisticamente non significativo di MACE [0,7% contro 0,5%, OR 1,53 (IC 95%: 0. Negli studi controllati attivi, non vi è stato un aumento del rischio di infarto del miocardio o MACE
Mortalità negli studi osservazionali di Diaben rispetto a Pioglitazone
Tre studi osservazionali su pazienti diabetici anziani (di età pari o superiore a 65 anni) hanno scoperto che Diaben ha aumentato statisticamente significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause rispetto all'uso di pioglitazone. Uno studio osservazionale su pazienti con un'età media di 54 anni non ha riscontrato alcuna differenza nella mortalità per tutte le cause tra pazienti trattati con Diaben rispetto al pioglitazone e ha riportato risultati simili nella sottopopolazione di pazienti di età> 65 anni. Un ulteriore piccolo studio osservazionale non ha riscontrato differenze statisticamente significative per la mortalità CV e la mortalità per tutte le cause nei pazienti trattati con Diaben rispetto al pioglitazone.
Edema
Diaben deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. In uno studio clinico su volontari sani che hanno ricevuto 8 mg di Diaben una volta al giorno per 8 settimane, si è verificato un aumento statisticamente significativo del volume plasmatico mediano rispetto al placebo.
Poiché i tiazolidinedioni, incluso il rosiglitazone, possono causare ritenzione idrica, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca congestizia, Diaben deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.
In studi clinici controllati su pazienti con diabete di tipo 2, è stato riportato edema da lieve a moderato in pazienti trattati con Diaben e può essere correlato alla dose. I pazienti con edema in corso avevano maggiori probabilità di avere eventi avversi associati all'edema se iniziavano con la terapia di associazione con insulina e Diaben.
Guadagno di peso
L'aumento di peso correlato alla dose è stato osservato con Diaben da solo e in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (Tabella 2). Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione idrica e accumulo di grasso.
Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservati negli studi clinici. I pazienti che manifestano tali aumenti devono essere valutati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia.
Tabella 2: variazioni di peso (kg) dal basale all'endpoint durante gli studi clinici
Monoterapia | Durata | Gruppo di controllo | Diaben 4 mg | Diaben 8 mg | |
Mediana (25 °, 75 ° percentile) | Mediana (25 °, 75 ° percentile) | Mediana (25 °, 75 ° percentile) | |||
26 settimane | placebo | -0,9 (-2,8, 0,9) N = 210 | 1.0 (-0,9, 3,6) N = 436 | 3.1 (1.1, 5.8) N = 439 | |
52 settimane | sulfonilurea | 2.0 (0, 4.0) N = 173 | 2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 | 2.6 (0, 5.3) N = 157 | |
Terapia combinata | |||||
Sulfonilurea | 24-26 settimane | sulfonilurea | 0 (-1.0, 1.3) N = 1.155 | 2.2 (0,5, 4,0) N = 613 | 3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
Metformina | 26 settimane | metformina | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 | 0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 | 2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insulina | 26 settimane | insulina | 0.9 (-0,5, 2,7) N = 162 | 4.1 (1.4, 6.3) N = 164 | 5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonilurea + metformina | 26 settimane | sulfonilurea + metformina | 0.2 (-1.2, 1.6) N = 272 | 2.5 (0.8, 4.6) N = 275 | 4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
In 4-6 anni, monoterapia, prova comparativa (ADOTTARE) in pazienti recentemente diagnosticati con diabete di tipo 2 non precedentemente trattati con farmaci antidiabetici , il cambiamento di peso mediano (25, 75 ° percentile) dal basale a 4 anni era di 3,5 kg (0.0, 8.1) per Diaben, 2,0 kg (-1.0, 4.8) per gliburide, e -2,4 kg (-5.4, 0.5) per metformina.
In uno studio di 24 settimane su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con Diaben da 4 a 8 mg al giorno, è stato riportato un aumento di peso mediano di 2,8 kg (25 °, 75 ° percentile: 0,0, 5,8).
Effetti epatici
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima dell'inizio della terapia con Diaben in tutti i pazienti e periodicamente successivamente secondo il giudizio clinico del professionista sanitario. La terapia con Diaben non deve essere iniziata in pazienti con livelli basali di enzimi epatici aumentati (ALT> 2,5 volte limite superiore della norma). I pazienti con enzimi epatici leggermente elevati (livelli di ALT ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma) al basale o durante la terapia con Diaben devono essere valutati per determinare la causa dell'elevazione degli enzimi epatici. L'inizio o la continuazione della terapia con Diaben in pazienti con lievi aumenti degli enzimi epatici deve procedere con cautela e includere un attento follow-up clinico, incluso il monitoraggio degli enzimi epatici, per determinare se gli aumenti degli enzimi epatici si risolvono o peggiorano. Se in qualsiasi momento i livelli di ALT aumentano a> 3 volte il limite superiore della normalità nei pazienti in terapia con Diaben, i livelli di enzimi epatici devono essere ricontrollati il prima possibile. Se i livelli di ALT rimangono> 3 volte il limite superiore della norma, la terapia con Diaben deve essere interrotta.
