Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Militian Inessa Mesropovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 03.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Forme di dosaggio e punti di forza
- VYTORIN® 10/10, (ezetimibe 10 mg e simvastatina 10 mg compresse) sono compresse a forma di capsule da bianche a biancastre con codice "311" da un lato.
- VYTORIN® 10/20, (ezetimibe 10 mg e simvastatina 20 mg compresse) sono compresse a forma di capsule da bianche a biancastre con codice "312" da un lato.
- VYTORIN® 10/40, (ezetimibe 10 mg e simvastatina 40 mg compresse) sono compresse a forma di capsule da bianche a biancastre con codice "313" da un lato.
- VYTORIN® 10/80, (ezetimibe 10 mg e simvastatina 80 mg compresse) sono compresse a forma di capsule da bianche a biancastre con codice "315" da un lato.
Conservazione e gestione
No. 3873 - Compresse VYTORIN 10/10 sono da bianchi a biancastri compresse a forma di capsula con codice "311" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 66582-311-31 bottiglie da 30
NDC 66582-311-54 bottiglie da 90
NDC 66582-311-82 bottiglie da 1000 (se riconfezionate in
blister, quindi blister opachi o resistenti alla luce devono essere usati.)
NDC 66582-311-87 bottiglie da 10.000 (se riconfezionate
in blister, quindi devono essere usati blister opachi o resistenti alla luce.)
No. 3874 - Compresse VYTORIN 10/20 sono da bianchi a biancastri compresse a forma di capsula con codice "312" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 66582-312-31 bottiglie da 30
NDC 66582-312-54 bottiglie da 90
NDC 66582-312-82 bottiglie da 1000 (se riconfezionate in
blister, quindi blister opachi o resistenti alla luce devono essere usati.)
NDC 66582-312-87 bottiglie da 10.000 (se riconfezionate
in blister, quindi devono essere usati blister opachi o resistenti alla luce.)
No. 3875 - Compresse VYTORIN 10/40 sono da bianchi a biancastri compresse a forma di capsula con codice "313" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 66582-313-31 bottiglie da 30
NDC 66582-313-54 bottiglie da 90
NDC 66582-313-74 bottiglie da 500 (se riconfezionate in
blister, quindi blister opachi o resistenti alla luce devono essere usati.)
NDC 66582-313-86 bottiglie da 5000 (se riconfezionate in
blister, quindi blister opachi o resistenti alla luce devono essere usati.)
No. 3876 - Compresse VYTORIN 10/80 sono da bianchi a biancastri compresse a forma di capsula con codice "315" su un lato.
Sono forniti come segue :
NDC 66582-315-31 bottiglie da 30
NDC 66582-315-54 bottiglie da 90
NDC 66582-315-74 bottiglie da 500 (se riconfezionate in
blister, quindi blister opachi o resistenti alla luce devono essere usati.)
NDC 66582-315-66 bottiglie da 2500 (se riconfezionate in
blister, quindi blister opachi o resistenti alla luce devono essere usati.)
Conservazione
Conservare a 20-25 ° C (68-77 ° F). Tenere il contenitore ermeticamente chiuso.
Conservazione di 10.000, 5000 e 2500 bottiglie di conteggio
Conservare la bottiglia di 10.000 VYTORIN 10/10 e 10/20, 5000 VYTORIN 10/40 e 2500 VYTORIN 10/80 compresse a forma di capsula a 20-25 ° C (68-77 ° F). Conservare in originale contenitore fino al momento dell'uso. Quando il contenitore del prodotto è suddiviso, riconfezionare in un contenitore ermeticamente chiuso e resistente alla luce. L'intero contenuto deve essere riconfezionato immediatamente dopo l'apertura.
Distribuito da: Merck Sharp & Dohme Corp., un filiale di MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA. Revisionato: ottobre 2016
La terapia con agenti che alterano i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in soggetti in modo significativo aumento del rischio di malattia vascolare aterosclerotica dovuta a ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata in aggiunta alla dieta quando la risposta a una dieta è limitata in grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche ha solo stato inadeguato.
Iperlipidemia primaria
VYTORIN® è indicato per la riduzione del totale elevato colesterolo (totale-C), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) , apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e lipoproteine non ad alta densità colesterolo (non HDL-C) e per aumentare il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C) in pazienti con primaria (eterozigote familiare e non familiare) iperlipidemia o iperlipidemia mista.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
VYTORIN è indicato per la riduzione di elevato total-C e LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, come in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL) o se tale i trattamenti non sono disponibili.
Limitazioni d'uso
Nessun beneficio incrementale di VYTORIN su cardiovascolare morbilità e mortalità oltre a quella dimostrata per la simvastatina stato istituito.
VYTORIN non è stato studiato in Fredrickson tipo I, III , Dislipidemie IV e V.
Dosaggio raccomandato
L'intervallo di dosaggio abituale è compreso tra 10/10 mg / die e 10/40 mg / die. La dose iniziale abituale raccomandata è di 10/10 mg / die o 10/20 mg / die. VYTORIN deve essere assunto come singola dose giornaliera la sera, con o senza cibo. I pazienti che richiedono una riduzione maggiore di LDL-C (maggiore del 55%) possono esserlo iniziato a 10/40 mg / die in assenza di insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²). Dopo avvio o titolazione di VYTORIN, i livelli lipidici possono essere analizzati dopo 2 o più settimane e dosaggio aggiustato, se necessario.
Dosaggio limitato per 10/80 mg
A causa dell'aumento del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, in particolare durante il primo anno di trattamento, uso della dose di 10/80 mg di VYTORIN deve essere limitato ai pazienti che hanno assunto VYTORIN 10/80 mg cronicamente (ad es., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare.
