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Revisione medica di Fedorchenko Olga Valeryevna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 01.04.2022
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Rovendia può essere somministrato in una dose iniziale di 4 mg in una singola dose giornaliera o in 2 dosi divise. Nei pazienti che non rispondono adeguatamente dopo 8-12 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a 8 mg al giorno, come determinato riducendo il glucosio plasmatico a digiuno (FPG). Un aumento La dose di rovendia deve essere accompagnata da un attento monitoraggio degli eventi avversi correlati alla ritenzione idrica. Rovendia può essere assunto con o senza cibo.
La dose giornaliera totale di Rovendia non deve superare gli 8 mg.
I pazienti che ricevono rovendia in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti possono essere a rischio di ipoglicemia e può essere necessaria una riduzione della dose del prodotto per la cura.
Popolazioni specifiche del paziente
Insufficienza renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale quando Rovendia è usato in monoterapia. Poiché la metformina è controindicata in tali pazienti, la somministrazione concomitante di metformina e rovendia è anche controindicata nei pazienti con insufficienza renale.
Compromissione epatica
Gli enzimi epatici devono essere misurati prima di iniziare il trattamento con rovendia. La terapia con Rovendia non deve essere iniziata se l'evidenza clinica del paziente di malattia epatica attiva o aumento dei livelli sierici di transaminasi (ALT> 2,5 X limite superiore della norma all'inizio della terapia). Dopo l'inizio della rovendia, gli enzimi epatici devono essere monitorati regolarmente in base al giudizio clinico dei professionisti medici.
Bambini
I dati non sono sufficienti per raccomandare l'uso pediatrico di Rovendia.
I seguenti effetti indesiderati sono spiegati altrove nell'etichetta:
- Insufficienza cardiaca
- Gravi eventi cardiovascolari avversi
- Edema
- Aumento di peso
- Effetti epatici
- Edema maculare
- Fratture
- Effetti ematologici
- Ovulazioni
Esperienza di studio clinico
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Adulti
Negli studi clinici, circa 9.900 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con rovendia.
Esperimenti a breve termine con rovendia in monoterapia e in combinazione con altri agenti ipoglicemici: la frequenza e i tipi di eventi avversi riportati in monoterapia negli studi clinici a breve termine con Rovendia sono mostrati nella Tabella 3.
Tabella 3: effetti collaterali (≥5% in ciascun gruppo di trattamento) riportati dai pazienti con breve preavvisoa Studi clinici in doppio cieco con rovendia in monoterapia
termine preferito | Studi clinici con rovendia in monoterapia | |||
rovendia in monoterapia N = 2,526% | td> placebo N = 601% | metformina N = 225% | sulfoniluree B N = 626% | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 9.9 | 8.7 | 8.9 | 7.3 |
< | 7.6 | 4.3 | 7.6 | 6.1 |
3 | 5.9 | 5.0 | 8.9 | 5.4 |
Mal di schiena | 4.0 | 3.8 | 4.0 | 5.0 |
Iperglicemia | 3.9 | 5.7 | 4.4 | 8.1 |
< | 3.6 | 5.0 | 4.0 | 1.9 |
Infiammazione dei seni | 3.2 | 4.5 | 5.3 | 3.0 |
1 | 2.3 | 3.3 | 15.6 | 3.0 |
Ipoglicemia | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 5.9 |
a Le prove a breve termine variavano da 8 settimane a 1 anno. b Include pazienti che ricevono gliburide (N = 514), gliclazide (N = 91) o glipizide (N = 21)). |
Complessivamente, i tipi di effetti collaterali, indipendentemente dalla causalità, riportati quando Rovendia è stato usato in combinazione con una sulfonilurea o metformina, erano simili a quelli durante la monoterapia con rovendia.
Gli eventi di anemia ed edema tendevano a essere riportati più frequentemente a dosi più elevate ed erano generalmente da lievi a moderati e di solito non richiedevano l'interruzione del trattamento con rovendia.
Anemia è stata riportata in studi in doppio cieco sull'1,9% dei pazienti trattati con Rovendia in monoterapia, rispetto allo 0,7% con placebo, allo 0,6% con sulfoniluree e al 2,2% con metformina. I rapporti di anemia sono stati confrontati con la rovendia in monoterapia o in combinazione con pazienti trattati con una combinazione di rovendia e metformina (7,1%) e con una combinazione di rovendia e una sulfonilurea più metformina (6,7%) con una sulfonilurea (2,3%) più grande. Livelli più bassi di emoglobina / ematocrito prima del trattamento in pazienti che hanno partecipato a studi clinici con una combinazione di metformina possono aver contribuito a un più alto tasso di segnalazione antem in questi studi.
