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Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 31.03.2022
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Avandia
Forme di dosaggio e dosaggi
La compressa pentagonale rivestita con film TILTAB ® contiene rosiglitazone come il maleato come segue:
- 2 mg-rosa, impresso con GSK su un lato e 2 sul altri
- 4 mg - arancio, impresso con GSK su un lato e 4 sul altri
- 8 mg-rosso-marrone, impresso con GSK su un lato e 8 su l'altro
Stoccaggio e manipolazione
Ogni compressa pentagonale rivestita con film TILTAB contiene rosiglitazone come il maleato come segue: 2 mg-rosa, inciso con GSK su uno lato e 2 sull'altro, 4 mg-arancione, impresso con GSK su un lato e 4 su l'altro, 8 mg-rosso-marrone, impresso con GSK su un lato e 8 sull'altro.
flaconi da 2 mg da 60: NDC 0173-0861-18
flaconi da 4 mg da 30: NDC 0173-0863-13
flaconi da 8 mg da 30: NDC 0173-0864-13
Conservare a 25°C (77 ° F), escursioni da 15° a 30 ° C (59 ° a 86 ° F). Dispensare in un contenitore stretto e leggeroresistente.
GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC 27709. Può 2014
AVANDIA® è un agente antidiabetico tiazolidinedione indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in adulti con diabete mellito di tipo 2.
Importanti limitazioni d'uso
- A causa del suo meccanismo d'azione, AVANDIA è attivo solo in la presenza di insulina endogena. Pertanto, NON deve essere usato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento del diabete chetoacidosi.
- La somministrazione concomitante di AVANDIA e insulina non è consigliato.
AVANDIA può essere somministrato alla dose iniziale di 4 mg sia come singola dose giornaliera o in 2 dosi divise. Per i pazienti che rispondono non adeguatamente dopo 8-12 settimane di trattamento, come determinato dalla riduzione nel glucosio plasmatico a digiuno (FPG), la dose può essere aumentata a 8 mg al giorno. Gli aumenti della dose di AVANDIA devono essere accompagnati da un attento monitoraggio per eventi avversi correlati alla ritenzione di liquidi. AVANDIA può essere assunto con o senza cibo.
La dose giornaliera totale di AVANDIA non deve superare gli 8 mg.
Pazienti trattati con AVANDIA in associazione con altri gli agenti ipoglicemici possono essere a rischio di ipoglicemia e una riduzione del la dose dell'agente concomitante può essere necessaria.
Popolazioni specifiche di pazienti
Insufficienza renale
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio quando AVANDIA è usato come monoterapia in pazienti con insufficienza renale. Poiché la metformina è controindicato in tali pazienti, la somministrazione concomitante di metformina e AVANDIA è inoltre controindicato nei pazienti con insufficienza renale.
Insufficienza epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare trattamento con AVANDIA. La terapia con AVANDIA non deve essere iniziata se il paziente presenta evidenza clinica di malattia epatica attiva o aumento del siero livelli di transaminasi (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma all ' inizio della terapia). Dopo l ' inizio del trattamento con AVANDIA, gli enzimi epatici devono essere monitorati periodicamente per il giudizio clinico del professionista sanitario.
Pediatrico
I dati sono insufficienti per raccomandare l'uso pediatrico di AVANDIA.
- Inizio del trattamento con DISPONIBILITÀ in pazienti con York Heart Association (NYHA) Classe III o IV insufficienza cardiaca è controindicato .
- Uso in pazienti con anamnesi di ipersensibilità reazione al rosiglitazone o ad uno qualsiasi degli ingredienti del prodotto.
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Insufficienza cardiaca
AVANDIA, come altri tiazolidinedioni, da solo o in combinazione con altri agenti antidiabetici, può causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere osservati per i segni e sintomi di insufficienza cardiaca. Se questi segni e sintomi si sviluppano, il cuore il fallimento dovrebbe essere gestito secondo gli attuali standard di cura. Inoltre, deve essere presa in considerazione la sospensione o la riduzione della dose di rosiglitazone.
Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia (CHF) NYHA Classe I e II trattati con AVANDIA hanno un aumentato rischio di eventi cardiovascolari. Un è stato condotto uno studio ecocardiografico di 52 settimane, in doppio cieco, controllato dal posto in 224 pazienti con diabete mellito di tipo 2 e classe NYHA I o II CHF (frazione di eiezione < 45%) in terapia antidiabetica di fondo e CHF. Un il comitato indipendente ha condotto una valutazione in cieco degli eventi correlati ai fluidi (inclusa insufficienza cardiaca congestizia) e ospedalizzazioni cardiovascolari secondo criteri predefiniti (aggiudicazione). Separato dal altri eventi avversi cardiovascolari sono stati riportati da inquirenti. Sebbene nessuna differenza di trattamento nel cambiamento dal basale di sono state osservate frazioni di eiezione, più eventi avversi cardiovascolari sono stati osservato dopo il trattamento con AVANDIA rispetto al placebo durante il trattamento con prova di 52 settimane. (Cfr. Tabella 1.)
Tabella 1: Eventi avversi cardiovascolari emergenti nei pazienti
Con insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA I e II) Trattata con AVANDIA o
Placebo (oltre alla terapia antidiabetica di fondo e CHF)
Evento | AVANDIA N = 110 e (%) |
Placebo N = 114 e (%) |
Giudicato | ||
Decessi cardiovascolari | 5 (5%) | 4 (4%) |
Ancoraggio della CHF | 7 (6%) | 4 (4%) |
con ricovero notturno | 5 (5%) | 4 (4%) |
senza ricovero notturno | 2 (2%) | 0 (0%) |
Edema nuovo o peggioramento | 28 (25%) | 10 (9%) |
Dispnea nuova o in peggioramento | 29 (26%) | 19 (17%) |
Aumenti dei farmaci CHF | 36 (33%) | 20 (18%) |
Ricovero cardiovascolareONU | 21 (19%) | 15 (13%) |
Segnalato dallo sperimentatore, non giudicato | ||
Eventi avversi ischemici | 10 (9%) | 5 (4%) |
Infarto miocardico | 5 (5%) | 2 (2%) |
Angina | 6 (5%) | 3 (3%) |
ONU Include il ricovero in ospedale per qualsiasi ragione cardiovascolare. |
In uno studio di esito cardiovascolare a lungo termine (RECORD) in pazienti con diabete di tipo 2, l'incidenza di insufficienza cardiaca era più alta nei pazienti trattati con AVANDIA [2,7% (61/2. 220) rispetto al controllo attivo 1,3% (29/2. 227), HR 2,10 (IC al 95%: 1,35; 3,27)].
Inizio di AVANDIA in pazienti con NYHA stabilito L'insufficienza cardiaca di classe III o IV è controindicata. AVANDIA non è raccomandato in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica.
I pazienti con sindromi coronariche acute non hanno studi clinici controllati. In considerazione del potenziale di sviluppo di insufficienza cardiaca in pazienti con un evento coronarico acuto, l'inizio di AVANDIA non è raccomandato per i pazienti che presentano una coronaria acuta e la sospensione di AVANDIA durante questa fase acuta devono essere considerare.
Pazienti con stato cardiaco di classe NYHA III e IV (con o senza CHF) non sono stati studiati in studi clinici controllati. AVANDIA è non raccomandato nei pazienti con stato cardiaco di classe NYHA III e IV.
Insufficienza cardiaca congestizia durante la somministrazione concomitante di AVANDIA con Insulina
Negli studi in cui AVANDIA è stato aggiunto all ' insulina, AVANDIA aumentato il rischio di insufficienza cardiaca congestizia. Somministrazione concomitante di AVANDIA e l ' insulina non è raccomandata.
In 7 studi controllati, randomizzati, in doppio cieco che ha avuto durate da 16 a 26 settimane e che sono state incluse in una meta-analisi , i pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono stati randomizzati alla somministrazione concomitante di AVANDIA e insulina (N = 1.018) o insulina (N = 815). In queste 7 prove, AVANDIA è stato aggiunto all'insulina. Questi studi hanno incluso pazienti con diabete (durata mediana di 12 anni) e un'alta prevalenza di condizioni mediche, tra cui neuropatia periferica, retinopatia, ischemia malattie cardiache, malattie vascolari e insufficienza cardiaca congestizia. Il numero totale di pazienti con insufficienza cardiaca congestizia emergente era 23 (2.3%) e 8 (1.0%) nel gruppo che riceve AVANDIA più insulina e nel gruppo insulinico, rispettivamente
Insufficienza cardiaca in studi osservazionali di anziani Pazienti diabetici che confrontano AVANDIA con Pioglitazone
Tre studi osservazionali in pazienti diabetici anziani (età 65 anni e più) ha trovato che AVANDIA statisticamente significativo aumentato il rischio di insufficienza cardiaca ospedalizzata rispetto all'uso di pioglitazone. Un altro studio osservazionale in pazienti con un'età media di 54 anni anni, che comprendeva anche un'analisi in una sottopopolazione di pazienti >65 anni di età, non ha trovato un aumento statisticamente significativo in caso di emergenza visite di reparto o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca in pazienti trattati con AVANDIA rispetto a pioglitazone nel sottogruppo precedente.