Se un paziente sviluppa sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che può includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e / o urine scure, è necessario controllare gli enzimi epatici. La decisione se continuare il paziente in terapia con Diaben deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa di valutazioni di laboratorio. Se si osserva l'ittero, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
Edema maculare
Edema maculare è stato riportato nell'esperienza post-marketing in alcuni pazienti diabetici che stavano assumendo Diaben o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano una visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva, ma alcuni pazienti sembrano essere stati diagnosticati durante l'esame oftalmologico di routine. La maggior parte dei pazienti presentava edema periferico al momento della diagnosi dell'edema maculare. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento dell'edema maculare dopo l'interruzione del loro tiazolidinedione. I pazienti con diabete devono sottoporsi a regolari esami oculistici da parte di un oculista, secondo gli Standard di cura dell'American Diabetes Association. Inoltre, qualsiasi diabetico che segnala qualsiasi tipo di sintomo visivo deve essere prontamente indirizzato a un oculista, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici.
Fratture
Studi a lungo termine (ADOPT e RECORD) mostrano una maggiore incidenza di fratture ossee nei pazienti, in particolare nei pazienti di sesso femminile, che assumono Diaben. Questa maggiore incidenza è stata osservata dopo il primo anno di trattamento e persisteva nel corso dello studio. La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto Diaben si sono verificate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Questi siti di frattura sono diversi da quelli solitamente associati all'osteoporosi postmenopausale (ad es., anca o colonna vertebrale). Altri studi suggeriscono che questo rischio può applicarsi anche agli uomini, sebbene il rischio di frattura tra le donne appaia superiore a quello tra gli uomini. Il rischio di frattura deve essere preso in considerazione nella cura dei pazienti trattati con Diaben e nell'attenzione rivolta alla valutazione e al mantenimento della salute delle ossa secondo gli attuali standard di cura.
Effetti ematologici
Diminuzioni dell'emoglobina media e dell'ematocrito si sono verificate in modo dose-dipendente nei pazienti adulti trattati con Diaben. Le modifiche osservate possono essere correlate all'aumento del volume plasmatico osservato con il trattamento con Diaben.
Diabete e controllo del glucosio nel sangue
I pazienti che assumono Diaben in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose dell'agente concomitante.
Le misurazioni periodiche di glucosio nel sangue a digiuno e HbA1c devono essere eseguite per monitorare la risposta terapeutica.
Ovulazione
La terapia con Diaben, come altri tiazolidinedioni, può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono presentare un rischio maggiore di gravidanza durante l'assunzione di Diaben. Pertanto, dovrebbe essere raccomandata un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato specificamente studiato negli studi clinici; pertanto, la frequenza di questo evento non è nota.
Sebbene negli studi preclinici sia stato osservato uno squilibrio ormonale, il significato clinico di questo risultato non è noto. Se si verifica una disfunzione mestruale inaspettata, i benefici della terapia continua con Diaben devono essere rivisti.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Guida alla medicina).
Sono disponibili più farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2. I benefici e i rischi di ciascun farmaco per il diabete disponibile devono essere presi in considerazione quando si sceglie un particolare farmaco per il diabete per un determinato paziente.
I pazienti devono essere informati di quanto segue:
- Diaben non è raccomandato per i pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
- Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento del rischio di infarto del miocardio con Diaben rispetto al placebo. I dati provenienti da studi clinici a lungo termine su Diaben rispetto ad altri agenti antidiabetici (metformina o sulfoniluree), incluso uno studio sugli esiti cardiovascolari (RECORD), non hanno osservato alcuna differenza nella mortalità complessiva o nei principali eventi cardiovascolari avversi (MACE) e nei suoi componenti.
- Diaben non è raccomandato per i pazienti che assumono insulina.
- La gestione del diabete di tipo 2 dovrebbe includere il controllo della dieta. Limitazione calorica, perdita di peso ed esercizio fisico sono essenziali per il corretto trattamento del paziente diabetico perché aiutano a migliorare la sensibilità all'insulina. Ciò è importante non solo nel trattamento primario del diabete di tipo 2, ma nel mantenimento dell'efficacia della terapia farmacologica.
- È importante aderire alle istruzioni dietetiche e sottoporsi regolarmente al test della glicemia e dell'emoglobina glicosilata. Possono essere necessarie 2 settimane per vedere una riduzione della glicemia e 2-3 mesi per vedere il pieno effetto di Diaben.