Negli studi clinici, l'edema è stato riportato nel 4,8% dei pazienti trattati con rovendia in monoterapia, rispetto all'1,3% con placebo, all'1,0% con sulfoniluree e al 2,2% con metformina. Il tasso di segnalazione per edema era più elevato (12,4%) nelle combinazioni di rovendia 8 mg in sulfonilurea rispetto ad altre combinazioni, ad eccezione dell'insulina. Nel 14,7% dei pazienti che hanno ricevuto rovendia, negli studi sull'associazione insulinica è stato riportato edema, rispetto al 5,4% con insulina da sola. Le segnalazioni di una nuova insorgenza o peggioramento dell'insufficienza cardiaca si sono verificate all'1% solo per insulina e al 2% (4 mg) e al 3% (8 mg) per insulina in associazione con rovendia.
Studi controllati di terapia di associazione con sulfoniluree hanno riportato sintomi ipoglicemizzanti da lievi a moderati che sembrano essere dose-dipendenti. Pochi pazienti sono stati considerati gravi riguardo all'ipoglicemia (<1%) e ad alcuni episodi di ipoglicemia (<1%). L'ipoglicemia è stato l'evento avverso più comunemente riportato negli studi di associazione dell'insulina a dose fissa, sebbene pochi pazienti con ipoglicemia si siano ritirati (4 su 408 con rovendia più insulina e 1 su 203 con insulina da sola). I tassi di ipoglicemia, confermati dai capillari concentrazione di zucchero nel sangue ≤ 50 mg / dL, erano del 6% per l'insulina da sola e del 12% (4 mg) e del 14% (8 mg) per l'insulina in associazione con Rovendia.
Studio a lungo termine con rovendia in monoterapia: uno studio di 4-6 anni (ADOPT) ha confrontato l'uso di rovendia (n = 1.456), gliburide (n = 1.441) e metformina (n = 1.454) come monoterapia in pazienti che hanno recentemente avuto il diabete di tipo -2 è stato diagnosticato e non è stato precedentemente trattato con farmaci antidiabetici. La tabella 4 mostra gli effetti collaterali indipendentemente dalla causalità; i tassi sono espressi per esposizione di 100 anni-paziente (PY) per tenere conto delle differenze di esposizione ai farmaci in studio nei 3 gruppi di trattamento.
Inoltre, sono state segnalate fratture in un gran numero di donne trattate con rovendia (9,3%, 2,7 / 100 anni-paziente) rispetto al gliburide (3,5%, 1,3 / 100 anni-paziente) o metformina (5,1%, 1,5 / 100 anni-paziente). La maggior parte delle fratture nelle donne che hanno ricevuto rosiglitazone sono state riportate nella parte superiore del braccio, della mano e del piede. L'incidenza osservata di fratture nei pazienti di sesso maschile era simile nei 3 gruppi di trattamento.
Tabella 4: Effetti collaterali in terapia [eventi ≥5 / 100 anni di paziente (PY)] in ciascun gruppo di trattamento che sono stati riportati in uno studio clinico di 4-6 anni con Rovendia in monoterapia (ADOPT)
termine preferito | Rovendia N = 1.456 PY = 4.954 | Glyburide N = 4.954 | 1.441 py = 4.244 | metformina N = 1.454 Py = 4.906 |
Nasofaringite | 6.3 | 6.9 | 6.6 | |
Mal di schiena | 5.1 | 4.9 | 5.3 | |
Artralgia | 5.0 | 4.8 | 4.2 | |
3 | 4.4 | 6.0 | 6.1 | |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 4.3 | 5.0 | 4.7 | |
Ipoglicemia | 2.9 | 13.0 | 3.4 | |
1 | 2.5 | 3.2 | 6.8 |
Studio a lungo termine con rovendia come terapia di combinazione (RECORD): REGISTRAZIONE (Rosiglitazone esaminato per risultati cardiaci e regolazione della glicemia nel diabete) era un multicentro, randomizzato, Aperto, nessuno studio di inferiorità in pazienti con diabete di tipo 2, insufficiente per dosi massime di metformina o sulfonilurea (gliburid, gliclazide o glimepiride) è stato controllato, per confrontare il tempo, raggiungere l'endpoint cardiovascolare combinato di morte cardiovascolare o ricovero in ospedale. randomizzato tra i pazienti per aggiungere rovendia rispetto a metformina o sulfonilurea. Lo studio ha incluso pazienti, in cui la metformina o sulfonilurea in monoterapia è fallita; quelli, dove metformina (n = 2.222) fallito, sono stati randomizzati, alla rovendia come terapia aggiuntiva (n = 1.117) o add-on-sulfonilurea (n = 1.105) ottenere, e quelli, in cui sulfonilurea (n = 2.225) fallito, sono stati randomizzati a ricevere rovendia come terapia aggiuntiva (n = 1.103) o add-on-metformin (n = 1.122).). I pazienti sono stati trattati per colpire HbA1c ≤ 7% durante lo studio.