Pazienti che stanno attualmente tollerando la dose di 10/80 mg di VYTORIN che deve essere iniziato con un farmaco interagente controindicato o associato a un limite di dose per simvastatina deve essere cambiato a un regime alternativo basato su statine o statine con meno potenziale per il interazione farmaco-farmaco.
A causa dell'aumento del rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, associata alla dose di 10/80 mg di VYTORIN, pazienti incapaci per raggiungere il loro obiettivo LDL-C utilizzando la dose di 10/40 mg di VYTORIN non dovrebbe essere titolato alla dose di 10/80 mg, ma deve essere posto in alternativa Trattamento / i di abbassamento LDL-C che fornisce un maggiore abbassamento LDL-C.
Co-somministrazione con altri farmaci
Pazienti che assumono Verapamil, Diltiazem o Dronedarone
- La dose di VYTORIN non deve superare 10/10 mg / die.
Pazienti che assumono amiodarone, amlodipina o ranolazina
- La dose di VYTORIN non deve superare 10/20 mg / die.
Pazienti che assumono sequestrants acidi biliari
- Il dosaggio di VYTORIN deve avvenire maggiore di o pari a 2 ore prima o maggiore o uguale a 4 ore dopo somministrazione di un sequestro di acido biliare.
Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con omozigote l'ipercolesterolemia familiare è VYTORIN 10/40 mg / die la sera. VYTORIN dovrebbe essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili.
L'esposizione alla simvastatina è approssimativamente raddoppiata uso concomitante di lomitapide; pertanto, la dose di VYTORIN deve essere ridotta del 50% se si avvia lomitapide. Il dosaggio di VYTORIN non deve superare 10/20 mg / die (o 10/40 mg / die per i pazienti che hanno precedentemente assunto simvastatina 80 mg / die in modo cronico, per esempio., per 12 mesi o più, senza evidenza di tossicità muscolare) durante l'assunzione lomitapide.
Pazienti con compromissione renale / malattia renale cronica
In pazienti con insufficienza renale lieve (GFR stimato maggiore o uguale a 60 ml / min / 1,73 m²), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. In pazienti con malattia renale cronica e filtrazione glomerulare stimata velocità inferiore a 60 ml / min / 1,73 m², la dose di VYTORIN è di 10/20 mg / die nel sera. In tali pazienti, dosi più elevate devono essere usate con cautela e chiusura monitoraggio.
Pazienti geriatrici
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti geriatrici.
Pazienti cinesi che assumono dosi modificanti per i lipidi (maggiori pari o uguale a 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina
A causa di un aumentato rischio di miopatia in cinese pazienti che assumono simvastatina 40 mg in associazione a dosi modificanti i lipidi (maggiore o uguale a 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina, cautela deve essere usato nel trattamento di pazienti cinesi con dosi di VYTORIN superiori a 10/20 mg / die in associazione a dosi modificanti i lipidi (maggiori o uguali a 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina. Perché il rischio di miopatia è i pazienti cinesi dose-dipendenti non devono ricevere VYTORIN 10/80 mg in associazione con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina. La causa dell'aumento del rischio di miopatia non è noto. Non è inoltre noto se il rischio per miopatia con somministrazione concomitante di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di i prodotti contenenti niacina osservati nei pazienti cinesi si applicano ad altri asiatici pazienti.
VYTORIN è controindicato nelle seguenti condizioni:
- Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, proteasi dell'HIV inibitori, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e prodotti contenenti cobicistat).
- Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo.
- Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.
- Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili nei livelli epatici di transaminasi.
- Donne in gravidanza o in gravidanza. Siero il colesterolo e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e il colesterolo o i derivati del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. Perché HMG-CoA gli inibitori della reduttasi (statine), come la simvastatina, riducono il colesterolo sintesi e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivato dal colesterolo, VYTORIN può causare danni al feto quando somministrato a a donna incinta. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione di i farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbero avere un impatto limitato sul risultato di terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono adeguati e studi ben controllati sull'uso di VYTORIN durante la gravidanza; tuttavia, in raro segnalazioni di anomalie congenite sono state osservate a seguito di esposizione intrauterina a statine. Negli studi sulla riproduzione animale di ratti e conigli, la simvastatina ha rivelato di no evidenza di teratogenicità. VYTORIN deve essere somministrato a donne in età fertile età solo quando è improbabile che tali pazienti concepiscano. Se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, VYTORIN deve essere sospeso immediatamente e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
- Madri che allattano. Non è noto se sia la simvastatina escreto nel latte materno; tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. Perché le statine hanno il potenziale per essere serie reazioni avverse nei lattanti, donne che richiedono un trattamento con VYTORIN non devono allattare i loro bambini.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Miopatia / Rabdomiolisi
La simvastatina occasionalmente provoca miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatina chinasi superiore a dieci volte il limite superiore del normale (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e rara si sono verificati decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività delle statine nel plasma. I fattori predisponenti per la miopatia includono avanzati età (≥ 65 anni), sesso femminile, ipotiroidismo incontrollato e renale menomazione.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è dose correlata In un database di studi clinici in cui erano 41.413 pazienti. trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza della miopatia era circa lo 0,03% e lo 0,08% rispettivamente a 20 e 40 mg / die. Il l'incidenza della miopatia con 80 mg (0,61%) era sproporzionatamente superiore a quello osservato alle dosi più basse. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente sono stati esclusi i medicinali monitorati e alcuni medicinali interagenti.