Principali eventi avversi cardiovascolari
Dati a lungo termine, prospettici, randomizzati, controllati studi clinici con AVANDIA rispetto a metformina o sulfoniluree, in particolare a cardiovascolare outcome trial (RECORD), osservato alcuna differenza in generale mortalità o in eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACIS) e suoi componenti. Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento del rischio di infarto miocardico con AVANDIA rispetto al placebo.
Eventi cardiovascolari in grandi, a lungo termine, prospettici, Studi randomizzati e controllati su AVANDIA
RECORD, un risultato cardiovascolare progettato prospetticamente studio (follow-up medio 5.5 anni, 4.447 pazienti), rispetto all'aggiunta di AVANDIA a metformina o una sulfonilurea (N = 2.220) con un gruppo di controllo di metformina più sulfonilurea (N = 2.227) in pazienti con diabete di tipo 2. La non inferiorità era dimostrato per l'endpoint primario, ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare, per AVANDIA rispetto al controllo [HR 0.99 (95% IC: 0.85, 1.16)] che non dimostrano un aumento complessivo del rischio di morbilità cardiovascolare o mortalita. Gli hazard ratio per la mortalità totale e la MACIS erano coerenti con analogamente, l'endpoint primario e l'IC al 95% escludevano un aumento del rischio del 20% per AVANDIA. Gli hazard ratio per i componenti di MACE erano 0.72 (IC al 95% : 0.49, 1.06) per ictus, 1.14 (IC al 95%: 0.80, 1.63) per infarto miocardico, e 0.84 (95% IC: 0.59, 1.18) per la morte cardiovascolare
I risultati di RECORD sono coerenti con i risultati di 2 precedenti studi clinici a lungo termine, prospettici, randomizzati e controllati (ciascuno durata dello studio >3 anni, totale di 9.620 pazienti) (vedere Figura 1). In pazienti con ridotta tolleranza al glucosio (DREAM trial), anche se l'incidenza di eventi cardiovascolari era più alto tra i soggetti che sono stati randomizzati a AVANDIA in associazione con ramipril rispetto a soggetti randomizzati a ramipril da solo, non sono state osservate differenze statisticamente significative per MACE e its componenti tra AVANDIA e placebo. In pazienti con diabete di tipo 2 che erano iniziare la monoterapia orale dell'agente (ADOTTA la prova), nessun statisticamente significativo sono state osservate differenze per MACE e i suoi componenti tra AVANDIA e metformina o una sulfonilurea
Figura 1: Hazard Ratio per il rischio di MACIS,
Infarto miocardico e mortalità totale con AVANZAMENTO rispetto a un controllo
Gruppo in studi a lungo termine
Eventi cardiovascolari in un gruppo di 52 studi clinici
In una meta-analisi di 52 in doppio cieco, randomizzato, studi clinici controllati progettati per valutare l'efficacia ipoglicemizzante nel tipo 2 diabete (durata media 6 mesi), un aumento statisticamente significativo del rischio è stato osservato infarto miocardico con AVANDIA rispetto ai comparatori aggregati [0.4% contro 0.3%, O 1.8, (95% IC: 1.03, 3.25)]. A statisticamente un aumento non significativo del rischio di MACIS è stato osservato con AVANDIA rispetto a pooled comparatori (O 1.44, IC al 95%: 0.95, 2.20). Negli studi clinici controllati con placebo, un aumento statisticamente significativo del rischio di infarto miocardico [0.4% contro 0.2%, O 2.23 (IC al 95%: 1.14, 4.64)] e aumento statisticamente non significativo rischio di MACIS [0.7% contro 0.5%, O 1.53 (IC al 95%: 0.94, 2.54) ] con AVANDIA erano osservare. Negli studi con controllo attivo, non è stato riscontrato un aumento del rischio di infarto miocardico o MAZZA
Mortalità negli studi osservazionali di AVANDIA rispetto a Pioglitazone
Tre studi osservazionali in pazienti diabetici anziani (età 65 anni e più) ha trovato che AVANDIA statisticamente significativo aumento del rischio di mortalità per tutte le cause rispetto all'uso di pioglitazone. Una lo studio osservazionale in pazienti con un'età media di 54 anni non ha rilevato alcuna differenza mortalità per tutte le cause tra i pazienti trattati con AVANDIA rispetto a pioglitazone e ha riportato risultati simili nella sottopopolazione dei pazienti > 65 anni di età. Un ulteriore piccolo, prospettico, studio osservazionale non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per la mortalità CV e per tutte le cause mortalità nei pazienti trattati con AVANDIA rispetto a pioglitazone
Edemi
AVANDIA deve essere usato con cautela nei pazienti con edemi. In uno studio clinico su volontari sani che hanno ricevuto 8 mg di AVANDIA una volta al giorno per 8 settimane, c'è stato un aumento statisticamente significativo di volume plasmatico mediano rispetto al placebo.
Poiché i tiazolidinedioni, incluso rosiglitazone, possono causare ritenzione di liquidi, che può esacerbare o portare a cuore congestizio AVANDIA deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di cuore fallimento. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca .
In studi clinici controllati su pazienti con tipo 2 diabete, edema da lieve a moderato è stato riportato in pazienti trattati con AVANDIA, e può essere dose correlata. I pazienti con edema in corso avevano maggiori probabilità di avere eventi avversi associati all'edema se iniziato in terapia di associazione con insulina e AVANDIA.
Aumento di peso
Aumento di peso correlato alla dose è stato osservato con AVANDIA da solo e in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (Tabella 2). Il meccanismo di l'aumento di peso non è chiaro ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione di liquidi e accumulo di grasso.
Nell'esperienza postmarketing, ci sono state segnalazioni di aumenti di peso insolitamente rapidi e aumenti superiori a quelli generalmente osservato in studi clinici. I pazienti che sperimentano tali aumenti dovrebbero essere valutato per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati al volume come edema e insufficienza cardiaca congestizia.
Tabella 2: Variazioni di peso (kg) rispetto al basale all ' endpoint
Durante gli studi clinici
Monoterapia | Durata | Gruppo di controllo | AVANDIA 4 mg | AVANDIA 8 mg | |
Mediano (25°, 75 ° percentili) |
Mediano (25°, 75 ° percentili) |
Mediano (25°, 75 ° percentili) |
|||
26 settimane | placebo | -0.9 (-2.8, 0.9) N = 210 |
1.0 (-0.9, 3.6) N = 436 |
3.1 (1.1, 5.8) N = 439 |
|
52 settimane | sulfonilurea | 2.0 (0, 4.0) N = 173 |
2.0 (-0.6, 4.0) N = 150 |
2.6 (0, 5.3) N = 157 |
|
Terapia di associazione | |||||
Sulfonilurea | 24-26 settimane | sulfonilurea | 0 (-1.0, 1.3) N = 1.155 |
2.2 (0.5, 4.0) N = 613 |
3.5 (1.4, 5.9) N = 841 |
Metformina | 26 settimane | metformina | -1.4 (-3.2, 0.2) N = 175 |
0.8 (-1.0, 2.6) N = 100 |
2.1 (0, 4.3) N = 184 |
Insulina | 26 settimane | insulina | 0.9 (-0.5, 2.7) N = 162 |
4.1 (1.4, 6.3) N = 164 |
5.4 (3.4, 7.3) N = 150 |
Sulfonilurea metformina | 26 settimane | sulfonilurea metformina | 0.2 (-1.2, 1.6) N = 272 |
2.5 (0.8, 4.6) N = 275 |
4.5 (2.4, 7.3) N = 276 |
In uno studio comparativo da 4 a 6 anni, in monoterapia (ADOPT) in pazienti con diagnosi recente di diabete di tipo 2 non precedentemente trattati con farmaco antidiabetico, la variazione mediana del peso (25°, 75 ° percentili) dal basale a 4 anni era 3,5 kg (0,0, 8,1) per AVANDIA, 2,0 kg (-1,0, 4,8) per gliburide, e -2,4 kg (-5,4, 0,5) per la metformina.