- Verrà prelevato sangue per verificare la loro funzionalità epatica prima dell'inizio della terapia e periodicamente in seguito secondo il giudizio clinico del professionista sanitario. I pazienti con sintomi inspiegabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o urine scure devono immediatamente segnalare questi sintomi al proprio medico.
- I pazienti che manifestano un aumento insolitamente rapido del peso o dell'edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di insufficienza cardiaca durante il trattamento con Diaben devono immediatamente segnalare questi sintomi al proprio medico.
- Diaben può essere assunto con o senza pasti.
- Quando si usa Diaben in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti, il rischio di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamenti e le condizioni che predispongono al suo sviluppo devono essere spiegati ai pazienti e ai loro familiari.
- La terapia con Diaben, come altri tiazolidinedioni, può provocare l'ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono presentare un rischio maggiore di gravidanza durante l'assunzione di Diaben. Pertanto, dovrebbe essere raccomandata un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo possibile effetto non è stato studiato in modo specifico negli studi clinici, quindi la frequenza di questo evento non è nota.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Cancerogenesi
Uno studio di cancerogenicità di 2 anni è stato condotto su topi CD-1 Charles River a dosi di 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / die nella dieta (dose più alta equivalente a circa 12 volte l'AUC umana alla dose giornaliera umana massima raccomandata) . I ratti Sprague-Dawley sono stati dosati per 2 anni per via orale a dosi di 0,05, 0,3 e 2 mg / kg / die (dose più alta equivalente a circa 10 e 20 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata per i ratti maschi e femmine , rispettivamente).
Il rosiglitazone non era cancerogeno nel topo. C'è stato un aumento dell'incidenza di iperplasia adiposa nel topo a dosi ≥1,5 mg / kg / die (circa 2 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Nei ratti si è verificato un aumento significativo dell'incidenza di tumori benigni del tessuto adiposo (lipomi) a dosi ≥0,3 mg / kg / die (circa 2 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Questi cambiamenti proliferativi in entrambe le specie sono considerati a causa della persistente sovrastimolazione farmacologica del tessuto adiposo.
Mutagenesi
Il rosiglitazone non è risultato mutageno o clastogenico nei test batterici in vitro per la mutazione genetica, il in vitro test di aberrazione cromosomica nei linfociti umani, test del micronucleo di topo in vivo e in vivo /in vitro saggio UDS di ratto. C'è stato un piccolo (circa 2 volte) aumento della mutazione nel in vitro test del linfoma del topo in presenza di attivazione metabolica.
Riduzione di valore della fertilità
Il rosiglitazone non ha avuto effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità dei ratti maschi trattati fino a 40 mg / kg / die (circa 116 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Ciclicità estrosa alterata del rosiglitazone (2 mg / kg / die) e ridotta fertilità (40 mg / kg / die) di ratti femmine in associazione con livelli plasmatici più bassi di progesterone ed estradiolo (circa 20 e 200 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo , rispettivamente). Tali effetti non sono stati osservati a 0,2 mg / kg / die (circa 3 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo). Nei ratti giovanili dosati dai 27 giorni di età fino alla maturità sessuale (fino a 40 mg / kg / giorno) non vi è stato alcun effetto sulle prestazioni riproduttive maschili, o sulla ciclicità estrosa, prestazioni di accoppiamento o incidenza della gravidanza nelle femmine (circa 68 volte l'AUC umana alla massima dose giornaliera raccomandata nell'uomo). Nelle scimmie, il rosiglitazone (0,6 e 4,6 mg / kg / die; circa 3 e 15 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata, rispettivamente) ha ridotto l'aumento di fase follicolare dell'estradiolo sierico con conseguente riduzione dell'impennata dell'ormone luteinizzante, livelli di progesterone di fase luteale inferiore e amenorrea. Il meccanismo per questi effetti sembra essere l'inibizione diretta della steroidogenesi ovarica.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria C .
Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo rischio di fondo è aumentato nelle gravidanze complicate dall'iperglicemia e può essere ridotto con un buon controllo metabolico. È essenziale che i pazienti con diabete o storia di diabete gestazionale mantengano un buon controllo metabolico prima del concepimento e durante la gravidanza. Un attento monitoraggio del controllo del glucosio è essenziale in tali pazienti. La maggior parte degli esperti raccomanda di utilizzare l'insulina in monoterapia durante la gravidanza per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità.
