Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 08.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
La terapia con agenti che cambiano i lipidi dovrebbe essere solo una parte dell'intervento con diversi fattori di rischio nelle persone con un rischio significativamente maggiore di malattie vascolari aterosclerotiche dovute all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata come integratore alimentare se la risposta a una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche era inadeguata.
Iperlipidemia primaria
Sinterol Plus & reg; è indicato per la riduzione del colesterolo totale aumentato (C totale), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteico non ad alta densità (non HD .
Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
Sinterol Plus è indicato per la riduzione dell'aumento della C totale e della LDL-C nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come supplemento ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. Aferesi LDL) o quando tali trattamenti non sono disponibili.
Restrizioni all'uso
Non è stato riscontrato che l'uso incrementale di Sinterol Plus per morbilità e mortalità cardiovascolare sia superiore a quello dimostrato per la simvastatina.
Sinterol Plus non è stato studiato in Fredrickson-dislipidemia di tipo I, III, IV e V .
Dosaggio raccomandato
L'intervallo di dosi abituali è compreso tra 10/10 mg / die e 10/40 mg / die. La dose iniziale abituale raccomandata è di 10/10 mg / die o 10/20 mg / die. Sinterol Plus deve essere assunto come dose giornaliera singola la sera con o senza cibo. I pazienti che necessitano di una riduzione LDL-C maggiore (oltre il 55%) possono essere iniziati a 10/40 mg / die senza insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²). Dopo l'avvio o la titolazione di Sinterol Plus, i livelli lipidici possono essere analizzati dopo 2 o più settimane e il dosaggio può essere regolato se necessario.
dosaggio limitato per 10/80 mg
A causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, specialmente durante il primo anno di trattamento, l'uso della dose di 10/80 mg di Sinterol Plus deve essere limitato ai pazienti con Sinterol Plus cronico 10/80 mg (ad es. per 12 mesi o più) senza segni di tossicità muscolare.
I pazienti che attualmente tollerano la dose di 10/80 mg di Sinterol Plus e devono iniziare con un farmaco interagente controindicato o associato a un limite di dose di simvastatina devono avere meno potenziale per un regime alternativo basato su statine o statine, l'interazione tra farmaco e farmaco può essere cambiato.
A causa dell'aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, che è associato alla dose di 10/80 mg di Sinterol Plus, dovrebbero pazienti, che non è in grado di raggiungere il target LDL-C utilizzando la dose di 10/40 mg di Sinterol Plus, non sono titolati alla dose di 10/80 mg, ma dovrebbe essere basato su un trattamento di abbassamento alternativo LDL-C(N) essere impostato, l'abbassamento LDL-C più grande.
Co-somministrazione con altri medicinali
Pazienti che assumono verapamil, diltiazem o dronedaron
- la dose di Sinterol Plus non deve superare 10/10 mg / die.
Pazienti che assumono amiodarone, amlodipina o ranolazina
- la dose di Sinterol Plus non deve superare 10/20 mg / die.
Pazienti che assumono sequestrants di acido biliare
- Sinterol Plus deve essere somministrato per via maggiore o uguale a 2 ore prima o maggiore o 4 ore dopo la somministrazione di un richiedente di acido biliare.
Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote
La dose raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è Sinterol Plus 10/40 mg / die la sera. Sinterol Plus deve essere usato come supplemento ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. Aferesi LDL) in questi pazienti o quando tali trattamenti non sono disponibili.
L'esposizione alla simvastatina viene approssimativamente raddoppiata quando si usa lomitapid contemporaneamente; pertanto, la dose di Sinterol Plus deve essere ridotta del 50% quando viene introdotto lomitapid. La dose di Sinterol Plus deve essere di 10/20 mg / die (o 10/40 mg / die in pazienti che hanno precedentemente assunto simvastatina 80 mg / die in modo cronico, ad es. per 12 mesi o più, senza segni di tossicità muscolare) durante il Non superare lomitapid.
Pazienti con insufficienza renale / malattia renale cronica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale lieve (GFR stimato maggiore o uguale a 60 ml / min / 1,73 m²). Nei pazienti con malattia renale cronica e una velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml / min / 1,73 m², la dose di Sinterol Plus è di 10/20 mg / die la sera. In tali pazienti, dosi più elevate devono essere utilizzate con cautela e un attento monitoraggio.
Pazienti geriatrici
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti geriatrici.
Pazienti cinesi che assumono dosi modificanti i lipidi (maggiori o uguali a 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina
A causa di un aumentato rischio di miopatia nei pazienti cinesi, la simvastatina 40 mg insieme a dosi modificanti per i lipidi (maggiore o uguale a 1 g / giorno di niacina) di prodotti contenenti niacina, deve essere usato nel trattamento di pazienti cinesi con dosi di Sinterol Plus superiori a 10/20 mg / die, le dosi contemporaneamente alle dosi modificanti lipidiche (maggiore o uguale a 1 g / giorno di niacina) di prodotti contenenti niacina (maggiore o uguale a. Poiché il rischio di miopatia dipende dalla dose, i pazienti cinesi non devono ricevere Sinterol Plus 10/80 mg insieme a dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina. La causa dell'aumento del rischio miopatico non è nota. Inoltre, non è noto se il rischio di miopatia con somministrazione simultanea di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina che sono stati osservati in pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici.
Sinterol Plus è controindicato nelle seguenti condizioni:
- Somministrazione simultanea di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e prodotti contenenti cobicistat).