In uno studio di 24 settimane su pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni anni trattati con AVANDIA da 4 a 8 mg al giorno, un aumento di peso mediano di 2,8 kg (25 , 75th percentili: 0.0, 5.8) è stato riportato.
Effetti epatici
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima dell'inizio di trattamento con AVANDIA in tutti i pazienti e successivamente periodicamente per giudizio clinico dell'operatore sanitario. La terapia con AVANDIA dovrebbe non può essere iniziato in pazienti con un aumento dei livelli basali degli enzimi epatici (ALT >2.5X limite superiore del normale). Pazienti con enzimi epatici lievemente elevati (Livelli ALT ≤ 2.5 volte il limite superiore della norma) al basale o durante la terapia con AVANDIA deve essere valutato per determinare la causa dell'enzima epatico elevazione. Inizio o continuazione della terapia con AVANDIA nei pazienti con lievi aumenti degli enzimi epatici si deve procedere con cautela e includere follow-up clinico, compreso il monitoraggio degli enzimi epatici, per determinare se il gli aumenti degli enzimi epatici si risolvono o peggiorano. Se in qualsiasi momento i livelli di ALT aumentano a >3 volte il limite superiore della norma nei pazienti in terapia con AVANDIA, fegato i livelli degli enzimi devono essere ricontrollati il prima possibile. Se i livelli ALT rimangono >3 volte il limite superiore della norma, la terapia con AVANDIA deve essere interrotta
Se un paziente sviluppa sintomi che suggeriscono epatico disfunzione, che può includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, devono essere controllati affaticamento, anoressia e/o urine scure, enzimi epatici. Il la decisione se continuare la terapia con AVANDIA deve essere guidato dal giudizio clinico in attesa di valutazioni di laboratorio. Se l'ittero è osservato, la terapia farmacologica deve essere interrotta.
Edema maculare
Edema maculare è stato riportato nel post marketing esperienza in alcuni pazienti diabetici che stavano assumendo AVANDIA o un altro tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentavano visione offuscata o diminuzione acuità visiva, ma alcuni pazienti sembrano essere stati diagnosticati sulla routine esame oftalmologico. La maggior parte dei pazienti aveva edema periferico al momento l'edema maculare è stato diagnosticato. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento nel loro maculare edema dopo interruzione del lorotiazolidinedione. Pazienti con diabete dovrebbe avere regolari esami oculistici da un oculista, secondo gli standard di cura della American Diabetes Association. Inoltre, qualsiasi diabetico che riporta qualsiasi tipo di sintomo visivo deve essere prontamente indirizzato a un oftalmologo, indipendentemente dai farmaci sottostanti del paziente o da altri risultati fisici.
Frattura
Studi a lungo termine (ADOTTARE e REGISTRARE) mostrano un aumento incidenza di fratture ossee in pazienti, in particolare pazienti di sesso femminile, trattati con AVANDIA. Questo aumento dell'incidenza è stato osservato dopo il primo anno di trattamento e persistente durante il corso del processo. La maggior parte delle fratture nel le donne che hanno ricevuto AVANDIA si sono verificate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. Essi i siti di frattura sono diversi da quelli solitamente associati a osteoporosi postmenopausale (e.gr., anca o spina dorsale). Altri studi suggeriscono che questo rischio può applicarsi anche agli uomini, anche se il rischio di frattura tra le donne appare più alto di quello tra gli uomini. Il rischio di frattura deve essere considerato nella cura dei pazienti trattati con AVANDIA, e l'attenzione data alla valutazione e mantenere la salute delle ossa secondo gli attuali standard di cura
Effetti ematologici
Diminuzioni dell'emoglobina media e dell'ematocrito si sono verificate in un modo dose-correlato in pazienti adulti trattati con AVANDIA. Osservare le modifiche possono essere correlate all'aumento del volume plasmatico osservato con il trattamento con AVANDIA.
Diabete e controllo della glicemia
Pazienti trattati con AVANDIA in associazione con altri gli agenti ipoglicemici possono essere a rischio di ipoglicemia e una riduzione del la dose dell'agente concomitante può essere necessaria.
Misurazioni periodiche della glicemia a digiuno e dell'HbA1c deve essere eseguita per monitorare la risposta terapeutica.
Ovulazione
La terapia con AVANDIA, come altri tiazolidinedioni, può risultato nell'ovulazione in alcune donne anovulatorie premenopausa. Di conseguenza, questi i pazienti possono essere a maggior rischio di gravidanza durante il trattamento con AVANDIA. Cosi, deve essere raccomandata un'adeguata contraccezione nelle donne in premenopausa. Questo il possibile effetto non è stato specificamente studiato negli studi clinici, pertanto, la frequenza di questo evento non è nota.
Sebbene lo squilibrio ormonale sia stato osservato in preclinico studio , il significato clinico di questa scoperta non è noto. Se inaspettato mestruale si verifica una disfunzione, i benefici della terapia continuata con AVANDIA dovrebbero essere rivisto.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere il paziente approvato dalla FDA etichetta (guida ai farmaci).
Ci sono più farmaci disponibili per il trattamento di tipo 2 diabete. I benefici ed i rischi di ogni farmaco disponibile del diabete dovrebbero essere presi in considerazione quando si sceglie un particolare farmaco per il diabete per un dato paziente.
I pazienti devono essere informati di quanto segue:
- AVANDIA non è raccomandato nei pazienti con sintomi insufficienza cardiaca.
- Una meta-analisi di studi per lo più a breve termine ha suggerito un aumento del rischio di infarto miocardico con ASPETTATIVA rispetto al placebo. Dati provenienti da studi clinici a lungo termine con AVANZAMENTO rispetto ad altri farmaci antidiabetici (metformina o sulfoniluree), incluso uno studio cardiovascolare (RECORD), non ha osservato alcuna differenza nella mortalità globale o nelle eventi cardiovascolari (MAZZA) e suoi componenti.
- AVANTI non è raccomandato per i pazienti che stanno assumendo insulina.
- La gestione del diabete di tipo 2 dovrebbe includere la dieta controllo. La restrizione calorica, la perdita di peso e l'esercizio fisico sono essenziali per l' trattamento adeguato del paziente diabetico perché aiutano a migliorare l'insulina sensibilit. Questo è importante non solo nel trattamento primario del tipo 2 diabete, ma nel mantenere l'efficacia della terapia farmacologica.
- È importante aderire a istruzioni dietetiche e a regolarmente hanno testato la glicemia e l'emoglobina glicosilata. Si può prendere 2 settimane per vedere una riduzione della glicemia e da 2 a 3 mesi per vedere il pieno effetto di AVANDIA.
- Il sangue sarà prelevato per controllare la loro funzionalità epatica prima all'inizio della terapia e successivamente periodicamente secondo il giudizio clinico dell'operatore sanitario. Pazienti con sintomi inspirabili di nausea, vomito, dolore addominale, affaticazione, anoressia o urine scure dovrebbero immediatamente segnala questi sintomi al proprio medico.
- Pazienti che sperimentano un aumento stranamente rapido di o edema o che sviluppano mancanza di respiro o altri sintomi di cuore il fallimento durante il trattamento con AVANTI deve immediatamente segnalare questi sintesi al loro medico.
- AVANDIA può essere assunto con o senza pasti.
- Quando si utilizza AVANDIA in combinazione con altri ipoglicemizzanti agenti, il rischio di ipoglicemia, i suoi sintomi e trattamento, e le condizioni che precedono al suo sviluppo dovrebbe essere spiegato ai pazienti e loro membri della famiglia.
- La terapia con AVANDIA, come altri tiazolidinedioni, può risultato nell'ovulazione in alcune donne anovulatorie premenopausa. Di conseguenza, questi i pazienti possono essere a maggior rischio di gravidanza durante il trattamento con AVANDIA. Cosi, deve essere raccomandata un'adeguata contrattazione nelle donne in premenopausa. Questo il possibile effetto non è stato specificamente studiato negli studi clinici quindi la frequenza di questo evento non è nota.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Carcinogenesi
Uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni è stato condotto in Charles Topi River CD-1 a dosi di 0,4, 1,5 e 6 mg / kg / die nella dieta (dose più alta equivalente a circa 12 volte l'AUC umana al massimo raccomandato nell'uomo dose giornaliera). I ratti Sprague-Dawley sono stati dosati per 2 anni mediante gavage orale a dosi di 0,05, 0,3 e 2 mg / kg / die (dose massima equivalente a circa 10 e 20 volte l'AUC nell'uomo alla dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo e ratti femmina, rispettivamente).