Dati umani
È stato riportato che il rosiglitazone attraversa la placenta umana ed è rilevabile nel tessuto fetale. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Diaben deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Studi sugli animali
Non vi è stato alcun effetto sull'impianto o sull'embrione con trattamento con rosiglitazone durante la gravidanza precoce nei ratti, ma il trattamento durante la gestazione di metà ritardo è stato associato alla morte fetale e al ritardo della crescita sia nei ratti che nei conigli. La teratogenicità non è stata osservata a dosi fino a 3 mg / kg nei ratti e 100 mg / kg nei conigli (circa 20 e 75 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo, rispettivamente). Il rosiglitazone ha causato patologia placentare nei ratti (3 mg / kg / die). Il trattamento dei ratti durante la gestazione attraverso l'allattamento ha ridotto le dimensioni dei rifiuti, la vitalità neonatale e la crescita postnatale, con ritardo della crescita reversibile dopo la pubertà. Per gli effetti sulla placenta, sull'embrione / feto e sulla prole, la dose senza effetto era di 0,2 mg / kg / die nei ratti e di 15 mg / kg / die nei conigli. Questi livelli senza effetto sono circa 4 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo. Il rosiglitazone ha ridotto il numero di impianti uterini e la prole viva quando le femmine di ratto sono state trattate a 40 mg / kg / die dai 27 giorni di età fino alla maturità sessuale (circa 68 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata). Il livello senza effetto era di 2 mg / kg / die (circa 4 volte l'AUC umana alla dose giornaliera massima raccomandata). Non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza o sulla crescita pre o postnatale.
Lavoro e consegna
L'effetto del rosiglitazone sul lavoro e sulla consegna nell'uomo non è noto.
Madri infermieristiche
Il materiale correlato alla droga è stato rilevato nel latte dai ratti in allattamento. Non è noto se Diaben sia escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, è necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere Diaben, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Dopo il rodaggio con placebo, inclusa la consulenza dietetica, bambini con diabete mellito di tipo 2, di età compresa tra 10 e 17 anni e con un indice di massa corporea media basale (BMI) di 33 kg / m , sono stati randomizzati al trattamento con 2 mg due volte al giorno di Diaben (n = 99) o 500 mg due volte al giorno di metformina (n = 101) in 24 settimane, sperimentazione clinica in doppio cieco. Come previsto, l'FPG è diminuito nei pazienti ingenui rispetto ai farmaci per il diabete (n = 104) e aumentato nei pazienti ritirati dai farmaci precedenti (di solito metformina) (n = 90) durante il periodo di rodaggio. Dopo almeno 8 settimane di trattamento, Il 49% dei pazienti trattati con Diaben e il 55% dei pazienti trattati con metformina hanno raddoppiato la dose se FPG> 126 mg / dL. Per la popolazione complessiva intent-to-treat, alla settimana 24, la variazione media rispetto al basale in HbA1c era -0,14% con Diaben e -0,49% con metformina. In questo studio c'era un numero insufficiente di pazienti per stabilire statisticamente se questi effetti di trattamento medi osservati fossero simili o diversi. Gli effetti del trattamento differivano per i pazienti ingenui alla terapia con farmaci antidiabetici e per i pazienti precedentemente trattati con terapia antidiabetica (Tabella 6).
Tabella 6: Cambio settimana 24 FPG e HbA1c dall'ultima osservazione di base: portato avanti nei bambini con HbA1c di base> 6,5%
Parametro | Pazienti ingenui | Pazienti precedentemente trattati | ||
Metformina N = 40 | Rosiglitazone N = 45 | Metformina N = 43 | Rosiglitazone N = 32 | |
FPG (mg / dL) | ||||
Linea di base (media) | 170 | 165 | 221 | 205 |
Variazione rispetto al basale (media) | -21 | -11 | -33 | -5 |
Differenza di trattamento correttaa (rosiglitazone-metformina)b (IC al 95%) | 8 (-15, 30) | 21 (-9, 51) | ||
% di pazienti con ≥30 mg / dL diminuisce rispetto al basale | 43% | 27% | 44% | 28% |
HbA1c (%) | ||||
Linea di base (media) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
Variazione rispetto al basale (media) | -0,7 | -0,5 | -0.4 | 0.1 |
Differenza di trattamento correttaa (rosiglitazone-metformina)b (IC al 95%) | 0,2 (-0,6, 0,9) | 0,5 (-0,2, 1,3) | ||
% di pazienti con una riduzione ≥ 0,7% rispetto al basale | 63% | 52% | 54% | 31% |
a Il cambiamento rispetto ai mezzi di base sono i minimi quadrati significa adattarsi per HbA1c, genere e regione di base. bI valori positivi per la differenza favoriscono la metformina. |
Le differenze di trattamento dipendevano dall'IMC basale o dal peso in modo tale che gli effetti di Diaben e metformina apparissero più simili tra i pazienti più pesanti. L'aumento di peso mediano è stato di 2,8 kg con rosiglitazone e 0,2 kg con metformina. Il cinquantaquattro percento dei pazienti trattati con rosiglitazone e il 32% dei pazienti trattati con metformina hanno guadagnato ≥2 kg e il 33% dei pazienti trattati con rosiglitazone e il 7% dei pazienti trattati con metformina ha guadagnato ≥5 kg durante lo studio.