In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con a la storia dell'infarto del miocardio è stata trattata con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni), l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK]> 10 volte il limite superiore della norma [ULN]) nei pazienti con 80 mg / die era di circa lo 0,9% rispetto allo 0,02% per pazienti con 20 mg / die. L'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) nei pazienti con 80 mg / die era di circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza della miopatia, incluso rabdomiolisi, è stata la più alta durante il primo anno e poi è notevolmente diminuita durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti lo erano attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie con statine con efficacia di abbassamento LDL-C simile o maggiore e rispetto alle dosi più basse di simvastatina. Pertanto, il dos e 10/80 mg di VYTORIN deve essere usato solo in pazienti che hanno assunto VYTORIN 10/80 mg in modo cronico (ad es., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare. Se, tuttavia, un paziente che è attualmente tollerare la dose di 10/80 mg di VYTORIN deve essere iniziato con un'interazione farmaco controindicato o associato a un limite di dose per simvastatina quel paziente deve passare a un regime alternativo basato su statine o statine con meno potenziale per l'interazione farmaco-farmaco. I pazienti devono essere informati dell'aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, e di riferire prontamente qualsiasi dolore muscolare, tenerezza o debolezza inspiegabili. Se i sintomi si verificano, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.
Nello studio della protezione del cuore e del renale (SHARP), 9270 i pazienti con malattia renale cronica sono stati assegnati a ricevere VYTORIN 10/20 mg quotidiano (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni, l'incidenza della miopatia (definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con un siero creatina chinasi [CK]> 10 volte il limite superiore della norma [ULN]) era 0,2% per VYTORIN e 0,1% per placebo: l'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) era dello 0,09% per VYTORIN e dello 0,02% per placebo.
Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe, casi di sono state riportate miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che si sono sviluppati la rabdomiolisi stava assumendo una statina prima di iniziare l'ezetimibe. Però, rabdomiolisi è stata segnalata con ezetimibe in monoterapia e con il aggiunta di ezetimibe ad agenti noti per essere associati ad un aumentato rischio di rabdomiolisi, come derivati dell'acido fibrico. VYTORIN e un fenofibrato, se assumendo in concomitanza, entrambi devono essere immediatamente interrotti se la miopatia è diagnosticato o sospettato.
Ci sono state rare segnalazioni di immuno-mediati miopatia necrotizzante (IMNM), una miopatia autoimmune, associata alla statina uso. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e siero elevato creatina chinasi, che persiste nonostante l'interruzione del trattamento con statine ; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa ; miglioramento con agenti immunosoppressori.
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con VYTORIN o di cui la dose di VYTORIN in aumento deve essere informata del rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi e ha detto di riferire prontamente qualsiasi muscolo inspiegabile dolore, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di VYTORIN. VYTORIN la terapia deve essere immediatamente interrotta se la miopatia viene diagnosticata o sospettata. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e l'aumento della CK si risolvono quando simvastatina il trattamento è stato prontamente interrotto. Le determinazioni periodiche CK possono essere considerato in pazienti che iniziano la terapia con VYTORIN o la cui dose è in corso aumentato, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio impedirà miopatia.
Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi la terapia con simvastatina ha avuto storie mediche complicate, tra cui insufficienza renale di solito a seguito di diabete di lunga data mellito. Tali pazienti che assumono VYTORIN meritano un monitoraggio più attento.
La terapia con VYTORIN deve essere interrotta se marcatamente si verificano livelli elevati di CPK o viene diagnosticata o sospettata miopatia. VYTORIN la terapia deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente che manifesta un condizioni acute o gravi predisposte allo sviluppo di insufficienza renale secondario alla rabdomiolisi, ad es.sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o incontrollato epilessia.
Interazioni farmacologiche
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato di alti livelli di attività delle statine nel plasma. La simvastatina viene metabolizzata dal isoforma del citocromo P450 3A4. Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica può aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e può aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo, eritromicina e claritromicina antibiotici macrolidi e la telitromicina antibiotica chetolide, gli inibitori della proteasi dell'HIV, il boceprevir , telaprevir, il nefazodone antidepressivo, i prodotti contenenti cobicistat o succo di pompelmo. Combinazione di questi i farmaci con VYTORIN sono controindicati. Se trattamento a breve termine con forte Gli inibitori del CYP3A4 sono inevitabili, la terapia con VYTORIN deve essere sospesa durante il corso del trattamento.
L'uso combinato di VYTORIN con gemfibrozil , la ciclosporina o il danazolo sono controindicati.
Si deve usare cautela quando si prescrivono fenofibrati con VYTORIN, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli e il rischio è aumentato quando sono somministrati in concomitanza.
Sono stati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi riportato con simvastatina in associazione con colchicina e si deve prestare attenzione esercitato durante la prescrizione di VYTORIN con colchicina.
I vantaggi dell'uso combinato di VYTORIN con il i seguenti farmaci devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi di combinazioni: altri farmaci ipolipemizzanti (fenofibrati, ≥ 1 g / giorno di niacina o, per pazienti con HoFH, lomitapide), amiodarone, dronedarone , verapamil, diltiazem, amlodipine o ranolazina [vedi anche DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote].
Sono stati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi osservato con simvastatina in associazione a dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina. In corso, in doppio cieco, randomizzato sperimentazione di esiti cardiovascolari, un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza identificato che l'incidenza della miopatia è più elevata in cinese rispetto a pazienti non cinesi che assumono simvastatina 40 mg o ezetimibe / simvastatina 10/40 mg in associazione con dosi modificanti i lipidi di un prodotto contenente niacina. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti cinesi con VYTORIN in dosi superiori 10/20 mg / die in associazione a dosi modificanti i lipidi contenenti niacina prodotti.Perché il rischio di miopatia è correlato alla dose, i pazienti cinesi non deve ricevere VYTORIN 10/80 mg in associazione a dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina. Non è noto se il rischio di miopatia con somministrazione concomitante di simvastatina con dosi modificanti per i lipidi contenenti niacina i prodotti osservati nei pazienti cinesi si applicano ad altri pazienti asiatici.
Prescrivere raccomandazioni per gli agenti interagenti sono riassunto nella tabella 1.