Rosiglitazone non è risultato cancerogeno nel topo. C' è stato un aumento dell ' incidenza di iperplasia adiposa nel topo a dosi ≥1,5 mg/kg/die (circa 2 volte l'AUC umana al massimo raccomandato nell'uomo dose giornaliera). Nei ratti, c'è stato un aumento significativo dell'incidenza di tumori benigni del tessuto adiposo (lipomi) a dosi ≥0,3 mg / kg / die (circa 2 volte l 'AUC nell' uomo alla dose massima giornaliera raccomandata nell ' uomo). Questi cambiamenti proliferativi in entrambe le specie sono considerati a causa del iperstimolazione farmacologica persistente del tessuto adiposo.
Mutagenesi
Rosiglitazone non è risultato mutageno o clastogenico nel saggi batterici in vitro per la mutazione genica, il in vitro aberrazione cromosomica test nei linfociti umani, il test del micronucleo di topo in vivo e il test in vivo/in vitro test UDS ratto. C'è stato un piccolo (circa 2 volte) aumento di mutazione nel in vitro test del linfoma del topo in presenza di metabolismo attivazione.
Compromissione della fertilità
Rosiglitazone non ha avuto effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità di ratti maschi trattati fino a 40 mg / kg / die (circa 116 volte l'AUC umana al dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo). Ciclicità estrosa alterata da Rosiglitazone (2 mg/kg/die) e ridotta fertilità (40 mg/kg/die) di ratti femmina in associazione con livelli plasmatici più bassi di progesterone ed estradiolo (circa 20 e 200 volte l'AUC umana al massimo raccomandato umano dose giornaliera, rispettivamente). Tali effetti non sono stati notati a 0.2 mg / kg / die (circa 3 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo). In ratti giovani dosati da 27 giorni di età fino alla maturità sessuale (fino a 40 mg/kg/die), non vi è stato alcun effetto sulle prestazioni riproduttive ciclicità estrosa, prestazioni di accoppiamento o incidenza della gravidanza nelle femmine (circa 68 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo). Nelle scimmie, rosiglitazone (0.6 e 4.6 mg/kg/die, circa 3 e 15 volte l'AUC umana a la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo, rispettivamente) ha diminuito il aumento della fase follicolare dell'estradiolo sierico con conseguente riduzione del l'impulso dell'ormone luteinizzante, abbassa i livelli del progesterone di fase luteale e amenorrea. Il meccanismo di questi effetti sembra essere l'inibizione diretta di steroidogenesi ovarica
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Categoria di gravidanza C.
Tutte le gravidanze hanno un rischio di sfondo di difetti alla nascita, perdita o altro esito negativo indipendentemente dall'esposizione al farmaco. Questo sfondo il rischio è aumentato in gravidanze complicate da iperglicemia e può essere diminuito con un buon controllo metabolico. È essenziale per i pazienti con diabete o storia di diabete gestazionale per mantenere un buon controllo metabolico prima del concepimento e durante la gravidanza. Attento monitoraggio del glucosio il controllo è essenziale in questi pazienti. La maggior parte degli esperti raccomanda che l'insulina monoterapia essere utilizzato durante la gravidanza per mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità possibile.
Dati umani
Rosiglitazone è stato segnalato per attraversare l'uomo placenta ed essere rilevabile nel tessuto fetale. Il significato clinico di questi i risultati sono sconosciuti. Non ci sono studi adeguati e ben controllati in incinta. AVANDIA deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale il beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Studi sugli animali
Non vi è stato alcun effetto sull'impianto o sull'embrione con trattamento con rosiglitazone nei ratti all'inizio della gravidanza, ma la gestazione medio-tardiva è stata associata a morte fetale e ritardo della crescita in sia ratti che conigli. Non è stata osservata teratogenicità a dosi fino a 3 mg / kg nei ratti e 100 mg / kg nei conigli (circa 20 e 75 volte l'AUC nell'uomo a la dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo, rispettivamente). Rosiglitazone causato patologia placentare nei ratti (3 mg / kg / die). Trattamento dei ratti durante la gestazione attraverso l'allattamento ha ridotto le dimensioni della lettiera, la vitalità neonatale e postnatale crescita, con ritardo della crescita reversibile dopo la pubertà. Per gli effetti sulla placenta, embrione / feto e prole, la dose senza effetto era 0.2 mg / kg / die in ratti e 15 mg/kg/die nei conigli. Questi livelli senza effetto sono circa 4 volte l'AUC umana alla dose massima giornaliera raccomandata nell'uomo. Rosiglitazone ridotto il numero di impianti uterini e prole viva quando giovanile le femmine di ratto sono state trattate alla dose di 40 mg / kg / die a partire dai 27 giorni di età fino al rapporto sessuale maturità (circa 68 volte l'AUC umana al massimo raccomandato al giorno dose). Il livello senza effetto è stato di 2 mg / kg / die (circa 4 volte l'AUC umana a la dose giornaliera massima raccomandata). Non vi è stato alcun effetto su pre - o post-natale sopravvivenza o crescita
Lavoro e consegna
L'effetto di rosiglitazone su lavoro e consegna in l'uomo non è noto.
allatta
Il materiale correlato al farmaco è stato rilevato nel latte durante l'allattamento ratto. Non è noto se AVANDIA sia escreto nel latte materno. Perché molti i farmaci sono escreti nel latte umano, dovrebbe essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere AVANDIA, tenendo conto del importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico
Dopo il placebo run-in compreso il counseling di dieta, i bambini con diabete mellito di tipo 2, di età compresa tra 10 e 17 anni e con una media basale indice di massa corporea (BMI) di 33 kg / m, sono stati randomizzati al trattamento con 2 mg due volte al giorno di AVANDIA (n = 99) o 500 mg due volte al giorno di metformina (n = 101) in un 24 settimane, studio clinico in doppio cieco. Come previsto, la FPG è diminuita nei pazienti naive al farmaco del diabete (n = 104) ed aumentato in pazienti ritirati da farmaco precedente (di solito metformina) (n = 90) durante il periodo di rodaggio. Dopo almeno 8 settimane di trattamento, il 49% dei pazienti trattati con AVANDIA e il 55% dei pazienti trattati con AVANDIA. i pazienti trattati con metformina avevano una dose raddoppiata se FPG >126 mg / dL. Per la popolazione complessiva intent-to-treat, alla settimana 24, la variazione media dal basale in HbA1c era -0.14% con AVANDIA e -0.49% con metformina. C'era un numero insufficiente di pazienti in questo studio per stabilire statisticamente se questi effetti medi osservati del trattamento erano simili o differenti. Gli effetti del trattamento differivano per i pazienti naive alla terapia con antidiabetico farmaci e per i pazienti precedentemente trattati con terapia antidiabetica (Tabella 6)
Tabella 6: Variazione di FPG e HbA1c alla settimana 24 rispetto al basale
Ultima osservazione riportata in bambini con HbA1c basale >6,5%
Parametro | Pazienti ingenui | Pazienti precedentemente trattati | ||
Metformina N = 40 |
Rosiglitazone N = 45 |
Metformina N = 43 |
Rosiglitazone N = 32 |
|
MG / DL) | ||||
Basale (media) | 170 | 165 | 221 | 205 |
Variazione rispetto al basale (media) | -21 | -11 | -33 | -5 |
Differenza di trattamento aggiornataONU (rosiglitazone-metformina)B (95% IC) | 8 (-15, 30) | 21 (-9, 51) | ||
% dei pazienti con riduzione ≥30 mg / dL rispetto al basale | 43% | 27% | 44% | 28% |
HbA1c (%) | ||||
Basale (media) | 8.3 | 8.2 | 8.8 | 8.5 |
Variazione rispetto al basale (media) | -0.7 | -0.5 | -0.4 | 0.1 |
Differenza di trattamento aggiornataONU (rosiglitazone-metformina)B (95% IC) | 0.2 (-0.6, 0.9) | 0.5 (-0.2, 1.3) | ||
% dei pazienti con riduzione ≥ 0,7% rispetto al basale | 63% | 52% | 54% | 31% |
ONU Le variazioni rispetto alla linea di base sono i minimi quadrati
significato aggiungere per HbA1c basale, sesso e regione. BI valori positivi per la differenza favoriscono la metformina. |
Le differenze di trattamento dipendevano dal BMI o dal peso basale tale che gli effetti di AVANDIA e metformina sono apparsi più strettamente comparabili tra i pazienti più pesanti. L'aumento di peso mediano è stato di 2,8 kg con rosiglitazone e 0,2 kg con metformina. Cinquantaquattro per cento dei pazienti trattati con rosiglitazone e il 32% dei pazienti trattati con metformina ha guadagnato ≥2 kg e il 33% di pazienti trattati con rosiglitazone e 7% dei pazienti trattati con metformina guadagnato ≥5 kg in prova.