- Uso simultaneo di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo.
- Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.
- Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli di transaminasi epatica.
- Donne in gravidanza o in gravidanza. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) come la simvastatina riducono la sintesi del colesterolo e forse la sintesi di altre sostanze biologicamente attive dal colesterolo, Sinterol Plus può causare danni al feto quando somministrato a una donna in gravidanza. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere scarso effetto sull'esito della terapia a lungo termine per l'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Sinterol Plus durante la gravidanza; tuttavia, in rari rapporti, sono state osservate anomalie congenite dopo l'esposizione intrauterina alle statine. Negli studi riproduttivi su ratti e conigli, la simvastatina non ha mostrato evidenza di teratogenicità. Sinterol Plus deve essere somministrato a donne in età fertile solo se è molto improbabile che tali pazienti rimangano incinte. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo medicinale, Sinterol Plus deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
- Madri che allattano al seno. Non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte materno; tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nel latte materno. Poiché le statine possono avere gravi effetti collaterali nei neonati, le donne che necessitano del trattamento con Sinterol Plus non devono allattare al seno i loro bambini.
AVVERTENZE
Contenere come parte del PRECAUZIONI Sezione.
PRECAUZIONI
Miopatia / rabdomiolisi
La simvastatina occasionalmente provoca miopatia, che si manifesta come dolore muscolare, tenerezza o debolezza, con creatinchinasi che supera dieci volte il limite superiore del valore normale (ULN). La miopatia a volte ha la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta a causa della mioglobinuria e si sono verificate morti rare. Il rischio di miopatia è aumentato dall'elevata attività delle statine nel plasma. I fattori predisponenti per la miopatia sono l'età avanzata (≥ 65 anni), il genere femminile, l'ipotiroidismo incontrollato e l'insufficienza renale.
il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, dipende dalla dose In un database di studi clinici che ha trattato 41.413 pazienti con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up medio di almeno 4 anni, l'incidenza della miopatia è stata di circa lo 0,03% o. L'incidenza della miopatia a 80 mg (0,61%) era sproporzionatamente più elevata rispetto alle dosi più basse. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali interagenti.
In uno studio clinico, in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definito come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore di quello normale [ULN] nei pazienti con 80 mg / die era di circa lo 0,9% rispetto allo 0,02% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) nei pazienti con 80 mg / die è stata di circa lo 0,4% rispetto allo 0% nei pazienti con 20 mg / die. L'incidenza della miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più alta nel primo anno e poi è diminuita sensibilmente negli anni successivi al trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali interagenti.
il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, è più elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie con statine con efficacia di abbassamento LDL-C simile o superiore e rispetto alle dosi di simvastatina più basse. Pertanto, la dose di 10/80 mg E di Sinterol Plus deve essere utilizzata solo in pazienti che hanno assunto cronicamente Sinterol Plus 10/80 mg (ad es., per 12 mesi o più) senza segni di tossicità muscolare. Però, se un paziente, che attualmente tollera la dose di 10/80 mg di Sinterol Plus, deve essere iniziato con un farmaco interagente, che è controindicato o collegato a un limite di dose per simvastatina, questo paziente deve passare a un regime alternativo basato su statine o statine con meno potenziale di interazione tra farmaco e farmaco. I pazienti devono essere informati dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e devono segnalare immediatamente dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili. Se compaiono i sintomi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.
Nello studio sulla protezione del cuore e dei reni (SHARP), 9270 pazienti con malattia renale cronica hanno ricevuto Sinterol Plus 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un periodo di follow-up medio di 4, 9 anni è l'incidenza della miopatia (definito come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore di quello normale [ULN] Frode 0,2% per Sinterol Plus e 0,1% per placebo: incidenza di rabdomiolisi (definito come miopatia con un CK> 40 volte ULN) era dello 0,09% per Sinterol Plus e dello 0,02% per il placebo.
Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati nell'esperienza post-marketing con ezetimib. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi ha assunto una statina prima di iniziare ezetimib. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata con ecetimib in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimib a sostanze attive note per essere associate ad un aumentato rischio di rabdomiolisi come derivati dell'acido fibrinico. Sinterol Plus e fenofibrato devono essere immediatamente interrotti se assunti contemporaneamente se viene diagnosticata o sospettata miopatia.
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune associata alla statina. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e aumento della creatinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare con miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; Miglioramento con immunosoppressori.
tutti i pazienti, che iniziano la terapia con Sinterol Plus o la cui dose è aumentata da Sinterol Plus, dovrebbe riguardare il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, essere informato e chiesto, dolore muscolare inspiegabile, - Segnala immediatamente sensibilità o debolezza, soprattutto se sei accompagnato da malessere o febbre o se dopo l'arresto persistono segni e sintomi muscolari di Sinterol Plus. La terapia con Sinterol Plus deve essere immediatamente interrotta se viene diagnosticata o sospettata la miopatia. nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e gli aumenti di ck sono stati risolti se il trattamento con simvastatina viene immediatamente interrotto. Determinazioni periodiche di CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che stanno iniziando o aumentando la terapia con Sinterol Plus, ma non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio prevenga la miopatia.
Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi durante la terapia con simvastatina avevano storie mediche complicate, inclusa l'insufficienza renale, a causa del diabete mellito a lungo termine. I pazienti che assumono Sinterol Plus devono essere monitorati più da vicino.