L'età media dei pazienti in questo studio era di 58 anni, il 52% era di sesso maschile e la durata media di follow-up era di 5,5 anni. Rovendia ha mostrato un'inferiorità al controllo attivo per l'endpoint primario di ricovero cardiovascolare o morte cardiovascolare (HR 0,99, IC al 95%: 0,85-1,16). Non ci sono state differenze significative tra i gruppi per gli endpoint secondari diversi dall'insufficienza cardiaca congestizia (vedi Tabella 5). L'incidenza di insufficienza cardiaca congestizia era significativamente più elevata nei pazienti randomizzati con rovendia.
Tabella 5: risultati cardiovascolari (CV) dallo studio RECORD
Endpoint primario | Rovendia N = 2.220 | Contro attivo l N = 2.227 | Hazard ratio | IC al 95% |
Morte CV o ricovero CV | 321 | 323 | 0,99 | 0,85-1,16 |
Endpoint secondario | ||||
Tutte le cause di morte | 136 | 157 | 0,86 | 0,68-1,08 |
Morte CV | 60 | 71 | 0,84 | 0,59-1,18 |
Infarto miocardico | 64 | 56 | 1.14 | 0,80-1,63 |
63 | 46 | 63 | 0,72 | 0,49-1,06 |
Morte CV, infarto del miocardio o ictus | 154 | 165 | 0,93 | 0,74-1,15 |
Insufficienza cardiaca | 61 | 29 | 2.10 | 1,35-3,27 |
Vi è stata una maggiore incidenza di fratture ossee in soggetti randomizzati randomizzati a rovendia oltre a metformina o sulfonilurea rispetto a quelli randomizzati a metformina più sulfonilurea (8,3% vs. 5,3%). La maggior parte delle fratture sono state riportate nelle estremità superiori e nelle estremità inferiori distali. Il rischio di fratture sembrava essere più elevato nelle donne rispetto al controllo (11,5% contro 6,3%) rispetto agli uomini rispetto al controllo (5,3% contro 4,3%). Sono necessari ulteriori dati per determinare se vi è un aumentato rischio di frattura negli uomini dopo un periodo di follow-up più lungo.
Bambini
Rovendia è stato testato per la sicurezza in un singolo studio attivamente controllato su pazienti pediatrici con diabete di tipo 2, in cui 99 sono stati trattati con Rovendia e 101 con metformina. Gli effetti indesiderati più comuni (> 10%) indipendentemente dalla causalità per rovendia o metformina sono stati mal di testa (17% contro 14%), nausea (4% contro 11%), rinofaringite (3% contro 12%) e diarrea (1% contro 13%). In questo studio è stato riportato un caso di chetoacidosi diabetica nel gruppo metforming. C'erano anche 3 pazienti nel gruppo rosiglitazone che avevano FPG di circa 300 mg / dL, 2+ ketonuria e un aumento del gap anionico.
Anomalie di laboratorio
Ematologico
Una riduzione dose-dipendente dell'emoglobina media e dell'ematocrito si è verificata in pazienti adulti trattati con rovendia (calo media dei singoli studi fino a 1,0 g / dL di emoglobina e fino al 3,3% di ematocrito). I cambiamenti si sono verificati principalmente nei primi 3 mesi dopo l'inizio della terapia con Rovendia o dopo un aumento della dose in Rovendia. Il decorso e l'entità della riduzione erano simili nei pazienti trattati con una combinazione di rovendia e altri agenti ipoglicemizzanti o in monoterapia con rovendia. I livelli pre-trattamento di emoglobina ed ematocrito erano più bassi nei pazienti negli studi di combinazione con metformina e possono aver contribuito al più alto tasso di segnalazione di anemia. In un singolo studio su pazienti pediatrici, l'emoglobina e l'ematocrito diminuiscono (diminuzione media di 0,29 g / dL e 0,95% o.) sono stati segnalati. Una piccola riduzione dell'emoglobina e dell'ematocrito è stata segnalata anche in pazienti pediatrici trattati con rovendia. Il numero di globuli bianchi è leggermente diminuito negli adulti, così come i pazienti trattati con Rovendia. Una riduzione dei parametri ematologici può essere correlata ad un aumento del volume plasmatico osservato nel trattamento con Rovendia.
Lipidi
Sono stati osservati cambiamenti sierici dei lipidi negli adulti dopo il trattamento con Rovendia. Piccoli cambiamenti nei parametri sierici dei lipidi sono stati riportati nei bambini trattati con Rovendia per 24 settimane.
Livelli sierici di transaminasi
Negli studi clinici pre-approvazione su 4.598 pazienti trattati con Rovendia (esposizione di 3.600 anni-paziente) e in uno studio a lungo termine di 4-6 anni su 1.456 pazienti trattati con Rovendia (esposizione di 4.954 anni-paziente), non vi sono prove di epatotossicità correlata al farmaco.