Gli eventi avversi osservati in questo studio sono descritti in REAZIONI AVVERSE.
Figura 2: HbAlc medio nel tempo in uno studio di 24 settimane di
AVANDIA e Metformina in pazienti pediatrici-Sottogruppo naive al farmaco
Uso geriatrico
I risultati dell'analisi farmacocinetica di popolazione hanno mostrato tale età non influenza significativamente la farmacocinetica di rosiglitazone . Pertanto, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio per gli anziani. In controllato studi clinici, nessuna differenza complessiva di sicurezza ed efficacia tra sono stati osservati pazienti più anziani (≥65 anni) e più giovani ( < 65 anni).
COLLATERALE
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in più dettaglio altrove nell'etichettatura:
- Insufficienza cardiaca
- Principali eventi avversari cardiovascolari
- Edemi
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Frattura
- Effetti ematologici
- Ovulo
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti sotto ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere confrontato direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non può riflettere i tassi osservati nella pratica.
Adulto
Negli studi clinici, circa 9.900 pazienti con il diabete di tipo 2 è stato trattato con AVANDIA.
Studi a breve termine di AVANDIA in monoterapia e in Combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti: L'incidenza e i tipi di eventi avversi riportati in studi clinici a breve termine con AVANDIA in monoterapia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3: Eventi opposti (≥5% in qualsiasi trattamento
Gruppo) Riportato da pazienti a breve termineONU Studi clinici in doppio cieco con AVANDIA in monoterapia
Termine preferito | Studi clinici con AVANDIA in monoterapia | |||
AVANDIA Monoterapia N = 2.526 % |
Placebo N = 601 % |
Metformina N = 225 % |
SulfonilureaB N = 626 % |
|
Infezione del tratto respiratorio superiore | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
Lesione | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
Mal | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Schiena | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Iperglicemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
Fatica | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Sinusitis | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
Diarrea | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Ipoglicemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
ONU Studi a breve termine variavano da 8 settimane a 1
anno. B Comprende i pazienti trattati con gliburide (N = 514), gliclazide (N = 91), o glipizide (N = 21). |
Nel complesso, i tipi di reazioni avverse indipendentemente da causalità riportata quando AVANDIA è stato usato in associazione con una sulfonilurea o la metformina è risultata simile a quella osservata durante la monoterapia con AVANDIA.
Eventi di anemia ed edema tendevano ad essere segnalati di più frequentemente a dosi più elevate, ed erano generalmente di gravità da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l'interruzione del trattamento con AVANDIA.
Negli studi in doppio cieco, l 'anemia è stata riportata nell' 1,9% dei pazienti pazienti trattati con AVANDIA in monoterapia rispetto allo 0,7% del placebo, 0,6% su sulfoniluree e 2,2% su metformina. I rapporti di anemia erano maggiori in pazienti trattati con una combinazione di AVANDIA e metformina (7,1%) e con combinazione di AVANDIA e una sulfonilurea più metformina (6,7%) rispetto a monoterapia con AVANDIA o in combinazione con una sulfonilurea (2,3%). Inferiore livelli di emoglobina / ematocrito pre-trattamento in pazienti arruolati nel gli studi clinici in associazione con metformina possono aver contribuito a tasso di segnalazione di anemia in questi studi.
Negli studi clinici, l'edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti pazienti trattati con AVANDIA in monoterapia rispetto all ' 1,3% del placebo, 1,0% su sulfoniluree e 2,2% su metformina. Il tasso di segnalazione di edema era più alto per AVANDIA 8 mg in combinazioni di sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altri combinazioni, ad eccezione dell'insulina. L'edema è stato riportato nel 14,7% di pazienti trattati con AVANDIA negli studi di associazione insulinica rispetto a 5,4% solo insulina. Segnalazioni di nuova insorgenza o esacerbazione di cuore congestizio il fallimento si è verificato a tassi dell ' 1% per l'insulina da sola e del 2% (4 mg) e del 3% (8 mg) per insulina in associazione con AVANDIA.
In studi clinici controllati in terapia di associazione con sulfoniluree, sintomi ipoglicemici da lievi a moderati, che sembrano essere dose correlati, sono stati segnalati. Pochi pazienti sono stati ritirati per ipoglicemia ( < 1%) e pochi episodi di ipoglicemia sono stati considerati gravi ( < 1%). L'ipoglicemia è stato l'evento avverso più frequentemente riportato nella dose fissa studi di combinazione di insulina, sebbene pochi pazienti si siano ritirati per ipoglicemia (4 di 408 per AVANDIA più insulina e 1 di 203 per la sola insulina). Tassi di ipoglicemia, confermata dalla concentrazione capillare di glucosio nel sangue ≤ 50 mg / dL, erano 6% per l'insulina da sola e 12% (4 mg) e 14% (8 mg) per l'insulina in combinazione con AVANDIA.
Studio a lungo termine di AVANDIA in monoterapia: A 4-a uno studio di 6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di AVANDIA (n = 1.456), gliburide (n = 1.441), e metformina (n = 1.454) in monoterapia in pazienti con diagnosi recente con diabete di tipo 2 che non sono stati precedentemente trattati con antidiabetico farmaco. La tabella 4 presenta le reazioni avverse indipendentemente dal nesso di causalità, i tassi sono espressi per esposizione di 100 anni-paziente (PY) per tenere conto del differenze nell'esposizione al farmaco di prova nei 3 gruppi di trattamento.
In ADOTTARE, fratture sono state riportate in un numero maggiore di donne trattate con AVANDIA (9,3%, 2,7/100 anni-paziente) rispetto a gliburide (3,5%, 1,3/100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 paziente-anni). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono stati riportati nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture per i pazienti di sesso maschile erano simili tra i 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Eventi avversi durante la terapia [≥5 eventi / 100
Pazienti-anni (PY)] in qualsiasi gruppo di trattamento riportato
in uno studio clinico di 4-6 anni con AVANDIA in monoterapia (ADOPT)
Termine preferito | AVANDIA N = 1.456 PY = 4.954 |
Gliburide N = 1.441 PY = 4.244 |
Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Ipertensione | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine di AVANDIA come terapia di associazione (RECORD): RECORD (Rosiglitazone valutato per esiti cardiaci e Della glicemia nel diabete) era un multicentro, randomizzato, in aperto, studio di non inferiorità in soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato alle dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburide, gliclazide, o glimepiride) per confrontare il tempo per raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o ospedalizzazione cardiovascolare tra i pazienti randomizzato all'aggiunta di AVANDIA rispetto a metformina o sulfonilurea. Il lo studio ha incluso pazienti che hanno fallito la monoterapia con metformina o sulfonilurea, quelli chi ha fallito metformina (n = 2.222) è stato randomizzato a ricevere AVANDIA come terapia aggiuntiva (n = 1.117) o sulfonilurea aggiuntiva (n = 1.105), e coloro che la sulfonilurea non riuscita (n = 2.225) è stata randomizzata per ricevere AVANDIA come terapia aggiuntiva (n = 1.103) o metformina aggiuntiva (n = 1.122). I pazienti erano trattati con HbA1c target ≤ 7% durante tutto lo studio
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, 52% erano di sesso maschile, e la durata media del follow-up era di 5,5 anni. AVANDIA dimostrata non inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC 95% : 0.85-1.16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per secondario endpoint ad eccezione dell'insufficienza cardiaca congestizia (vedere Tabella 5). Il l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente maggiore tra i pazienti randomizzato ad AVANDIA.
Tabella 5: Risultati cardiovascolari (CV) per il RECORD
Prova
Endpoint primario | AVANDIA N = 2.220 |
Contro attivo l N = 2.227 |
Hazard Ratio | IC al 95% |
Morte CV o ospedalizzazione CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Endpoint secondario | ||||
Morte per tutte le cause | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Colpo | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, infarto miocardico o ictus | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
C'è stata una maggiore incidenza di fratture ossee per i soggetti randomizzato ad AVANDIA in aggiunta a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% contro 5,3%). Maggioranza sono state riportate fratture agli arti superiori e agli arti inferiori distali. Rischio la frattura è risultata più elevata nelle femmine rispetto al controllo (11,5% rispetto a 6,3%), rispetto ai maschi rispetto al controllo (5,3% contro 4,3%). Dati aggiuntivi sono necessari per determinare se vi è un aumentato rischio di frattura in maschi dopo un periodo più lungo di follow-up.