La terapia con Sinterol Plus deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK significativamente aumentati o si diagnostica o si sospetta la miopatia. La terapia con Sinterol Plus deve anche essere temporaneamente sospesa in pazienti con una malattia acuta o grave predisposta allo sviluppo di insufficienza renale a causa di rabdomiolisi, ad es. sepsi; Ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; grave squilibrio metabolico, endocrino o elettrolitico; o epilessia incontrollata.
Interazione con droghe
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dall'elevata attività delle statine nel plasma. La simvastatina viene metabolizzata dall'isoforma del citocromo P450 3A4. Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo, gli antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina, nonché la telitromicina antibiotica chetolidica, gli inibitori della proteasi dell'HIV, il boceprevir, il telaprevir, il nefazodone antidepressivo. La combinazione di questi farmaci con Sinterol Plus è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con Sinterol Plus deve essere interrotta durante il trattamento.
L'uso combinato di Sinterol Plus con gemfibrozil, ciclosporina o danazolo è controindicato.
Si deve usare cautela quando si prescrivono fenofibrati con Sinterol Plus, poiché questi agenti possono portare a miopatia quando somministrati da soli e il rischio aumenta quando somministrati contemporaneamente.
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con simvastatina con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive Sinterol Plus con colchicina.
I vantaggi della combinazione di Sinterol Plus con i seguenti medicinali devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi delle combinazioni: altri medicinali ipolipemizzanti (fenofibrato, niacina ≥ 1 g / die o per pazienti con HoFH, lomitapid), amiodarone, dronedaron, verapamil, diltiazem, amlodipina o ranolazina [vedi anche DOSAGGIO e AMMINISTRAZIONE, Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote].
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati osservati quando la simvastatina è stata somministrata in concomitanza con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina. In corso, doppio cieco, studio randomizzato con risultati cardiovascolari, un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza ha riscontrato che l'incidenza della miopatia è più elevata nei pazienti cinesi rispetto ai pazienti non cinesi che hanno simvastatina 40 mg o ezetimib / simvastatina 10/40 mg contemporaneamente a dosi modificanti i lipidi di un prodotto contenente niacina. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti cinesi con Sinterol Plus a dosi superiori a 10/20 mg / die somministrati in concomitanza con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina.Poiché il rischio di miopatia dipende dalla dose, i pazienti cinesi non devono ricevere Sinterol Plus 10/80 mg insieme a dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina. Non è noto se il rischio di miopatia con somministrazione simultanea di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina, che sono stati osservati in pazienti cinesi, si applica ad altri pazienti asiatici.
Le raccomandazioni di prescrizione per le sostanze di interazione sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1: interazioni farmacologiche correlate all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi
Sostanze interattive | Raccomandazioni sulla prescrizione |
Forti inibitori del CYP3A4, ad es. Max.g., per 12 mesi o più) senza segni di tossicità muscolare non superare 10/4 0 mg di Sinterol Plus durante l'assunzione di lomitapid. |
Enzimi epatici
In tre studi di 12 settimane controllati con placebo, l'incidenza di aumenti successivi (≥ 3 X ULN) nelle transaminasi sieriche è stata di 1. In totale il 7% nei pazienti trattati con Sinterol Plus e con un'incidenza di 2 binari da dosereled. 6% per pazienti con Sinterol Plus 10/80. Nelle estensioni controllate a lungo termine (48 settimane), a cui hanno partecipato pazienti sia di nuova terapia che precedentemente trattati, l'incidenza di aumenti successivi (≥ 3 X ULN) nelle transaminasi sieriche è stata dell'1,8% complessiva e del 3,6% per i pazienti con Sinterol Plus 10 / 80. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non associati alla colestasi e sono tornati al basale dopo l'interruzione della terapia o il proseguimento del trattamento.
Inoltre, 9270 pazienti con malattia renale cronica Sinterol Plus hanno ricevuto 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un periodo medio di follow-up di 4,9 anni, l'incidenza di successive frodi di transaminasi (> 3 x ULN) è aumentata dello 0,7% per Sinterol Plus e dello 0,6% per il placebo.
Si raccomanda di condurre test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Sinterol Plus e successivamente, se clinicamente indicato. Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. Se durante il trattamento con Sinterol Plus si verifica una grave lesione epatica con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero, interrompere immediatamente la terapia. Se non viene trovata eziologia alternativa, non riavviare Sinterol Plus. Si noti che ALT può iniziare dal muscolo, quindi un aumento dell'ALT con CK può indicare miopatia.
Sinterol Plus deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano quantità significative di alcol e / o hanno una storia di malattie del fegato. Le malattie epatiche attive o gli aumenti inspiegabili persistenti delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di Sinterol Plus.
Funzione endocrina
Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la simvastatina, hanno riportato un aumento dei livelli sierici di glucosio HbA1c e a digiuno.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichetta del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI ).
I pazienti devono essere informati di seguire il loro programma nazionale di educazione al colesterolo (NCEP) - dieta raccomandata, programma di esercizi regolari e test regolari su pannelli lipidici a digiuno.
I pazienti devono essere informati delle sostanze che non deve assumere contemporaneamente con Sinterol Plus. I pazienti devono inoltre essere informati di informare gli altri operatori sanitari che prescrivono un nuovo farmaco o aumentano la dose di un farmaco esistente che sta assumendo Sinterol Plus.