Tabella 1: Interazioni farmacologiche associate all'aumento
Rischio di miopatia / rabdomiolisi
Agenti interagenti | Prescrizione di raccomandazioni |
Forti inibitori del CYP3A4, ad es.: | Controindicato con VYTORIN |
Itraconazolo | |
Ketoconazolo | |
Posaconazolo | |
Voriconazolo | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Inibitori della proteasi dell'HIV | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
Nefazo fatto | |
Prodotti contenenti cobicistat | |
Gemfibrozil | |
Ciclosporina | |
Danazol | |
Verapamil | Non superare 10/10 mg di VYTORIN al giorno |
Diltiazem | |
Dronedarone | |
Amiodarone | Non superare 10/20 mg di VYTORIN al giorno |
Amlodipina | |
Ranolazina | |
Lomitapide | Per i pazienti con HoFH, non superare 10/20 mg di VYTORIN al giorno * |
Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo |
* Per pazienti con HoFH che hanno assunto 80 mg simvastatina cronicamente (ad es., per 12 mesi o più) senza prove di tossicità muscolare, non superare 10/4 0 mg di VYTORIN durante l'assunzione di lomitapide. |
Enzimi epatici
In tre studi di 12 settimane controllati con placebo, il l'incidenza di aumenti consecutivi (≥ 3 X ULN) nelle transaminasi sieriche è stata 1,7% in totale per i pazienti trattati con VYTORIN e con cui sembrava essere dose-correlato un'incidenza del 2,6% per i pazienti trattati con VYTORIN 10/80. In controllato estensioni a lungo termine (48 settimane), che includevano sia nuove che pazienti precedentemente trattati, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥ 3 X ULN) nelle transaminasi sieriche era complessivamente dell'1,8% e del 3,6% per i pazienti trattati con VYTORIN 10/80. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici non associato alla colestasi e tornato al basale dopo l'interruzione di terapia o con trattamento continuato.
In SHARP, 9270 pazienti con malattia renale cronica erano assegnato a ricevere VYTORIN 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni, l'incidenza di consecutivi aumenti delle transaminasi (> 3 x ULN) sono stati dello 0,7% per VYTORIN e dello 0,6% per placebo.
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento con VYTORIN e successivamente quando clinicamente indicato. Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di fatali e non fatali insufficienza epatica in pazienti che assumono statine, inclusa simvastatina. Se serio danno epatico con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero si verifica durante il trattamento con VYTORIN, interrompere prontamente la terapia. Se un non viene trovata eziologia alternativa non riavviare VYTORIN. Si noti che ALT potrebbe emanare dai muscoli, quindi l'ALT che aumenta con la CK può indicare miopatia.
VYTORIN deve essere usato con cautela nei pazienti che consumare notevoli quantità di alcol e / o avere una storia passata di fegato malattia. Malattie epatiche attive o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di VYTORIN .
Funzione endocrina
Gli aumenti dei livelli sierici di glucosio HbA1c e a digiuno hanno è stato riportato con inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa simvastatina.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere il paziente approvato dalla FDA etichettatura (INFORMAZIONI PAZIENTI).
I pazienti devono essere informati di aderire al loro colesterolo nazionale Programma educativo (NCEP) - dieta raccomandata, un programma di esercizi regolari e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.
I pazienti devono essere informati delle sostanze che essi non deve assumere in concomitanza con VYTORIN. I pazienti devono inoltre essere informati di informare altre cure sanitarie professionisti che prescrivono un nuovo farmaco o aumentano la dose di un esistente farmaci che stanno assumendo VYTORIN .
Dolore muscolare
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con VYTORIN devono essere informato del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e detto di riferire prontamente qualsiasi dolore muscolare, tenerezza o debolezza inspiegabili, in particolare se accompagnato da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di VYTORIN . I pazienti che usano la dose da 10/80 mg devono essere informato che il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato con noi e della dose di 10/80 mg. Il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, che si verifica con l'uso di VYTORIN, aumenta quando si assumono determinati tipi di farmaci o consumo di succo di pompelmo. I pazienti dovrebbero discutere tutto farmaci, sia su prescrizione che da banco, con la loro assistenza sanitaria professionale.
Enzimi epatici
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio di VYTORIN e successivamente quando clinicamente indicato. Tutti i pazienti trattati con VYTORIN devono essere informati di segnalare prontamente eventuali sintomi che può indicare una lesione epatica, inclusi affaticamento, anoressia, parte superiore destra disagio addominale, urine scure o ittero.
Gravidanza
Le donne in età fertile devono essere avvisate di usare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l'uso di VYTORIN . Discutere i futuri piani di gravidanza con i pazienti e discutere su quando fermarsi prendendo VYTORIN se stanno cercando di concepire. I pazienti devono essere informati che se rimangono incinte dovrebbero smettere di prendere VYTORIN e chiamare il loro professionista sanitario.
Allattamento al seno
Le donne che allattano al seno devono essere avvisate di non usare VYTORIN. I pazienti che hanno un disturbo lipidico e stanno allattando devono esserlo consigliato di discutere le opzioni con il proprio medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
VYTORIN
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o fertilità sugli animali condotto con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. La combinazione di ezetimibe con simvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Nessuna prova di clastogenicità è stato osservato in vitro in un test di aberrazione cromosomica nella periferia umana linfociti del sangue con ezetimibe e simvastatina con o senza metabolici attivazione. Non ci sono prove di genotossicità a dosi fino a 600 mg / kg con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (1: 1) nel in vivo topo test del micronucleo.
Ezetimibe
Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto su ratti a dosi fino a 1500 mg / kg / die (maschi) e 500 mg / kg / die (femmine) (~ 20 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24h per ezetimibe totale). È stato anche uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimibe condotto nei topi a dosi fino a 500 mg / kg / die (> 150 volte l'uomo esposizione a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24h per l'ezetimibe totale). Non c'erano aumenti statisticamente significativi delle incidenze tumorali nei ratti trattati con droga o topi.