Pediatrico
AVANDIA è stato valutato per la sicurezza in un singolo, trial controllato attivo di pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 in cui 99 sono stati trattati con AVANDIA e 101 sono stati trattati con metformina. Il più comune reazioni avverse (>10%) indipendentemente dal nesso di causalità per AVANDIA o la metformina è stata cefalea (17% verso 14%), nausea (4% verso 11%), nasofaringite (3% contro 12%) e diarrea (1% contro 13%). In questo processo, un caso di chetoacidosi diabetica è stato riportato nel gruppo metformina. In inoltre, c'erano 3 pazienti nel gruppo rosiglitazone che avevano FPG di circa 300 mg / dL, 2 chetonuria e un gap anionico elevato.
Anomalie di laboratorio
Ematologico
Diminuzioni dell'emoglobina media e dell'ematocrito si sono verificate in un modalita ' dose-correlata in pazienti adulti trattati con AVANDIA ( prove individuali fino a 1.0 g / dl di emoglobina e fino a 3.3% ematocrito). Le variazioni si sono verificate principalmente durante i primi 3 mesi successivi inizio della terapia con AVANDIA o dopo un aumento della dose di AVANDIA. Il il decorso temporale e l'entità delle diminuzioni erano simili nei pazienti trattati con a combinazione di AVANDIA e altri agenti ipoglicemizzanti o monoterapia con AVANDIA. I livelli pre-trattamento di emoglobina ed ematocrito erano più bassi in pazienti in studi di associazione con metformina e possono aver contribuito al tasso di segnalazione di anemia. In un singolo studio in pazienti pediatrici, diminuisce in emoglobina ed ematocrito (diminuzioni medie dello 0.29 g / dL e 0.95%, rispettivamente) sono stati segnalati. Sono state anche ridotte diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito riportato in pazienti pediatrici trattati con AVANDIA. Conta dei globuli bianchi anche una lieve diminuzione nei pazienti adulti trattati con AVANDIA. Diminuisce in i parametri ematologici possono essere correlati all'aumento del volume plasmatico osservato con trattamento con AVANDIA
Lipidico
Cambiamenti nei lipidi sierici sono stati osservati dopo trattamento con AVANDIA negli adulti. Piccole variazioni dei parametri lipidici sierici sono state riportate in bambini trattati con AVANDIA per 24 settimane.
Livelli sierici di transaminasi
In studi clinici pre-approvazione in 4.598 pazienti trattati con AVANDIA (3.600 pazienti-anni di esposizione) e a lungo termine da 4 a 6 anni studio su 1.456 pazienti trattati con AVANDIA (4.954 pazienti-anno di esposizione), non c'era evidenza di epatotossicità indotta dal farmaco.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti il trattamento con AVANDIA ha evidenziato aumenti di ALT > 3 VOLTE il limite superiore della norma rispetto allo 0,2% del placebo e allo 0,5% dei comparatori attivi. alt gli aumenti nei pazienti trattati con AVANDIA sono stati reversibili. Iperbilirubinemia è stato riscontrato nello 0,3% dei pazienti trattati con AVANDIA rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo e 1% nei pazienti trattati con comparatori attivi. In studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di farmaco idiosincratico reazioni che portano a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con AVANDIA (esposizione 4.954 anni-paziente), gliburide (4.244 anni-paziente o metformina (4.906 pazienti-anno di esposizione), in monoterapia, ha avuto stesso tasso di aumento ALT a > 3X limite superiore del normale (0,3 per 100 paziente-anni di esposizione).
Nello studio RECORD, i pazienti randomizzati ad AVANDIA in aggiunta a metformina o sulfonilurea (esposizione 10.849 anni-paziente) e a metformina più sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni di paziente) aveva un tasso di ALT aumentare a ≥3X il limite superiore della norma di circa 0,2 e 0,3 per 100 pazienti-anni di esposizione, rispettivamente.
Esperienza post marketing
Oltre alle reazioni avverse riportate da gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante la fase post-approvazione uso di AVANDIA. Perché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
In pazienti trattati con tiazolidinedione, gravi eventi avversi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati al volume espansione (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e pleurico effusioni) sono stati riportati.
Ci sono rapporti postmarketing con AVANDIA di epatite, aumento degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore di normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene causalità non è stato stabilito.
Ci sono rapporti post marketing con AVANDIA di rash, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, Stevens-Johnson sindrome.
INTERAZIONI FARMACOLOGICHE
Inibitori e induttori del CYP2C8
Un inibitore del CYP2C8 (ad es. gemfibrozil) può aumentare l'AUC di rosiglitazone e di un induttore del CYP2C8 (ad es. rifampicina) può diminuire l'AUC di rosiglitazone. Pertanto, se un inibitore o un induttore del CYP2C8 è iniziato o interrotto durante il trattamento con rosiglitazone, alterazioni del diabete il trattamento può essere necessario in base alla risposta clinica.
Le seguenti reazioni avverse sono discusse in più dettaglio altrove nell'etichettatura:
- Insufficienza cardiaca
- Principali eventi avversari cardiovascolari
- Edemi
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Frattura
- Effetti ematologici
- Ovulo
Esperienza negli studi clinici
Perché gli studi clinici sono condotti sotto ampiamente condizioni variabili, tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di a il farmaco non può essere confrontato direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e non può riflettere i tassi osservati nella pratica.
Adulto
Negli studi clinici, circa 9.900 pazienti con il diabete di tipo 2 è stato trattato con AVANDIA.
Studi a breve termine di AVANDIA in monoterapia e in Combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti: L'incidenza e i tipi di eventi avversi riportati in studi clinici a breve termine con AVANDIA in monoterapia sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3: Eventi opposti (≥5% in qualsiasi trattamento
Gruppo) Riportato da pazienti a breve termineONU Studi clinici in doppio cieco con AVANDIA in monoterapia
Termine preferito | Studi clinici con AVANDIA in monoterapia | |||
AVANDIA Monoterapia N = 2.526 % |
Placebo N = 601 % |
Metformina N = 225 % |
SulfonilureaB N = 626 % |
|
Infezione del tratto respiratorio superiore | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
Lesione | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
Mal | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Schiena | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Iperglicemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
Fatica | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Sinusitis | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
Diarrea | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Ipoglicemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
ONU Studi a breve termine variavano da 8 settimane a 1
anno. B Comprende i pazienti trattati con gliburide (N = 514), gliclazide (N = 91), o glipizide (N = 21). |
Nel complesso, i tipi di reazioni avverse indipendentemente da causalità riportata quando AVANDIA è stato usato in associazione con una sulfonilurea o la metformina è risultata simile a quella osservata durante la monoterapia con AVANDIA.
Eventi di anemia ed edema tendevano ad essere segnalati di più frequentemente a dosi più elevate, ed erano generalmente di gravità da lieve a moderata e di solito non ha richiesto l'interruzione del trattamento con AVANDIA.
Negli studi in doppio cieco, l 'anemia è stata riportata nell' 1,9% dei pazienti pazienti trattati con AVANDIA in monoterapia rispetto allo 0,7% del placebo, 0,6% su sulfoniluree e 2,2% su metformina. I rapporti di anemia erano maggiori in pazienti trattati con una combinazione di AVANDIA e metformina (7,1%) e con combinazione di AVANDIA e una sulfonilurea più metformina (6,7%) rispetto a monoterapia con AVANDIA o in combinazione con una sulfonilurea (2,3%). Inferiore livelli di emoglobina / ematocrito pre-trattamento in pazienti arruolati nel gli studi clinici in associazione con metformina possono aver contribuito a tasso di segnalazione di anemia in questi studi.
Negli studi clinici, l'edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti pazienti trattati con AVANDIA in monoterapia rispetto all ' 1,3% del placebo, 1,0% su sulfoniluree e 2,2% su metformina. Il tasso di segnalazione di edema era più alto per AVANDIA 8 mg in combinazioni di sulfonilurea (12,4%) rispetto ad altri combinazioni, ad eccezione dell'insulina. L'edema è stato riportato nel 14,7% di pazienti trattati con AVANDIA negli studi di associazione insulinica rispetto a 5,4% solo insulina. Segnalazioni di nuova insorgenza o esacerbazione di cuore congestizio il fallimento si è verificato a tassi dell ' 1% per l'insulina da sola e del 2% (4 mg) e del 3% (8 mg) per insulina in associazione con AVANDIA.