Negli studi controllati prima dell'approvazione, lo 0,2% dei pazienti trattati con Rovendia ha avuto un aumento dell'ALT> 3 volte il limite superiore del normale rispetto allo 0,2% con placebo e allo 0,5% con comparatori attivi. Gli aumenti di ALT nei pazienti trattati con Rovendia erano reversibili. L'iperbilirubinemia è stata trovata nello 0,3% dei pazienti trattati con Rovendia, rispetto allo 0,9% trattato con placebo e all'1% nei pazienti trattati con comparatori attivi. Negli studi clinici pre-approvazione, non ci sono stati casi di reazioni idiosincratiche al farmaco che hanno portato a insufficienza epatica.
Nello studio ADOPT da 4 a 6 anni, i pazienti trattati con rovendia (esposizione di 4.954 anni-paziente), gliburide (esposizione di 4.244 anni-paziente) o metformina (esposizione di 4.906 anni-paziente) in monoterapia avevano lo stesso tasso di aumento ALT a> 3 volte il limite superiore della norma (0,3 per 1.
In REKORDSTUDIE, i pazienti randomizzati a rovendia e metformina più sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni-paziente) oltre a metformina o sulfonilurea (esposizione di 10.209 anni-paziente) avevano un tasso di aumento dell'ALT al limite superiore ≥3X della norma di circa 0,2 o. 0,3 per 100 anni-paziente di esposizione.
Esperienza post marketing
Oltre agli effetti collaterali riportati dagli studi clinici, gli eventi descritti di seguito sono stati identificati durante l'uso di Rovendia dopo l'approvazione. Poiché questi eventi sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire sempre una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Sono stati segnalati eventi avversi gravi con o senza esito fatale in pazienti in terapia con tiazolidinedione che possono essere correlati all'espansione del volume (ad es. insufficienza cardiaca, edema polmonare e versamento pleurico).
Esistono segnalazioni post-marketing di rovendia di epatite, aumenti degli enzimi epatici a 3 o più volte il limite superiore di insufficienza normale e epatica con e senza esito fatale, sebbene non sia stata stabilita la causalità.
Esistono segnalazioni post-marketing di rovendia di eruzione cutanea, prurito, orticaria, angioedema, reazione anafilattica, sindrome di Stevens-Johnson.
I pazienti con anomalie lipidiche non sono stati esclusi dagli studi clinici con Rovendia. In tutti gli studi controllati di 26 settimane nell'intervallo di dosi raccomandato, la rovendia in monoterapia è stata associata ad un aumento del colesterolo totale, LDL e HDL e ad una diminuzione degli acidi grassi liberi. Questi cambiamenti differivano statisticamente significativamente dai controlli del placebo o del gliburide (Tabella 7).
La crescita di LDL si è verificata principalmente durante i primi 1-2 mesi di terapia con rovendia e i livelli di LDL sono rimasti al di sopra del basale durante gli studi. Al contrario, HDL ha continuato a salire nel tempo. Di conseguenza, il rapporto LDL / HDL ha raggiunto il picco dopo 2 mesi di terapia e poi sembrava diminuire nel tempo. A causa della natura temporale dei cambiamenti lipidici, lo studio controllato con glikuride di 52 settimane è il più rilevante per valutare gli effetti a lungo termine sui lipidi. Al basale, settimana 26 e settimana 52, i rapporti LDL / HDL medi erano 3,1, 3,2 e 3,0, ciascuno per Rovendia 4 mg due volte al giorno. I valori corrispondenti per gliburide erano 3.2, 3.1 e 2.9. Le differenze nella variazione rispetto al basale tra rovendia e gliburide alla settimana 52 erano statisticamente significative.
Il modello di LDL e HDL cambia dopo la terapia con rovendia in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti era generalmente simile alla rovendia in monoterapia.
Le variazioni dei trigliceridi durante la terapia con rovendia erano variabili e generalmente non differivano statisticamente dai controlli placebo o gliburide.max.1 17,5 17,9 26,4 26,4 26,9 26,6 Variazione rispetto al basale (media) + 0,2% -7,8% -14,7% -2,4% LDL N 190 400 374 175 160 161 133 Linea di base (media)% 123,7 126,8 125,3 142,7 141,9 142,1 142,1 Variazione rispetto al basale (media) + 4,8% + 14,6% HDL N 208 429 436 184 170 170 145 Baseline (Mean)% 44,1 44,4 43,0 47,2 47,7 48,4 48,3 Variazione rispetto al basale (Mean) + 8,0% + 11,4% + 14 a I gruppi venivano raggruppati una volta al giorno e due volte al giorno.
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