Dolore muscolare
Tutti i pazienti, che iniziano la terapia con Sinterol Plus, dovrebbe essere a rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, essere sottolineato e chiesto, dolore muscolare inspiegabile, - Segnala immediatamente sensibilità o debolezza, soprattutto se sei accompagnato da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo l'arresto di Sinterol Plus. I pazienti che assumono la dose di 10/80 mg devono essere informati che il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, è aumentato con la dose di 10/80 mg. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, quando si utilizza l'aspetto di Sinterol Plus, aumenta quando vengono assunti alcuni tipi di farmaci o si consuma il succo di pompelmo. I pazienti devono discutere con il proprio medico tutti i farmaci da prescrizione e da banco.
Enzimi epatici
Si consiglia di condurre test di funzionalità epatica prima di iniziare Sinterol Plus e successivamente quando clinicamente indicato. Tutti i pazienti trattati con Sinterol Plus devono essere informati di segnalare immediatamente eventuali sintomi che possono indicare lesioni al fegato, inclusi affaticamento, anoressia, disagio addominale superiore destro, urine scure o ittero.
Gravidanza
Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l'uso di Sinterol Plus. Discutere i futuri piani di gravidanza con i pazienti e discutere su quando interrompere l'assunzione di Sinterol Plus se si desidera rimanere incinta. I pazienti devono essere informati che in caso di gravidanza, è necessario interrompere l'assunzione di Sinterol Plus e chiamare il medico.
Allattamento al seno
Le donne che allattano al seno devono essere avvisate di non usare Sinterol Plus. I pazienti che soffrono di disturbo lipidico e allattamento al seno devono essere istruiti a discutere le opzioni con il medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Sinterol Plus
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o fertilità sugli animali con la combinazione di ecetimib e simvastatina. La combinazione di ezetimib e simvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. In vitro, non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con ezetimib e simvastatina con o senza attivazione metabolica Non ci sono prove di genotossicità a dosi fino a 600 mg / kg con la combinazione di ezetimib e simvastatina (1: 1) nel. in vivo - Test del micronucleo del topo.
Ezetimib
Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimib è stato condotto su ratti a dosi fino a 1500 mg / kg / giorno (uomini) e 500 mg / kg / giorno (donne) (~ 20 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0 -24h per ezetimib totale). Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimib è stato condotto anche nei topi a dosi fino a 500 mg / kg / die (> 150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per ezetimib totale). Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi delle incidenze tumorali nei ratti o nei topi trattati con farmaci.
Non c'erano prove di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) Salmonella typhimurium e Escherichia coli osservato con o senza attivazione metabolica. In vitro nessuna evidenza di clastogenicità è stata osservata in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica Inoltre, non vi sono prove di genotossicità nel. in vivo Test del micronucleo del topo.
In orale (Gavage) studi sulla fertilità su ezetimib, che sono stati effettuati nei ratti, non vi è stata evidenza di tossicità riproduttiva in dosi fino a 1000 mg / kg / die nei ratti maschi o femmine (~ 7 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC per ezetimib totale).
Simvastatina
In uno studio di cancerogenicità di 72 settimane, ai topi sono state somministrate dosi giornaliere di simvastatina di 25, 100 e 400 mg / kg di peso corporeo, portando a livelli plasmatici medi di farmaco che erano circa 1, 4 e 8 volte il livello medio di farmaco plasmatico (come totale attività inibitoria basata. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle donne ad alte dosi e negli uomini a metà e ad alte dosi con un'incidenza massima del 90% negli uomini. L'incidenza di adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle donne con dosi medie e alte. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari negli uomini e nelle donne a dose media e alta. Gli adenomi della ghiandola valeriana (una ghiandola dell'occhio del roditore) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. Non è stata osservata evidenza di un effetto tumorale a 25 mg / kg / die.
In uno studio separato di carcinogenicità di 92 settimane nei topi in dosi fino a 25 mg / kg / die, non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorale (i livelli medi di farmaco plasmatico erano 1 volte superiori rispetto agli esseri umani a cui sono stati somministrati 80 mg di simvastatina, misurati da AUC).
In uno studio di due anni su ratti con 25 mg / kg / die, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi follicolari tiroidei nei ratti femmine esposti a livelli di simvastatina circa 11 volte superiori rispetto alle persone a cui sono stati somministrati 80 mg di simvastatina (misurato da AUC).
Un secondo studio di carcinogenicità per ratti di due anni con dosi di 50 e 100 mg / kg / die ha portato ad adenomi e carcinomi epatocellulari (nei ratti di sesso femminile in entrambe le dosi e negli uomini a 100 mg / kg / die). Gli adenomi a cellule follicolici tiroidee sono stati aumentati in entrambe le dosi negli uomini e nelle donne; i carcinomi a cellule follicolari tiroidee sono stati aumentati nelle donne con 100 mg / kg / die. L'aumentata incidenza di neoplasie tiroidee sembra corrispondere ad altre statine trovate. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli plasmatici di farmaco (AUC) di circa 7 e 15 volte (uomini) e 22 e 25 volte (donne) l'esposizione media di farmaci plasmatici umani dopo una dose giornaliera di 80 mg.
Nessuna evidenza di mutagenicità è stata osservata in un test di mutagenicità microbica (Ames) con o senza attivazione metabolica del fegato di ratti o topi. Inoltre, in una non è stata menzionata alcuna prova di danno al materiale genetico in vitro test di eluizione alcalina con epatociti di ratto, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79 in vitro - Studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o uno in vivo test delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo del topo.