In studi clinici controllati in terapia di associazione con sulfoniluree, sintomi ipoglicemici da lievi a moderati, che sembrano essere dose correlati, sono stati segnalati. Pochi pazienti sono stati ritirati per ipoglicemia ( < 1%) e pochi episodi di ipoglicemia sono stati considerati gravi ( < 1%). L'ipoglicemia è stato l'evento avverso più frequentemente riportato nella dose fissa studi di combinazione di insulina, sebbene pochi pazienti si siano ritirati per ipoglicemia (4 di 408 per AVANDIA più insulina e 1 di 203 per la sola insulina). Tassi di ipoglicemia, confermata dalla concentrazione capillare di glucosio nel sangue ≤ 50 mg / dL, erano 6% per l'insulina da sola e 12% (4 mg) e 14% (8 mg) per l'insulina in combinazione con AVANDIA.
Studio a lungo termine di AVANDIA in monoterapia: A 4-a uno studio di 6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di AVANDIA (n = 1.456), gliburide (n = 1.441), e metformina (n = 1.454) in monoterapia in pazienti con diagnosi recente con diabete di tipo 2 che non sono stati precedentemente trattati con antidiabetico farmaco. La tabella 4 presenta le reazioni avverse indipendentemente dal nesso di causalità, i tassi sono espressi per esposizione di 100 anni-paziente (PY) per tenere conto del differenze nell'esposizione al farmaco di prova nei 3 gruppi di trattamento.
In ADOTTARE, fratture sono state riportate in un numero maggiore di donne trattate con AVANDIA (9,3%, 2,7/100 anni-paziente) rispetto a gliburide (3,5%, 1,3/100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 paziente-anni). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono stati riportati nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture per i pazienti di sesso maschile erano simili tra i 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Eventi avversi durante la terapia [≥5 eventi / 100
Pazienti-anni (PY)] in qualsiasi gruppo di trattamento riportato
in uno studio clinico di 4-6 anni con AVANDIA in monoterapia (ADOPT)
Termine preferito | AVANDIA N = 1.456 PY = 4.954 |
Gliburide N = 1.441 PY = 4.244 |
Metformina N = 1.454 PY = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 |
Schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 |
Ipertensione | 4.4 | 6.0 | 6.1 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 |
Diarrea | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine di AVANDIA come terapia di associazione (RECORD): RECORD (Rosiglitazone valutato per esiti cardiaci e Della glicemia nel diabete) era un multicentro, randomizzato, in aperto, studio di non inferiorità in soggetti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato alle dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburide, gliclazide, o glimepiride) per confrontare il tempo per raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o ospedalizzazione cardiovascolare tra i pazienti randomizzato all'aggiunta di AVANDIA rispetto a metformina o sulfonilurea. Il lo studio ha incluso pazienti che hanno fallito la monoterapia con metformina o sulfonilurea, quelli chi ha fallito metformina (n = 2.222) è stato randomizzato a ricevere AVANDIA come terapia aggiuntiva (n = 1.117) o sulfonilurea aggiuntiva (n = 1.105), e coloro che la sulfonilurea non riuscita (n = 2.225) è stata randomizzata per ricevere AVANDIA come terapia aggiuntiva (n = 1.103) o metformina aggiuntiva (n = 1.122). I pazienti erano trattati con HbA1c target ≤ 7% durante tutto lo studio
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, 52% erano di sesso maschile, e la durata media del follow-up era di 5,5 anni. AVANDIA dimostrata non inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ospedalizzazione cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC 95% : 0.85-1.16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per secondario endpoint ad eccezione dell'insufficienza cardiaca congestizia (vedere Tabella 5). Il l'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente maggiore tra i pazienti randomizzato ad AVANDIA.
Tabella 5: Risultati cardiovascolari (CV) per il RECORD
Prova
Endpoint primario | AVANDIA N = 2.220 |
Contro attivo l N = 2.227 |
Hazard Ratio | IC al 95% |
Morte CV o ospedalizzazione CV | 321 | 323 | 0.99 | 0.85-1.16 |
Endpoint secondario | ||||
Morte per tutte le cause | 136 | 157 | 0.86 | 0.68-1.08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0.84 | 0.59-1.18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0.80-1.63 |
Colpo | 46 | 63 | 0.72 | 0.49-1.06 |
Morte CV, infarto miocardico o ictus | 154 | 165 | 0.93 | 0.74-1.15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1.35-3.27 |
C'è stata una maggiore incidenza di fratture ossee per i soggetti randomizzato ad AVANDIA in aggiunta a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% contro 5,3%). Maggioranza sono state riportate fratture agli arti superiori e agli arti inferiori distali. Rischio la frattura è risultata più elevata nelle femmine rispetto al controllo (11,5% rispetto a 6,3%), rispetto ai maschi rispetto al controllo (5,3% contro 4,3%). Dati aggiuntivi sono necessari per determinare se vi è un aumentato rischio di frattura in maschi dopo un periodo più lungo di follow-up.
Pediatrico
AVANDIA è stato valutato per la sicurezza in un singolo, trial controllato attivo di pazienti pediatrici con diabete di tipo 2 in cui 99 sono stati trattati con AVANDIA e 101 sono stati trattati con metformina. Il più comune reazioni avverse (>10%) indipendentemente dal nesso di causalità per AVANDIA o la metformina è stata cefalea (17% verso 14%), nausea (4% verso 11%), nasofaringite (3% contro 12%) e diarrea (1% contro 13%). In questo processo, un caso di chetoacidosi diabetica è stato riportato nel gruppo metformina. In inoltre, c'erano 3 pazienti nel gruppo rosiglitazone che avevano FPG di circa 300 mg / dL, 2 chetonuria e un gap anionico elevato.
Anomalie di laboratorio
Ematologico
Diminuzioni dell'emoglobina media e dell'ematocrito si sono verificate in un modalita ' dose-correlata in pazienti adulti trattati con AVANDIA ( prove individuali fino a 1.0 g / dl di emoglobina e fino a 3.3% ematocrito). Le variazioni si sono verificate principalmente durante i primi 3 mesi successivi inizio della terapia con AVANDIA o dopo un aumento della dose di AVANDIA. Il il decorso temporale e l'entità delle diminuzioni erano simili nei pazienti trattati con a combinazione di AVANDIA e altri agenti ipoglicemizzanti o monoterapia con AVANDIA. I livelli pre-trattamento di emoglobina ed ematocrito erano più bassi in pazienti in studi di associazione con metformina e possono aver contribuito al tasso di segnalazione di anemia. In un singolo studio in pazienti pediatrici, diminuisce in emoglobina ed ematocrito (diminuzioni medie dello 0.29 g / dL e 0.95%, rispettivamente) sono stati segnalati. Sono state anche ridotte diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito riportato in pazienti pediatrici trattati con AVANDIA. Conta dei globuli bianchi anche una lieve diminuzione nei pazienti adulti trattati con AVANDIA. Diminuisce in i parametri ematologici possono essere correlati all'aumento del volume plasmatico osservato con trattamento con AVANDIA
Lipidico
Cambiamenti nei lipidi sierici sono stati osservati dopo trattamento con AVANDIA negli adulti. Piccole variazioni dei parametri lipidici sierici sono state riportate in bambini trattati con AVANDIA per 24 settimane.
Livelli sierici di transaminasi
In studi clinici pre-approvazione in 4.598 pazienti trattati con AVANDIA (3.600 pazienti-anni di esposizione) e a lungo termine da 4 a 6 anni studio su 1.456 pazienti trattati con AVANDIA (4.954 pazienti-anno di esposizione), non c'era evidenza di epatotossicità indotta dal farmaco.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti il trattamento con AVANDIA ha evidenziato aumenti di ALT > 3 VOLTE il limite superiore della norma rispetto allo 0,2% del placebo e allo 0,5% dei comparatori attivi. alt gli aumenti nei pazienti trattati con AVANDIA sono stati reversibili. Iperbilirubinemia è stato riscontrato nello 0,3% dei pazienti trattati con AVANDIA rispetto allo 0,9% dei pazienti trattati con placebo e 1% nei pazienti trattati con comparatori attivi. In studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di farmaco idiosincratico reazioni che portano a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con AVANDIA (esposizione 4.954 anni-paziente), gliburide (4.244 anni-paziente o metformina (4.906 pazienti-anno di esposizione), in monoterapia, ha avuto stesso tasso di aumento ALT a > 3X limite superiore del normale (0,3 per 100 paziente-anni di esposizione).