Non è stata osservata alcuna prova di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Nessuna prova di clastogenicità è stato osservato in vitro in un test di aberrazione cromosomica nella periferia umana linfociti del sangue con o senza attivazione metabolica. Inoltre, c'era nessuna evidenza di genotossicità nel in vivo test del micronucleo del topo.
In studi orali (gavage) sulla fertilità di ezetimibe condotti nei ratti non sono state evidenziate tossicità riproduttiva a dosi fino a 1000 mg / kg / die nei ratti maschi o femmine (~ 7 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno basato su AUC per ezetimibe totale).
Simvastatina
In uno studio di cancerogenicità di 72 settimane, i topi lo erano dosi giornaliere somministrate di simvastatina di 25, 100 e 400 mg / kg di peso corporeo che ha portato a livelli medi di farmaco plasmatico circa 1, 4 e 8 volte superiori rispetto al livello medio di farmaco plasmatico umano, rispettivamente, (come inibitorio totale attività basata su AUC) dopo una dose orale di 80 mg. I carcinomi epatici erano significativamente aumentato nelle femmine ad alte dosi e nei maschi a metà e alte dosi con a incidenza massima del 90% nei maschi. L'incidenza di adenomi del fegato era significativamente aumentato nelle femmine a medio e alto dosaggio. Anche il trattamento farmacologico aumento significativo dell'incidenza di adenomi polmonari a dose media e alta maschi e femmine. Adenomi della ghiandola Harderiana (una ghiandola dell'occhio di roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. No è stata osservata evidenza di un effetto tumorigenico a 25 mg / kg / die.
In uno studio separato di cancerogenicità di 92 settimane nei topi a dosi fino a 25 mg / kg / die, non è stata osservata alcuna evidenza di effetto tumorigenico (i livelli medi di farmaco plasmatico erano 1 volte superiori rispetto all'uomo trattati con 80 mg simvastatina misurata dall'AUC).
In uno studio di due anni su ratti a 25 mg / kg / die, c'era un aumento statisticamente significativo dell'incidenza della tiroide follicolare adenomi nei ratti femmine esposti a livelli circa 11 volte più elevati di simvastatina rispetto all'uomo trattati con 80 mg di simvastatina (misurata dall'AUC).
Un secondo studio di cancerogenicità per ratti di due anni con dosi di 50 e 100 mg / kg / die hanno prodotto adenomi e carcinomi epatocellulari (in femmina ratti ad entrambe le dosi e nei maschi a 100 mg / kg / die). Cella follicolare tiroidea gli adenomi sono stati aumentati nei maschi e nelle femmine ad entrambe le dosi; cellula follicolare tiroidea i carcinomi sono stati aumentati nelle femmine a 100 mg / kg / die. L'aumentata incidenza delle neoplasie tiroidee sembrano essere coerenti con i risultati di altre statine. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli plasmatici di farmaco (AUC) di circa 7 e 15 volte (maschi) e 22 e 25 volte (femmine) il farmaco plasmatico umano medio esposizione dopo una dose giornaliera di 80 mg.
Nessuna evidenza di mutagenicità è stata osservata in un microbico test di mutagenicità (Ames) con o senza metabolica del fegato di ratto o topo attivazione. Inoltre, non è stata rilevata alcuna prova di danno al materiale genetico un in vitro test di eluizione alcalina con epatociti di ratto, una cellula di mammifero V-79 studio di mutazione in avanti, an in vitro studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO , o un in vivo test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo di topo.
C'era una ridotta fertilità nei ratti maschi trattati con simvastatina per 34 settimane a 25 mg / kg di peso corporeo (4 volte il massimo umano livello di esposizione, basato su AUC, in pazienti che ricevono 80 mg / die); tuttavia, questo l'effetto non è stato osservato durante un successivo studio sulla fertilità in cui la simvastatina è stata somministrata allo stesso livello di dose ai ratti maschi per 11 settimane (l'intero ciclo della spermatogenesi inclusa la maturazione epididimale). No cambiamenti microscopici sono stati osservati nei testicoli dei ratti da entrambi gli studi. A 180 mg / kg / die (che produce livelli di esposizione 22 volte superiori a quelli in esseri umani che assumono 80 mg / die in base alla superficie, mg / m²), tubulo seminifero è stata osservata degenerazione (necrosi e perdita di epitelio spermatogenico). In cani, c'era atrofia testicolare correlata alla droga, diminuzione della spermatogenesi degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti a 10 mg / kg / die (circa 2 volte l'esposizione umana, basata sull'AUC, a 80 mg / die). Il il significato clinico di questi risultati non è chiaro.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria X .
VYTORIN
VYTORIN è controindicato nelle donne che sono o possono diventare incinta. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, perché i derivati del colesterolo e del colesterolo sono necessari per il normale feto sviluppo. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione di i farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbero avere un impatto limitato a lungo termine esiti della terapia primaria con ipercolesterolemia. Non ci sono adeguati e studi ben controllati sull'uso di VYTORIN durante la gravidanza; tuttavia, ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite nei neonati esposti a statine in utero. Gli studi sulla riproduzione animale della simvastatina nei ratti e nei conigli hanno mostrato di no evidenza di teratogenicità. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante gravidanza normale e derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per sviluppo fetale. Perché le statine, come la simvastatina, riducono il colesterolo sintesi e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivato dal colesterolo, VYTORIN può causare danni al feto quando somministrato a a donna incinta. Se VYTORIN viene usato durante la gravidanza o se il paziente diventa incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Donne in età fertile, che richiedono VYTORIN trattamento per un disturbo lipidico, deve essere consigliato di usare efficace contraccezione. Per le donne che cercano di concepire, l'interruzione di VYTORIN dovrebbe essere considerato. In caso di gravidanza, VYTORIN deve essere immediatamente sospeso.