C'era una ridotta fertilità nei ratti maschi, trattato con simvastatina a 25 mg / kg di peso corporeo per 34 settimane (4 volte la massima esposizione umana, basato su AUC, nei pazienti, ricevuto l'80 mg / giorno) comunque, questo effetto è stato sviluppato durante un successivo studio sulla fertilità, in cui la simvastatina è stata somministrata a ratti maschi alla stessa dose per 11 settimane, non osservato (l'intero ciclo di spermatogenesi inclusa la maturazione dell'epididimo). Non sono stati osservati cambiamenti microscopici nei testicoli dei ratti da entrambi gli studi. La degenerazione del canale del seme (necrosi e perdita dell'epitelio spermatogenico) è stata osservata a 180 mg / kg / die (il che porta a valori di esposizione 22 volte superiori rispetto agli esseri umani che assumono 80 mg / die in base alla superficie, mg / m²). I cani presentavano atrofia testicolare del farmaco, riduzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti a 10 mg / kg / die (circa 2 volte l'esposizione umana basata sull'AUC, a 80 mg / die). Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.
Utilizzare in determinate popolazioni
Gravidanza
Categoria di gravidanza X .
Sinterol Plus
Sinterol Plus è controindicato nelle donne in gravidanza o in gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun uso durante la gravidanza perché sono necessari derivati del colesterolo e del colesterolo per il normale sviluppo del feto. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sui risultati a lungo termine della terapia con ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Sinterol Plus durante la gravidanza; tuttavia, ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite nei neonati esposti a statine in utero. Studi sugli animali della simvastatina nei ratti e nei conigli non hanno mostrato evidenza di teratogenicità. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto. Poiché statine come la simvastatina riducono la sintesi di colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive dal colesterolo, Sinterol Plus può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Se Sinterol Plus viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo medicinale, il paziente deve essere informato del potenziale rischio per il feto.
Le donne in età fertile che necessitano del trattamento con Sinterol Plus per il disturbo lipidico devono essere avvisate di usare una contraccezione efficace. Per le donne che cercano di capire, si deve prendere in considerazione l'interruzione di Sinterol Plus. In caso di gravidanza, Sinterol Plus deve essere immediatamente sospeso.
Ezetimib
Negli studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimib, condotti su ratti e conigli durante l'organogenesi, non sono state evidenziate effetti etilo-etali alle dosi testate (250.500, 1000 mg / kg / giorno). Nei ratti, a 1000 mg / kg / die (~ 10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24 ore per l'ezetimib totale), aumento dell'incidenza di risultati scheletrici fetali più frequenti (poche costine del torace aggiuntive, cervicale non cosificato corpi vertebrali, costole accorciate) sono stati osservati). Nei conigli trattati con ezetimib, è stata osservata una maggiore incidenza di costole toraciche extra a 1000 mg / kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per ezetimib totale). Ezetimib ha attraversato la placenta quando ratti e conigli in gravidanza hanno ricevuto dosi orali multiple.
Studi a dosi multiple con ezetimib, che sono stati somministrati in concomitanza con statine nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi, portano a maggiori esposizioni di ezetimib e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse nella terapia di co-somministrazione rispetto alla monoterapia.
Simvastatina
La simvastatina non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi (25, 10 mg / kg / die), con conseguente tripla esposizione umana basata sulla superficie di mg / m². Tuttavia, negli studi con un'altra statina strutturalmente correlata sono state osservate malformazioni scheletriche nei ratti e nei topi.
Vi sono rare segnalazioni di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina alle statine. In una panoramica1 di circa 100 gravidanze perseguitate in modo prospettico in donne esposte a simvastatina o un'altra statina strutturalmente correlata, il verificarsi di anomalie congenite, aborto spontaneo e decessi fetali / nati morti non ha superato quanto ci si aspetterebbe dalla popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente solo per escludere un aumento da 3 a 4 volte delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo. Nell'89% delle gravidanze prospetticamente successive, il trattamento farmacologico è stato iniziato prima della gravidanza e si è interrotto ad un certo punto nel primo trimestre quando è stata diagnosticata la gravidanza.
Madri che allattano al seno
Non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro medicinale in questa classe viene escreta nel latte materno e possono verificarsi gravi effetti collaterali nei lattanti, le donne che assumono simvastatina non devono allattare al seno i loro bambini. Tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre, si dovrebbe decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco.
Negli studi sui ratti, l'esposizione a ezetimib nei cuccioli in allattamento è stata fino alla metà di quelle osservate nel plasma materno. Non è noto se ezetimib o simvastatina siano escreti nel latte materno umano. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco viene escreta nel latte materno nella stessa classe della simvastatina e possono verificarsi gravi effetti collaterali nei lattanti, le donne che allattano non devono assumere Sinterol Plus.
Uso pediatrico
Gli effetti di ezetimib, che è stato somministrato insieme a simvastatina (n = 126) rispetto alla monoterapia con simvastatina (n = 122), sono stati esaminati negli adolescenti ragazzi e ragazze con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH)). In un multicentro, doppio cieco, studio controllato, seguito da una fase in aperto, 142 ragazzi e 106 ragazze post-menarchiche dai 10 ai 17 anni (Età media 14,2 anni, 43% donne, 82% caucasico, 4% asiatici, 2% nero, 13% multirazziale) sono stati randomizzati con HeFH, ricevere Ezetimib in associazione a simvastatina o simvastatina in monoterapia. L'ammissione allo studio ha richiesto 1) un basale LDL-C tra 160 e 400 mg / dL e 2) una storia medica e un aspetto clinico in linea con HeFH. La frode LDL-C media al basale 225 mg / dL (Intervallo: 161-351 mg / dL) nel gruppo simvastatina somministrato in ecetimib rispetto a 219 mg / dL (Intervallo: 149-336 mg / dL) nel gruppo in monoterapia con simvastatina. I pazienti hanno ricevuto ecetimib e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina in monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 6 settimane, Ezetimib e 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina in monoterapia per le successive 27 settimane e ezetimib in aperto e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 20 settimane dopo.