Gli eventi avversi osservati in questo studio sono descritti in REAZIONI AVVERSE.
Figura 2: HbAlc medio nel tempo in una sperimentazione a 24 settimane di diaben e metformina in pazienti pediatrici - Sottogruppo naive ai farmaci
Uso geriatrico
I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione hanno mostrato che l'età non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del rosiglitazone. Pertanto, non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio per gli anziani. Negli studi clinici controllati, non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza ed efficacia tra i pazienti più anziani (≥65 anni) e quelli più giovani (<65 anni).
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in maggior dettaglio altrove nell'etichettatura :
- Guasto cardiaco
- Principali eventi cardiovascolari avversi
- Edema
- Guadagno di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Fratture
- Effetti ematologici
- Ovul ati on
Esperienza di sperimentazione clinica
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Adulto
Negli studi clinici, circa 9.900 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con Diaben.
Prove a breve termine di Diaben come monoterapia e in combinazione con altri agenti ipoglicemici: L'incidenza e i tipi di eventi avversi riportati negli studi clinici a breve termine su Diaben in monoterapia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3: Eventi avversi (≥5% in qualsiasi gruppo di trattamento) Segnalati da pazienti a breve terminea Prove cliniche in doppio cieco con Diaben in monoterapia
Termine preferito | Prove cliniche con Diaben in monoterapia | |||
Monoterapia di Diaben N = 2.526% | Placebo N = 601% | Metformina N = 225% | Sulfonilureeb N = 626% | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
Lesioni | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
Mal di testa | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Mal di schiena | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Iperglicemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
Affaticamento | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Sinusite | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
Diarrea | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Ipoglicemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
a Le prove a breve termine variavano da 8 settimane a 1 anno. b Include pazienti che ricevono gliburide (N = 514), gliclazide (N = 91) o glipizide (N = 21). |
Complessivamente, i tipi di reazioni avverse indipendentemente dalla causalità riportate quando Diaben è stato usato in associazione con una sulfonilurea o metformina erano simili a quelli durante la monoterapia con Diaben.
Gli eventi di anemia ed edema tendevano a essere riportati più frequentemente a dosi più elevate, e in genere erano di gravità da lieve a moderata e di solito non richiedevano l'interruzione del trattamento con Diaben.
Negli studi in doppio cieco, l'anemia è stata segnalata nell'1,9% dei pazienti trattati con Diaben in monoterapia rispetto allo 0,7% con placebo, allo 0,6% con sulfoniluree e al 2,2% con metformina. Le segnalazioni di anemia sono state maggiori nei pazienti trattati con una combinazione di Diaben e metformina (7,1%) e con una combinazione di Diaben e una sulfonilurea più metformina (6,7%) rispetto alla monoterapia con Diaben o in combinazione con una sulfonilurea (2,3%). Livelli più bassi di emoglobina / ematocrito pre-trattamento nei pazienti arruolati negli studi clinici di combinazione metforminale possono aver contribuito al più alto tasso di segnalazione di anemia in questi studi.
Negli studi clinici, l'edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti trattati con Diaben in monoterapia rispetto all'1,3% con placebo, all'1,0% con sulfoniluree e al 2,2% con metformina. Il tasso di segnalazione di edema era più elevato per Diaben 8 mg nelle combinazioni sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altre combinazioni, ad eccezione dell'insulina. Edema è stato riportato nel 14,7% dei pazienti trattati con Diaben negli studi di associazione dell'insulina rispetto al 5,4% sulla sola insulina. Sono state riportate segnalazioni di nuova insorgenza o esacerbazione dell'insufficienza cardiaca congestizia a tassi dell'1% per l'insulina da sola e del 2% (4 mg) e del 3% (8 mg) per l'insulina in associazione con Diaben.
In studi di terapia di associazione controllata con sulfoniluree, sono stati riportati sintomi ipoglicemici da lievi a moderati, che sembrano essere correlati alla dose. Pochi pazienti sono stati ritirati per ipoglicemia (<1%) e pochi episodi di ipoglicemia sono stati considerati gravi (<1%). L'ipoglicemia è stato l'evento avverso più frequentemente riportato negli studi di associazione dell'insulina a dose fissa, sebbene pochi pazienti si siano ritirati per ipoglicemia (4 su 408 per Diaben più insulina e 1 su 203 per insulina da solo). I tassi di ipoglicemia, confermati dalla concentrazione capillare di glucosio nel sangue ≤ 50 mg / dL, erano del 6% per l'insulina da sola e del 12% (4 mg) e del 14% (8 mg) per l'insulina in associazione con Diaben.