Ezetimibe
In studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimibe condotto su ratti e conigli durante l'organogenesi, non c'era evidenza di effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg / kg / giorno). Nei ratti, aumento dell'incidenza di comuni risultati scheletrici fetali (coppia extra di costole toraciche, centra vertebrale cervicale non ossificata, accorciata costole) sono state osservate a 1000 mg / kg / die (~ 10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno basato su AUC0-24 ore per ezetimibe totale). Nei conigli trattati con ezetimibe, an è stata osservata una maggiore incidenza di costole toraciche extra a 1000 mg / kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24 ore per il totale ezetimibe). Ezetimibe attraversò la placenta quando erano in gravidanza ratti e conigli somministrate dosi orali multiple.
Studi a dosi multiple di ezetimibe somministrati in concomitanza con le statine nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi provocano ezetimibe superiori e esposizioni di statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in co-somministrazione terapia rispetto alla monoterapia.
Simvastatina
La simvastatina non era teratogena nei ratti o nei conigli a dosi (rispettivamente 25, 10 mg / kg / die) che hanno provocato 3 volte l'uomo esposizione basata su superficie mg / m². Tuttavia, negli studi con un altro strutturalmente correlato sono state osservate statine, malformazioni scheletriche nei ratti e nei topi.
Di seguito sono riportate rare segnalazioni di anomalie congenite esposizione intrauterina a statine. In una recensione1 di circa 100 seguirono prospetticamente le gravidanze nelle donne esposte alla simvastatina o ad un'altra strutturalmente correlata statine, incidenze di anomalie congenite, aborti spontanei e fetali decessi / nati morti non hanno superato quanto ci si aspetterebbe in generale popolazione. Il numero di casi è adeguato solo per escludere da 3 a 4 volte aumento delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo. Nell'89% del gravidanze seguite prospetticamente, il trattamento farmacologico è stato avviato prima della gravidanza ed è stato sospeso ad un certo punto nel primo trimestre quando era in gravidanza identificato.
Madri infermieristiche
Non è noto se la simvastatina sia escreta nell'uomo latte. Perché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nell'uomo latte e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini. Una decisione dovrebbe essere fatto se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto l'importanza della droga per la madre.
Negli studi sui ratti, l'esposizione a ezetimibe nei cuccioli in allattamento è stata fino alla metà di quello osservato nel plasma materno. Non è noto se ezetimibe o simvastatina vengono escreti nel latte materno umano. Perché una piccola quantità di un altro farmaco della stessa classe della simvastatina viene escreto nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti le donne che allattano non devono assumere VYTORIN .
Uso pediatrico
Gli effetti di ezetimibe somministrati in concomitanza con simvastatina (n = 126) rispetto alla simvastatina in monoterapia (n = 122) sono stati valutati in ragazzi e ragazze adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato seguito da un fase in aperto, 142 ragazzi e 106 ragazze post-menarchiche, dai 10 ai 17 anni (età media 14,2 anni, 43% femmine, 82% caucasici, 4% asiatici, 2% neri, 13% multirazziale) con HeFH sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe in associazione con simvastatina o simvastatina in monoterapia. Inclusione nello studio richiesto 1) un livello LDL-C basale tra 160 e 400 mg / dL e 2) un medico storia e presentazione clinica coerenti con HeFH. La linea di base media LDL-C il valore era di 225 mg / dL (intervallo: 161-351 mg / dL) nell'ezetimibe in associazione gruppo simvastatina rispetto a 219 mg / dL (intervallo: 149-336 mg / dL) nel gruppo monoterapia con simvastatina. I pazienti hanno ricevuto ezetimibe in associazione e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina in monoterapia (10 mg, 20 mg , o 40 mg) per 6 settimane, ezetimibe in associazione e 40 mg di simvastatina o 40 mg simvastatina in monoterapia per le prossime 27 settimane e in aperto somministrata in concomitanza ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 20 settimane successive.
I risultati dello studio alla settimana 6 sono riassunti in Tabella 3. I risultati alla settimana 33 erano coerenti con quelli della settimana 6.
Tabella 3: differenza percentuale media alla settimana 6 tra il
Ezetimibe aggregato somministrato in concomitanza con Simvastatin Group e Pooled Simvastatin
Gruppo monoterapico in pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Total-C | LDL-C | Apo B | Non HDL- C | TG * | HDL-C | |
Differenza percentuale media tra i gruppi di trattamento Intervallo di confidenza al 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, +4) | + 0,1% (-3, +3) |
* Per i trigliceridi, la variazione% mediana rispetto al basale. |
Dall'inizio del processo alla fine della settimana 33 le interruzioni dovute a una reazione avversa si sono verificate in 7 (6%) pazienti nel ezetimibe somministrato in concomitanza con il gruppo simvastatina e in 2 (2%) pazienti nella simvastatina gruppo in monoterapia.
Durante lo studio, aumenti della transaminasi epatica (due misurazioni consecutive per ALT e / o AST ≥ 3 X ULN) si sono verificate in quattro (3%) individui nell'ezetimibe somministrati in concomitanza con il gruppo simvastatina e in due (2%) individui nel gruppo in monoterapia con simvastatina. Aumenti di CPK (≥ 10 X ULN) si è verificato in due (2%) individui nell'ezetimibe in associazione con il gruppo simvastatina e in zero individui nel gruppo monoterapia con simvastatina.
In questo studio controllato limitato, non c'era effetto significativo sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi adolescenti o ragazze o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
Co-somministrazione di ezetimibe con simvastatina a dosi più di 40 mg / die non è stato studiato negli adolescenti. Inoltre, VYTORIN ha non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni o in ragazze premenarchiche.
Ezetimibe
Basato su ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) non ci sono differenze farmacocinetiche tra gli adolescenti e adulti. Dati farmacocinetici nella popolazione pediatrica <10 anni di l'età non è disponibile.