I risultati dello studio alla settimana 6 sono riassunti nella Tabella 3. I risultati alla settimana 33 erano gli stessi della settimana 6.
Tabella 3: differenza percentuale media alla settimana 6 Tra il gruppo Simvastatina in associazione Ezetimib e il gruppo in monoterapia con Simvastatina in pool negli adolescenti Pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Totale C | LDL-C | Apo B | Non HDL-C | TG * | HDL-C | |
Differenza percentuale media tra i gruppi di trattamento Intervallo di confidenza al 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, +4) | + 0,1% (-3, +3) |
* per i trigliceridi, variazione media in% rispetto al valore iniziale. |
Dall'inizio dello studio alla fine della settimana 33, 7 (6%) pazienti nel gruppo simvastatina somministrato in ezetimib e 2 (2%) pazienti nel gruppo in monoterapia con simvastatina hanno avuto una sospensione a causa di effetti collaterali.
Durante lo studio, aumenti della transaminasi epatica (due misurazioni successive per ALT e / o AST ≥ 3 X ULN) si sono verificati in quattro (3%) persone nel gruppo simvastatina somministrato in ecetimib e in due (2%) persone nella monoterapia con simvastatina gruppo. Aumenti di CPK (≥ 10 X ULN) si sono verificati in due (2%) persone nel gruppo simvastatina somministrato in ecetimib e in zero persone nel gruppo in monoterapia con simvastatina.
In questo studio controllato limitato, non vi è stato alcun impatto significativo sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
La somministrazione concomitante di ezetimib con simvastatina in dosi superiori a 40 mg / die non è stata studiata negli adolescenti. Sinterol Plus non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni o in ragazze premenarchiche.
Ezetimib
Sulla base dell'ezetimib totale (ezetimib + ezetimib glucuronide), non ci sono differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <10 anni.
Simvastatina
La farmacocinetica della simvastatina non è stata studiata nella popolazione pediatrica.
Applicazione geriatrica
Dei 10.189 pazienti che hanno ricevuto Sinterol Plus negli studi clinici, 3242 (32%) avevano 65 anni e più (di cui 844 (8%) di età pari o superiore a 75 anni). Non sono state osservate differenze generali di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno riscontrato differenze nelle reazioni tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcune persone anziane. Poiché l'età avanzata (≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, Sinterol Plus deve essere prescritto con cautela negli anziani.
Poiché l'età avanzata (≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, inclusa la rabdomiolisi, Sinterol Plus deve essere prescritto con cautela negli anziani. In uno studio clinico su pazienti trattati con simvastatina 80 mg / die, i pazienti di età pari a 65 anni presentavano un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, rispetto ai pazienti di età <65 anni.
Insufficienza renale
Nello studio SHARP su 9270 pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (6247 pazienti non in dialisi con creatinina sierica mediana 2,5 mg / dL e tasso di filtrazione glomerulare stimato medio 25,6 mL / min / 1,73 m & # 38; sup2; e 3023 pazienti in dialisi) è stata l'incidenza di eventi avversi gravi, eventi avversi, che ha portato alla sospensione del trattamento in studio, o eventi avversi di particolare interesse (eventi avversi nel sistema muscoloscheletrico, anomalie degli enzimi epatici, cancro incidente) nei pazienti, Sinterol Plus 10/20 mg di sempre (n = 4650) o placebo (n = 4620) sono stati assegnati, simile durante un periodo di follow-up medio di 4 settimane..9 anni. Tuttavia, poiché l'insufficienza renale è un fattore di rischio per la miopatia associata alla statina, sinterizzazione più dosi superiori a 10/20 mg deve essere usata con cautela e un attento monitoraggio nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.
Compromissione epatica
Sinterol Plus è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi epatiche.
I seguenti effetti collaterali gravi sono discussi più in dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Rabdomiolisi e miopatia
- anomalie degli enzimi epatici
esperienza di studi clinici
Sinterol Plus
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di effetti collaterali osservati negli studi clinici su un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici su un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Nel database per studi clinici controllati verso placebo con Sinterol Plus (Ezetimib e simvastatina) con 1420 pazienti (Fascia d'età 20-83 anni, 52% donne, 87% caucasico, 3% nero, 5% ispanico, 3% asiatici) con una durata media del trattamento di 27 settimane, Il 5% dei pazienti con Sinterol Plus e il 2,2% dei pazienti con placebo sono stati interrotti a causa di effetti collaterali.
Gli effetti indesiderati più comuni nel gruppo Sinterol Plus, che hanno portato alla sospensione del trattamento ed erano ad un tasso maggiore rispetto al placebo, sono stati:
- ALT aumentato (0,9%)
- Mialgia (0,6%)
- AST aumentato (0,4%)
- Mal di schiena (0,4%)
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati (indicazione ≥2% e superiore al placebo) negli studi clinici controllati sono stati: mal di testa (5,8%), aumento dell'ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infezioni del tratto respiratorio superiore (3, 6%) e diarrea (2,8%).