Prova a lungo termine di Diaben come monoterapia: Uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di Diaben (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) come monoterapia in pazienti recentemente diagnosticati con diabete di tipo 2 che non erano precedentemente trattati con farmaci antidiabetici. La tabella 4 presenta reazioni avverse indipendentemente dalla causalità; i tassi sono espressi per esposizione di 100 anni-paziente (PY) per tenere conto delle differenze di esposizione ai farmaci di prova tra i 3 gruppi di trattamento.
In ADOPT, sono state riportate fratture in un numero maggiore di donne trattate con Diaben (9,3%, 2,7 / 100 anni-paziente) rispetto al gliburide (3,5%, 1,3 / 100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 anni-paziente). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono state riportate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture per pazienti maschi era simile tra i 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Eventi avversi in terapia [≥5 Eventi / 100 anni paziente (PY)] in qualsiasi gruppo di trattamento riportato in una sperimentazione clinica di 4-6 anni di Diaben come monoterapia (ADOPT)
Termine preferito | Diaben N = 1.456 PY = 4.954 | Glyburide N = 1.441 PY = 4.244 | Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Mal di schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Ipertensione | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Prova a lungo termine di Diaben come terapia combinata (RECORD): REGISTRAZIONE (Rosiglitazone valutato per i risultati cardiaci e la regolazione della glicemia nel diabete) era un multicentro, randomizzato, etichetta aperta, studio di non inferiorità in soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati su dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburide, gliclazide, o glimepiride) confrontare il tempo per raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o ricovero cardiovascolare tra pazienti randomizzati all'aggiunta di Diaben rispetto a metformina o sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti che hanno fallito la metformina o la sulfonilurea in monoterapia; quelli che hanno fallito la metformina (n = 2.222) sono stati randomizzati a ricevere Diaben come terapia aggiuntiva (n = 1.117) o sulfonilurea aggiuntiva (n = 1.105) e quelli che hanno fallito la sulfonilurea (n = 2.225) sono stati randomizzati a ricevere Diaben come terapia aggiuntiva (n = 1.103) o aggiungere metformina (n = 1.122). I pazienti sono stati trattati per colpire HbA1c ≤ 7% durante lo studio.
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, il 52% era di sesso maschile e la durata media del follow-up era di 5,5 anni. Diaben ha dimostrato la non inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ricovero cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC al 95%: 0,85-1,16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per gli endpoint secondari ad eccezione dell'insufficienza cardiaca congestizia (vedi Tabella 5). L'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente maggiore tra i pazienti randomizzati a Diaben.
Tabella 5: Risultati cardiovascolari (CV) per la prova RECORD
Endpoint primario | Diaben N = 2.220 | Contro attivo l N = 2.227 | Hazard Ratio | IC al 95% |
Morte CV o ricovero CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Endpoint secondario | ||||
Morte per tutte le cause | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
Ictus | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Morte CV, infarto del miocardio o ictus | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1,35-3,27 |
Vi è stata una maggiore incidenza di frattura ossea per soggetti randomizzati a Diaben oltre a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% contro 5,3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate negli arti superiori e negli arti inferiori distali. Il rischio di frattura sembrava essere più elevato nelle femmine rispetto al controllo (11,5% contro 6,3%), rispetto ai maschi rispetto al controllo (5,3% contro 4,3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se vi è un aumentato rischio di frattura nei maschi dopo un periodo più lungo di follow-up.
Pediatrico
Diaben è stato valutato per la sicurezza in un singolo studio controllato attivo su pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 in cui 99 sono stati trattati con Diaben e 101 sono stati trattati con metformina. Le reazioni avverse più comuni (> 10%) indipendentemente dalla causalità di Diaben o metformina sono state mal di testa (17% contro 14%), nausea (4% contro 11%), rinofaringite (3% contro 12%) e diarrea (1% contro 13%). In questo studio, nel gruppo metformina è stato riportato un caso di chetoacidosi diabetica. Inoltre, c'erano 3 pazienti nel gruppo rosiglitazone che avevano FPG di circa 300 mg / dL, 2+ ketonuria e un elevato gap anionico.
Anomalie di laboratorio
Ematologico
Diminuzioni dell'emoglobina media e dell'ematocrito si sono verificate in modo dose-dipendente nei pazienti adulti trattati con Diaben (diminuzioni medie nei singoli studi fino a 1,0 g / dL di emoglobina e fino al 3,3% di ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente durante i primi 3 mesi successivi all'inizio della terapia con Diaben o in seguito ad un aumento della dose di Diaben. Il corso del tempo e l'entità delle diminuzioni erano simili nei pazienti trattati con una combinazione di Diaben e altri agenti ipoglicemizzanti o in monoterapia con Diaben. I livelli pre-trattamento di emoglobina ed ematocrito erano più bassi nei pazienti negli studi di combinazione con metformina e possono aver contribuito al più alto tasso di segnalazione di anemia. In un singolo studio su pazienti pediatrici, sono state riportate diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito (diminuzioni medie rispettivamente di 0,29 g / dL e 0,95%). Piccole diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito sono state riportate anche in pazienti pediatrici trattati con Diaben. Anche la conta dei globuli bianchi è leggermente diminuita nei pazienti adulti trattati con Diaben. La riduzione dei parametri ematologici può essere correlata all'aumento del volume plasmatico osservato con il trattamento con Diaben.