Nello studio RECORD, i pazienti randomizzati ad AVANDIA in aggiunta a metformina o sulfonilurea (esposizione 10.849 anni-paziente) e a metformina più sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni di paziente) aveva un tasso di ALT aumentare a ≥3X il limite superiore della norma di circa 0,2 e 0,3 per 100 pazienti-anni di esposizione, rispettivamente.
Esperienza post marketing
Oltre alle reazioni avverse riportate da gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante la fase post-approvazione uso di AVANDIA. Perché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
In pazienti trattati con tiazolidinedione, gravi eventi avversi con o senza esito fatale, potenzialmente correlati al volume espansione (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia, edema polmonare e pleurico effusioni) sono stati riportati.
Ci sono rapporti postmarketing con AVANDIA di epatite, aumento degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore di normale e insufficienza epatica con e senza esito fatale, sebbene causalità non è stato stabilito.
Ci sono rapporti post marketing con AVANDIA di rash, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, Stevens-Johnson sindrome.
Sono disponibili dati limitati per quanto riguarda il sovradosaggio in umano. Negli studi clinici condotti su volontari, AVANDIA è stato somministrato a dosi orali singole fino a 20 mg ed è stato ben tollerato. In caso di sovradosaggio, deve essere iniziato un appropriato trattamento di supporto come indicato da stato clinico del paziente.
I pazienti con anomalie lipidiche non sono stati esclusi da studi clinici di AVANDIA. In tutti gli studi controllati di 26 settimane, in tutto il intervallo di dosaggio raccomandato, AVANDIA in monoterapia è stato associato ad aumenti di colesterolo totale, LDL e HDL e diminuzioni degli acidi grassi liberi. Essi i cambiamenti sono stati statisticamente significativamente diversi dal placebo o dal gliburide controlli (tabella 7).
Aumenti della LDL si sono verificati principalmente durante i primi 1 a 2 mesi di terapia con AVANDIA e livelli di LDL sono rimasti elevati sopra basale in tutti gli studi. Al contrario, l'HDL ha continuato a salire nel tempo. Di conseguenza, il rapporto LDL / HDL ha raggiunto il picco dopo 2 mesi di terapia e poi sembrava diminuire nel tempo. A causa della natura temporale dei lipidi cambiamenti, lo studio controllato da gliburide di 52 settimane è più pertinente per valutare effetti a lungo termine sui lipidi. Al basale, settimana 26 e settimana 52, media LDL / HDL i rapporti erano 3.1, 3.2 e 3.0, rispettivamente, per AVANDIA 4 mg due volte al giorno. Il i valori corrispondenti per gliburide erano 3.2, 3.1 e 2.9. Le differenze in le variazioni rispetto al basale tra AVANDIA e gliburide alla settimana 52 sono state statisticamente significativo
Il modello di LDL e HDL cambia dopo la terapia con AVANDIA in associazione con altri ipoglicemizzanti è risultato generalmente simile a quelli osservati con AVANDIA in monoterapia.
Le variazioni dei trigliceridi durante la terapia con AVANDIA erano variabili e generalmente non differivano statisticamente dal placebo o controlli gliburide.
Tabella 7: Riassunto delle variazioni lipidiche medie in 26 settimane,
Studi controllati con placebo e di 52 settimane, controllati con gliburide in monoterapia
Parametro | Studi controllati con placebo Settimana 26 | Studio controllato con gliburide Settimana 26 e Settimana 52 | |||||
Placebo | AVANDIA | Titolo del gliburide | AVANDIA 8 mg | ||||
4 mg al giornoONU | 8 mg al giornoONU | Settimana 26 | Settimana 52 | Settimana 26 | Settimana 52 | ||
Acidi grassi liberi | |||||||
E | 207 | 428 | 436 | 181 | 168 | 166 | 145 |
Basale (media) % | 18.1 | 17.5 | 17.9 | 26.4 | 26.4 | 26.9 | 26.6 |
Variazione rispetto al basale (media) | 0.2% | -7.8% | -14.7% | -2.4% | -4.7% | -20.8% | -21.5% |
LDL | |||||||
E | 190 | 400 | 374 | 175 | 160 | 161 | 133 |
Basale (media) % | 123.7 | 126.8 | 125.3 | 142.7 | 141.9 | 142.1 | 142.1 |
Variazione rispetto al basale (media) | 4.8% | 14.1% | 18.6% | -0.9% | -0.5% | 11.9% | 12.1% |
HDL | |||||||
E | 208 | 429 | 436 | 184 | 170 | 170 | 145 |
Basale (media) % | 44.1 | 44.4 | 43.0 | 47.2 | 47.7 | 48.4 | 48.3 |
Variazione rispetto al basale (media) | 8.0% | 11.4% | 14.2% | 4.3% | 8.7% | 14.0% | 18.5% |
ONU Gruppi di dosaggio una volta al giorno e due volte al giorno sono stati combinati. |
Concentrazione plasmatica massima (Cmax) e l'area sotto la curva (AUC) di rosiglitazone aumenta in modo proporzionale alla dose rispetto intervallo di dosaggio terapeutico (Tabella 8). L ' emivita di eliminazione è di 3-4 ore ed è indipendente dalla dose.
Tabella 8: Parametri farmacocinetici medi (DS) per
Rosiglitazone dopo dosi orali singole (N = 32)
Parametro | 1 mg di digiuno | 2 mg di digiuno | 8 mg a digiuno | 8 mg nutrienti |
AUC0-inf (ng.h / ml) | 358 (112) | 733 (184) | 2,971 (730) | 2,890 (795) |
Cmax (ng / ml) | 76 (13) | 156 (42) | 598 (117) | 432 (92) |
T½ (h) | 3.16 (0.72) | 3.15 (0.39) | 3.37 (0.63) | 3.59 (0.70) |
CL / F (L / h) | 3.03 (0.87) | 2.89 (0.71) | 2.85 (0.69) | 2.97 (0.81) |
AUC = area sotto la curva, Cmax = concentrazione massima, T½ = emivita terminale, CL / F = Clearance orale. |
Assorbimento
La biodisponibilità assoluta di rosiglitazone è del 99%. Le concentrazioni plasmatiche di picco si osservano circa 1 ora dopo la somministrazione. Amministrazione di rosiglitazone con il cibo non ha comportato alcuna variazione dell'esposizione complessiva (AUC), ma si è verificata una diminuzione di circa il 28% della Cmax e un ritardo nel Tmax (1,75 ora). Questi cambiamenti non sono probabilmente clinicamente significativi, quindi, AVANDIA può essere somministrato con o senza cibo.
Distribuzione
Il volume di distribuzione orale medio (CV%) (Vss/F) di rosiglitazone è di circa 17,6 (30%) litri, sulla base di una popolazione analisi farmacocinetica. Rosiglitazone si lega al plasma per circa il 99,8% proteine, principalmente albumina.
Metabolismo
Rosiglitazone è ampiamente metabolizzato con no farmaco immodificato escreto nelle urine. Le principali vie metaboliche erano N-demetilazione e idrossilazione, seguita da coniugazione con solfato e acido glucuronico. Tutti i metaboliti circolanti sono considerevolmente meno potenti genitore e, quindi, non sono tenuti a contribuire alla attività insulino-sensibilizzante di rosiglitazone.
I dati in vitro dimostrano che rosiglitazone è metabolizzato prevalentemente dall'isoenzima 2C8 del citocromo P450 (CYP), con CYP2C9 contribuire come un percorso minore.
Escrezione
Dopo somministrazione orale o endovenosa di [14C] rosiglitazone maleato, circa il 64% e il 23% della dose è stata eliminata nelle urine e nelle feci, rispettivamente. L'emivita plasmatica di [14C] correlati il materiale variava da 103 a 158 ore.
Farmacocinetica di popolazione in pazienti con tipo 2 Diabete
Analisi farmacocinetiche di popolazione da 3 grandi studi clinici studi condotti su 642 uomini e 405 donne con diabete di tipo 2 (di età compresa tra 35 e 80 anni anni) ha mostrato che la farmacocinetica di rosiglitazone non è influenzata da età, razza, fumo o consumo di alcol. Clearance orale (CL / F) e orale il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss/F) ha mostrato di aumentare con gli aumenti nel peso corporeo. Nell'intervallo di peso osservato in queste analisi (da 50 a 150 kg), l'intervallo di valori previsti CL/F e Vss/F variava di < 1.7 volte e < 2.3 volte, rispettivamente. Inoltre, rosiglitazone CL / F ha dimostrato di essere influenzato sia dal peso che dal genere, essendo più basso (circa 15%) nella femmina paziente
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