Sinterol Plus è stato testato per la sicurezza in oltre 10.189 pazienti negli studi clinici.
La tabella 2 riassume la frequenza degli effetti collaterali clinici riportati in ≥2% dei pazienti trattati con Sinterol Plus (n = 1420) e con un'incidenza superiore al placebo indipendentemente dalla valutazione della causalità da quattro studi controllati con placebo.
Tabella 2 *: effetti collaterali clinici che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con Sinterol Plus e sono maggiori del placebo con un'incidenza, indipendentemente dalla causalità
Sistema del corpo / classe di organi Effetti collaterali | Placebo (%) n = 371 | Ezetimib 10 mg (%) n = 302 | Simvastatina‡ (%) N = 1234 | sinterol Plus‡ (%) N = 1420 |
Corpo nel suo insieme - disturbi generali | ||||
Mal di testa | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Disturbi gastrointestinali | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infezioni e malattie parassitarie | ||||
Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Malattie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolore alle estremità | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Include due studi di combinazione controllati con placebo in cui sono stati registrati sinterizzazione più agenti equivalenti e due studi controllati con placebo in cui è stato somministrato Sinterol Plus. †Tutte le lattine. |
Esame della protezione cardiaca e renale
In SHARP, 9270 pazienti hanno ricevuto Sinterol Plus 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) per un periodo medio di follow-up di 4,9 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento in studio a causa di un evento avverso o di un risultato anomalo del sangue di sicurezza era del 10,4% rispetto a. 9,8% tra i pazienti che assumono Sinterol Plus o.. Confronto di quelli assegnati a Sinterol Plus vs. placebo, l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK> 10 volte ULN) è stata dello 0,2% rispetto a. 0,1% e l'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con un CK> 40 volte ULN) è stata dello 0,09% rispetto a. 0,02%, o.. Aumenti successivi delle transaminasi (> 3 X ULN) si sono verificati nello 0,7% rispetto a. 0,6%, rispettivamente.. Ai pazienti veniva chiesto ogni volta che andavano a studiare l'insorgenza di dolore o debolezza muscolare inspiegabile: 21,5% vs. Il 20,9% dei pazienti ha mai riportato sintomi muscolari nel Sinterol Plus o.. Il cancro è stato diagnosticato in 9 durante lo studio. 4% vs. 9,5% dei pazienti che assumono Sinterol Plus o..
Ezetimib
Altri effetti indesiderati riportati con ezetimib in studi controllati verso placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità:
Disturbi muscoloscheletrici : Artralgia;
Infezioni e infestazioni: sinusite;
Corpo nel suo insieme - disturbi generali : Affaticamento.
Simvastatina
In uno studio clinico, in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definito come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore di quello normale [ULN] nei pazienti con 80 mg / die era di circa lo 0,9% rispetto allo 0,02% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) nei pazienti con 80 mg / die è stata di circa lo 0,4% rispetto allo 0% nei pazienti con 20 mg / die. L'incidenza della miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più alta nel primo anno e poi è diminuita sensibilmente negli anni successivi al trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi alcuni medicinali interagenti.
Altri effetti indesiderati riportati con simvastatina in studi clinici controllati con placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità :
Malattie cardiache : Fibrillazione atriale;
Patologie dell'orecchio e del labirinto: Vertigini;
Disturbi gastrointestinali : Dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite;
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: Eczema, eruzione cutanea;
Disturbi endocrini : diabete mellito;
Infezioni e infestazioni: bronchite, sinusite, infezioni del tratto urinario;
Corpo nel suo insieme - disturbi generali : Astenia, edema / gonfiore;
Disturbi psichiatrici : Insonnia.
Test di laboratorio
È stato osservato un significativo aumento sostenuto delle transaminasi sieriche epatiche. Elevata fosfatasi alcalina e & gamma; sono stati segnalati glutamiltranspeptidasi. Circa il 5% dei pazienti che ricevono reddito da simvastatina, prati in una o più occasioni un aumento dei livelli di CK tre volte il valore normale. Ciò era dovuto alla frazione non cardiaca di CK .
Esperienza post marketing
Poiché le seguenti reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con esperienza post-marketing con Sinterol Plus o Ezetimib o simvastatina: prurito; Alopecia; eritema multiforme; una varietà di cambiamenti della pelle (ad es. Pelle / mucose, alterazioni dei capelli / unghie); Capogiri; Crampi muscolari; Mialgia; Pancreatite; Parestesia; neuropatia periferica; vomito; nausea; disfunzione erettile; malattia polmonare interstiziale; Miopatia / rabdomiolisi; epatite.
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.
Inoltre, raramente è stata segnalata un'evidente sindrome da ipersensibilità, che presenta una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, Angioedema, Sindrome eritematosa del lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, Vasculite, porpora, Trombocitopenia, Leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, Eosinofilia, artrite, Artralgia, Orticaria, Astenia, Fotosensibilità, Febbre, Brividi, Risciacquo, Stare male, Dispnea, necrolisi epidermica tossica, Eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es. perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, disturbi della memoria, confusione) legati all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti non sono generalmente gravi e reversibili dopo l'interruzione della statina con tempi variabili fino all'utilizzo dei sintomi (da 1 giorno a anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Sinterol Plus
Non è possibile raccomandare un trattamento specifico per il sovradosaggio di Sinterol Plus. In caso di sovradosaggio, devono essere prese misure sintomatiche e di supporto.