Simvastatina
La farmacocinetica della simvastatina non è stata studiata nella popolazione pediatrica.
Uso geriatrico
Dei 10.189 pazienti che hanno ricevuto VYTORIN in ambito clinico gli studi, 3242 (32%) avevano 65 anni e più (questo includeva 844 (8%) che avevano 75 anni e più vecchio). Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate hanno differenze non identificate nelle risposte tra anziani e giovani i pazienti ma una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Dall'età avanzata (≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia VYTORIN deve essere prescritto con cautela negli anziani.
Perché l'età avanzata (≥ 65 anni) è una predisposizione fattore di miopatia, inclusa rabdomiolisi, VYTORIN deve essere prescritto con cautela negli anziani. In uno studio clinico su pazienti trattati con simvastatina 80 mg / die, i pazienti di età ≥ 65 anni presentavano un aumentato rischio di miopatia compresa la rabdomiolisi, rispetto ai pazienti di età <65 anni.
Insufficienza renale
Nello studio SHARP su 9270 pazienti con moderato a grave insufficienza renale (6247 pazienti non in dialisi con siero mediano creatinina 2,5 mg / dL e velocità di filtrazione glomerulare stimata mediana 25,6 mL / min / 1,73 m² e 3023 pazienti in dialisi), l'incidenza di eventi avversi gravi eventi avversi che portano all'interruzione del trattamento in studio o eventi avversi di particolare interesse (eventi avversi muscoloscheletrici, enzima epatico anomalie, cancro agli incidenti) erano simili tra i pazienti mai assegnati VYTORIN 10/20 mg (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un follow-up mediano di 4,9 anni. Tuttavia, poiché l'insufficienza renale è un fattore di rischio associato alla statina miopatia, dosi di VYTORIN superiori a 10/20 mg devono essere usate con cautela e attento monitoraggio in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.
Insufficienza epatica
VYTORIN è controindicato nei pazienti con fegato attivo malattia o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi epatiche.
Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa è stata visto quando ezetimibe è stato somministrato in concomitanza con simvastatina. Non specifico sono stati condotti altri studi di interazione farmacologica con VYTORIN rispetto al seguente studio con NIASPAN (compresse a rilascio prolungato di niacina).
Niacina: L'effetto di VYTORIN (10/20 mg al giorno per 7 giorni) sulla farmacocinetica delle compresse a rilascio prolungato di NIASPAN (1000 mg per 2 giorni e 2000 mg per 5 giorni dopo una colazione a basso contenuto di grassi) è stato studiato in soggetti sani. La Cmax e l'AUC medie della niacina sono aumentate rispettivamente del 9% e del 22%. La Cmax e l'AUC medie dell'acido nicotinurico sono aumentate rispettivamente del 10% e del 19% (N = 13). Nello stesso studio, l'effetto di NIASPAN sulla farmacocinetica di VYTORIN è stato valutato (N = 15). Mentre il concomitante NIASPAN ha ridotto la Cmax media del totale ezetimibe (1%) e simvastatina (2%), ha aumentato la Cmax media della simvastatina acido (18%). Inoltre, NIASPAN concomitante ha aumentato l'AUC media del totale ezetimibe (26%), simvastatina (20%) e acido simvastatina (35%).
Sono stati osservati casi di miopatia / rabdomiolisi simvastatina somministrata in concomitanza con dosi lipidimodificanti (≥ 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina.
Citocromo P450 : Ezetimibe non aveva alcun significato effetto su una serie di farmaci per sonde (caffeina, destrometorfano, tolbutamide e Midazolam IV) noto per essere metabolizzato dal citocromo P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 e 3A4) in uno studio "cocktail" su dodici maschi adulti sani. Questo indica che ezetimibe non è né un inibitore né un induttore di questi isozimi del citocromo P450 ed è improbabile che l'ezetimibe influenzi il metabolismo dei farmaci metabolizzati da questi enzimi.
In uno studio su 12 volontari sani, simvastatina al La dose da 80 mg non ha avuto alcun effetto sul metabolismo dell'isoforma del citocromo P450 della sonda 3A4 (CYP3A4) substrati midazolam ed eritromicina. Questo indica che la simvastatina non è un inibitore del CYP3A4 e, pertanto, non è previsto influenzare i livelli plasmatici di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4.
L'acido di simvastatina è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. Somministrazione concomitante di medicinali inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido di simvastatina e un aumentato rischio di miopatia. Ad esempio, la ciclosporina è stato dimostrato che aumenta l'AUC delle statine; sebbene il meccanismo non lo sia pienamente compreso, l'aumento dell'AUC per l'acido simvastatina è presumibilmente dovuto in parte, all'inibizione del CYP3A4 e / o OATP1B1.
La simvastatina è un substrato per CYP3A4. Inibitori di CYP3A4 può aumentare i livelli plasmatici di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi e aumentare il rischio di miopatia.