Lipidi
Sono stati osservati cambiamenti nei lipidi sierici a seguito del trattamento con Diaben negli adulti. Piccoli cambiamenti nei parametri sierici dei lipidi sono stati riportati nei bambini trattati con Diaben per 24 settimane.
Livelli sierici di transaminasi
Negli studi clinici di pre-approvazione su 4.598 pazienti trattati con Diaben (3.600 anni-paziente di esposizione) e in uno studio a lungo termine di 4-6 anni su 1.456 pazienti trattati con Diaben (4.954 anni-paziente), non vi sono prove di epatotossicità indotta dalla droga.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti trattati con Diaben presentava aumenti di ALT> 3 volte il limite superiore del normale rispetto allo 0,2% con placebo e allo 0,5% con comparatori attivi. Gli aumenti di ALT nei pazienti trattati con Diaben erano reversibili. L'iperbilirubinemia è stata trovata nello 0,3% dei pazienti trattati con Diaben rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all'1% nei pazienti trattati con comparatori attivi. Negli studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che hanno portato a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con Diaben (4.954 esposizione paziente-anno), gliburide (4.244 esposizione paziente-anno) o metformina (4.906 esposizione paziente-anno), in monoterapia, avevano lo stesso tasso di aumento ALT al limite superiore> 3 volte dell'esposizione normale (0,3 anni per 100 pazienti.
Nello studio RECORD, i pazienti randomizzati a Diaben oltre alla metformina o alla sulfonilurea (esposizione di 10.849 anni-paziente) e alla metformina più sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni-paziente) avevano un tasso di aumento dell'ALT al limite superiore ≥3X della norma di circa 0,2 e 0,3 per 1000 anni-paziente di esposizione, rispettivamente.
Esperienza post-marketing
Oltre alle reazioni avverse riportate dagli studi clinici, gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di Diaben. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Nei pazienti sottoposti a terapia con tiazolidinedione, eventi avversi gravi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati all'espansione del volume (ad es.sono stati segnalati insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e versamenti pleurici).
Esistono rapporti post-marketing con Diaben di epatite, aumenti degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore della norma e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene la causalità non sia stata stabilita.
Ci sono rapporti post-marketing con Diaben di eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnson.
Sono disponibili dati limitati sul sovradosaggio nell'uomo. Negli studi clinici condotti su volontari, Diaben è stato somministrato a dosi orali singole fino a 20 mg ed è stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un adeguato trattamento di supporto come dettato dallo stato clinico del paziente.
I pazienti con anomalie lipidiche non sono stati esclusi dagli studi clinici su Diaben. In tutti gli studi controllati di 26 settimane, nell'intervallo di dosi raccomandato, Diaben in monoterapia è stato associato ad aumenti del colesterolo totale, LDL e HDL e diminuzioni degli acidi grassi liberi. Questi cambiamenti erano statisticamente significativamente diversi dai controlli del placebo o del gliburide (Tabella 7).
L'aumento della LDL si è verificato principalmente durante i primi 1-2 mesi di terapia con i livelli di Diaben e LDL è rimasto elevato al di sopra del basale durante gli studi. Al contrario, HDL ha continuato a salire nel tempo. Di conseguenza, il rapporto LDL / HDL ha raggiunto il picco dopo 2 mesi di terapia e poi è sembrato diminuire nel tempo. A causa della natura temporale dei cambiamenti lipidici, lo studio controllato con gliburide di 52 settimane è più pertinente per valutare gli effetti a lungo termine sui lipidi. Al basale, settimana 26 e settimana 52, i rapporti LDL / HDL medi erano rispettivamente 3,1, 3,2 e 3,0, per Diaben 4 mg due volte al giorno. I valori corrispondenti per gliburide erano 3.2, 3.1 e 2.9. Le differenze di variazione rispetto al basale tra Diaben e gliburide alla settimana 52 erano statisticamente significative.
Il modello di LDL e HDL cambia dopo la terapia con Diaben in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti erano generalmente simili a quelli osservati con Diaben in monoterapia.
I cambiamenti nei trigliceridi durante la terapia con Diaben erano variabili e generalmente non erano statisticamente diversi dai controlli del placebo o del gliburide.