Ezetimib
Negli studi clinici, la somministrazione di ecetimib da 50 mg / die a 15 volontari sani per un massimo di 14 giorni o da 40 mg / die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria è stata generalmente ben tollerata per un massimo di 56 giorni.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte non è stata associata ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi.
Simvastatina
Letalità significativa è stata osservata nei topi dopo una singola dose orale di 9 g / m². Nei ratti o nei cani con dosi di 30 o. Sono stati trattati 100 g / m², non sono stati osservati segni di letalità. Non sono stati osservati segni diagnostici specifici nei roditori. A queste dosi, gli unici segni nei cani erano emesi e poltrone mucoidi.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio di simvastatina; la dose massima di frode 3,6 G. Tutti i pazienti si sono ripresi senza conseguenze.
La dializzabilità della simvastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo è attualmente sconosciuta.
Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di C totale, LDL-C e Apo B, il principale componente proteico di LDL, promuovono l'aterosclerosi umana. Inoltre, i livelli ridotti di HDL-C sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno dimostrato che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C e LDL-C totali e viceversa con il livello di HDL-C. Come LDL, le lipoproteine ricche di trigliceridi, tra cui VLDL, lipoproteine a media densità (IDL) e residui, arricchite con colesterolo possono anche promuovere l'aterosclerosi. Non è stato determinato l'effetto indipendente dell'aumento dell'HDL-C o della riduzione del TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare.
I risultati di uno studio di bioequivalenza su volontari sani hanno mostrato che le compresse di combinazione Sinterol Plus (Ezetimib e simvastatina) sono da 10 mg / 10 mg a 10 mg / 80 mg bioequivalenti per la somministrazione simultanea di dosi appropriate di Ezetimib (ZETIA®) e simvastatina (ZOCOR®) in compresse singole.
Assorbimento
Ezetimib
Dopo somministrazione orale, ecetimib viene assorbito e ampiamente coniugato con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimib glucuronide).
Simvastatina
È stato riscontrato che la disponibilità del β-idrossiacido per la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina rappresenta meno del 5% della dose, che corrisponde a un'estesa estrazione epatica di primo passaggio.
Effetto del cibo sull'assorbimento orale
Ezetimib
La co-somministrazione di alimenti (pasti ricchi di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sull'entità dell'assorbimento di ezetimib quando somministrato in compresse da 10 mg. La Cmax di Ezetimib è stata aumentata del 38% mangiando pasti ricchi di grassi.
Simvastatina
Rispetto allo stato di digiuno, i profili plasmatici di inibitori sia attivi che totali della HMG-CoA reduttasi non sono stati influenzati quando la simvastatina è stata somministrata immediatamente prima di un pasto a basso contenuto di grassi raccomandato dall'American Heart Association.
Distribuzione
Ezetimib
Ezetimib ed ezetimib glucuronide sono fortemente legati (> 90%) alle proteine plasmatiche umane.
Simvastatina
Sia la simvastatina che il suo metabolita β-idrossiacido sono fortemente (circa il 95%) legati alle proteine plasmatiche umane. Quando somministrato mediante simvastatina marcata radioattivamente ai ratti, la radioattività derivata dalla simvastatina ha attraversato la barriera emato-encefalica.
Metabolismo ed escrezione
Ezetimib
Ezetimib viene metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione con glucuronide seguita da escrezione biliare e renale. È stato osservato un metabolismo ossidativo minimo in tutte le specie esaminate.
Nell'uomo, ecetimib viene rapidamente metabolizzato in ecetimib glucuronide. Ezetimib ed ezetimibeglucuronide sono i derivati farmacologici più importanti rilevati nel plasma, che sono circa dal 10 al 20% e. Sia l'ezetimib che l'ezetimib glucuronide vengono eliminati dal plasma con un'emivita di circa 22 ore sia per ezetimib che per ezetimibeglucuronide. I profili temporali di concentrazione plasmatica hanno diversi picchi, il che indica il riciclaggio enteroepatico.
Dopo somministrazione orale di 14C-ezetimib (20 mg) nei soggetti umani ha rappresentato un totale di circa il 93% della radioattività totale nel plasma da ecetimib (etimib + ecetimib glucuronide). Dopo 48 ore non è stata rilevata radioattività nel plasma.
Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono stati recuperati nelle feci e nelle urine per un periodo di raccolta di 10 giorni. Ezetimib era l'ingrediente principale nelle feci e rappresentava il 69% della dose somministrata, mentre ezetimib glucuronide era l'ingrediente principale nelle urine e rappresentava il 9% della dose somministrata.
Simvastatina
La simvastatina è un lattone che viene idrolizzato in vivo leggermente rispetto al corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi è una base per un test negli studi di farmacocinetica di & beta; metaboliti idrossilacidi (inibitori attivi) e dopo idrolisi di base attivi più inibitori latenti (inibitori totali) nel plasma dopo somministrazione di simvastatina. I principali metaboliti attivi della simvastatina presenti nel plasma umano sono il & beta; - idrossiacido della simvastatina e suoi derivati 6'-idrossi -, 6'-idrossimetil-e 6 '- exometilene.
Dopo una dose orale di 14Simvastatina marcata con C nell'uomo, il 13% della dose è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci. Le concentrazioni plasmatiche di radioattività totale (simvastatina plus 14I metaboliti C) hanno raggiunto il picco dopo 4 ore e sono rapidamente diminuiti a circa il 10% del picco dopo 12 ore dopo il sovradosaggio.