Tabella 7: Riepilogo dei cambiamenti lipidici medi nelle prove di monoterapia a 26 settimane, controllate da placebo e 52 settimane, controllate da gliburide
Parametro | Settimana delle prove controllate da placebo 26 | Settimana di prova 26 e settimana 52 controllata da Glyburide | |||||
Placebo | Diaben | Titolazione di gliburide | Diaben 8 mg | ||||
4 mg al giornoa | 8 mg al giornoa | Settimana 26 | Settimana 52 | Settimana 26 | Settimana 52 | ||
Acidi grassi liberi | |||||||
N | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
Linea di base (media)% | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
Variazione rispetto al basale (media) | + 0,2% | -7,8% | -14,7% | -2,4% | -4,7% | -20,8% | -21,5% |
LDL | |||||||
N | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
Linea di base (media)% | 123,7 | 126,8 | 125.3 | 142,7 | 141,9 | 142.1 | 142.1 |
Variazione rispetto al basale (media) | + 4,8% | + 14,1% | + 18,6% | -0,9% | -0,5% | + 11,9% | + 12,1% |
HDL | |||||||
N | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
Linea di base (media)% | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
Variazione rispetto al basale (media) | + 8,0% | + 11,4% | + 14,2% | + 4,3% | + 8,7% | + 14,0% | + 18,5% |
a Sono stati combinati gruppi di dosaggio una volta al giorno e due volte al giorno. |
La concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) del rosiglitazone aumentano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi terapeutiche (Tabella 8). L'emivita di eliminazione è da 3 a 4 ore ed è indipendente dalla dose.
Tabella 8: Parametri farmacocinetici medi (SD) per rosiglitazone dopo dosi orali singole (N = 32)
Parametro | 1 mg di digiuno | 2 mg di digiuno | 8 mg di digiuno | 8 mg Fed |
AUC0-inf (ng.h / mL) | 358 (112) | 733 (184) | 2.971 (730) | 2.890 (795) |
Cmax (ng / mL) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3,16 (0,72) | 3,15 (0,39) | 3,37 (0,63) | 3,59 (0,70) |
CL / F (L / h) | 3,03 (0,87) | 2,89 (0,71) | 2,85 (0,69) | 2,97 (0,81) |
AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione massima; T½ = emivita terminale; CL / F = Gioco orale. |
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone è del 99%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano circa 1 ora dopo la somministrazione. La somministrazione di rosiglitazone con alimenti non ha comportato cambiamenti nell'esposizione complessiva (AUC), ma si è verificata una riduzione di circa il 28% della Cmax e un ritardo nella Tmax (1,75 ore). È improbabile che questi cambiamenti siano clinicamente significativi; pertanto, Diaben può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume medio (CV%) di distribuzione orale (Vss / F) di rosiglitazone è di circa 17,6 (30%) litri, basato su un'analisi farmacocinetica di popolazione. Il rosiglitazone è legato per circa il 99,8% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
Metabolismo
Il rosiglitazone viene ampiamente metabolizzato senza alcun farmaco immodificato escreto nelle urine. Le principali vie del metabolismo sono state la N-demetilazione e l'idrossilazione, seguite dalla coniugazione con solfato e acido glucuronico. Tutti i metaboliti circolanti sono considerevolmente meno potenti del genitore e, pertanto, non si prevede che contribuiranno all'attività di sensibilizzazione all'insulina del rosiglitazone.
Dati in vitro dimostrano che il rosiglitazone è principalmente metabolizzato dall'isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con il CYP2C9 che contribuisce come via minore.
Escrezione
Dopo somministrazione orale o endovenosa di [14C] rosiglitazone maleato, circa il 64% e il 23% della dose sono stati eliminati rispettivamente nelle urine e nelle feci. L'emivita plasmatica di [14C] il materiale correlato variava da 103 a 158 ore.
Farmacocinetica di popolazione in pazienti con diabete di tipo 2
Le analisi farmacocinetiche di popolazione di 3 grandi studi clinici tra cui 642 uomini e 405 donne con diabete di tipo 2 (dai 35 agli 80 anni) hanno mostrato che la farmacocinetica del rosiglitazone non è influenzata dall'età, dalla razza, dal fumo o dal consumo di alcol. Sia la clearance orale (CL / F) che il volume di distribuzione orale allo stato stazionario (Vss / F) hanno dimostrato di aumentare con l'aumento del peso corporeo. Nell'intervallo di peso osservato in queste analisi (da 50 a 150 kg), l'intervallo dei valori previsti di CL / F e Vss / F variava rispettivamente di <1,7 volte e <2,3 volte. Inoltre, il rosiglitazone CL / F ha dimostrato di essere influenzato sia dal peso che dal genere, essendo inferiore (circa il 15%) nelle pazienti di sesso femminile.
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