Ezetimibe
Tabella 4: Effetto dei farmaci somministrati in concomitanza sul totale
Ezetimibe
Droga e regime posologico somministrati in concomitanza | Ezetimibe totale * | |
Modifica dell'AUC | Modifica della Cmax | |
Dose stabile alla ciclosporina richiesta (75-150 mg BID) †, ‡ | ↑ 240% | ↑ 290% |
Fenofibrato, 200 mg QD, 14 giorni ‡ | ↑ 48% | ↑ 64% |
Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 giorni ‡ | ↑ 64% | ↑ 91% |
Colestiramina, 4 g BID, 14 giorni ‡ | ↓ 55% | ↓ 4% |
Antiacido combinato idrossido di alluminio e magnesio, dose singola§ | ↓ 4% | ↓ 30% |
Cimetidina, BID 400 mg, 7 giorni | ↑ 6% | ↑ 22% |
Glipizide, 10 mg, dose singola | ↑ 4% | 18% |
Statine | ||
Lovastatina 20 mg QD, 7 giorni | ↑ 9% | ↑ 3% |
Pravastatina 20 mg QD, 14 giorni | ↑ 7% | ↑ 23% |
Atorvastatina 10 mg QD, 14 giorni | ↓ 2% | ↑ 12% |
Rosuvastatina 10 mg QD, 14 giorni | ↑ 13% | ↑ 18% |
Fluvastatina 20 mg QD, 14 giorni | ↓ 19% | ↑ 7% |
* Basato su 10 mg-dose di ezetimibe. † Pazienti con trapianto post-renale con funzionalità renale lieve o normale. In uno studio diverso, un paziente con trapianto renale con rene grave insufficienza (clearance della creatinina di 13,2 ml / min / 1,73 m²) che stava ricevendo più farmaci, inclusa la ciclosporina, hanno dimostrato un 12 volte maggiore esposizione a ezetimibe totali rispetto a soggetti sani. ‡ Vedi 7. INTERAZIONI DI FARMACI. § Supralox, 20 ml . |
Tabella 5: Effetto della somministrazione concomitante di Ezetimibe su sistemico
Esposizione ad altri farmaci
Droga somministrata in concomitanza e regime di dosaggio | Regime di dosaggio Ezetimibe | Modifica dell'AUC del farmaco somministrato in concomitanza | Modifica della Cmax del farmaco somministrato in concomitanza |
Warfarin, dose singola di 25 mg il giorno 7 | 10 mg QD, 11 giorni | ↓ 2% (R-warfarin) | ↑ 3% (R-warfarin) |
↓ 4% (S-warfarin) | ↑ 1% (S-warfarin) | ||
Digoxin, dose singola di 0,5 mg | 10 mg QD, 8 giorni | ↑ 2% | ↓ 7% |
Gemfibrozil, 600 mg BID, 7 giorni * | 10 mg QD, 7 giorni | ↓ 1% | ↓ 11% |
Etinilestradiolo e levonorgestrel, QD, 21 giorni | 10 mg QD, giorni 8-14 del ciclo contraccettivo orale di 21 giorni | Etinilestradiolo 0% | Etinilestradiolo ↓ 9% |
Levonorgestrel 0% | Levonorgestrel ↓ 5% | ||
Glipizide, 10 mg nei giorni 1 e 9 | 10 mg QD, giorni 2-9 | ↓ 3% | ↑ 5% |
Fenofibrato, 200 mg QD, 14 giorni * | 10 mg QD, 14 giorni | ↑ 11% | ↑ 7% |
Ciclosporina, dose singola di 100 mg Giorno 7 * | 20 mg QD, 8 giorni | ↑ 15% | ↑ 10% |
Statine | |||
Lovastatina 20 mg QD, 7 giorni | 10 mg QD, 7 giorni | ↑ 19% | ↑ 3% |
Pravastatina 20 mg QD, 14 giorni | 10 mg QD, 14 giorni | ↓ 20% | ↓ 24% |
Atorvastatina 10 mg QD, 14 giorni | 10 mg QD, 14 giorni | ↓ 4% | ↑ 7% |
Rosuvastatina 10 mg QD, 14 giorni | 10 mg QD, 14 giorni | ↑ 19% | ↑ 17% |
Fluvastatina 20 mg QD, 14 giorni | 10 mg QD, 14 giorni | ↓ 39% | ↓ 27% |
* Vedi 7. INTERAZIONI DI FARMACI. |
Simvastatina
Tabella 6: Effetto dei farmaci somministrati in concomitanza o pompelmo
Succo sull'esposizione sistemica alla simvastatina
Succo di droga o pompelmo somministrato in concomitanza | Dosaggio di droghe somministrate in concomitanza o succo di pompelmo | Dosaggio di simvastatina | Rapporto medio geometrico (rapporto con / senza farmaco con coadminis) Nessun effetto = 1,00 | ||
AUC | Cmax | ||||
Controindicato con VYTORIN | |||||
Telitromicina † | 200 mg QD per 4 giorni | 80 mg | acido di simvastatina ‡ | 12 | 15 |
simvastatina | 8.9 | 5.3 | |||
Nelfinavir † | 1250 mg BID per 14 giorni | 20 mg di QD per 28 giorni | acido di simvastatina ‡ | ||
simvastatina | 6 | 6.2 | |||
Itraconazolo † | 200 mg QD per 4 giorni | 80 mg | acido di simvastatina ‡ | 13.1 | |
simvastatina | 13.1 | ||||
acido di simvastatina ‡ | 7.3 | 9.2 | |||
simvastatina | 10.3 | 9.4 | |||
acido di simvastatina ‡ | 8.5 | 9.5 | |||
Posaconazolo | 100 mg (sospensione orale) QD per 13 giorni 200 mg (sospensione orale) QD per 13 giorni | 40 mg 40 mg | simvastatina | 10.6 | 11.4 |
Gemfibrozil | BID 600 mg per 3 giorni | 40 mg | acido di simvastatina ‡ | 2.85 | 2.18 |
simvastatina | 1.35 | 0,91 | |||
Evitare il succo di pompelmo con VYTORIN | |||||
Succo di pompelmo§ (dose alta) | 200 ml di TID a doppia forza¶ | 60 mg dose singola | acido di simvastatina | 7 | |
simvastatina | 16 | ||||
Succo di pompelmo§ (dose bassa) | 8 once (circa 237 ml) di forza singola # | 20 mg dose singola | acido di simvastatina | 1.3 | |
simvastatina | 1.9 | ||||
Evitare l'assunzione con> 10/10 mg di VYTORIN, in base all'esperienza di simvastatina clinica e / o post-marketing | |||||
Verapamil SR | 240 mg QD Days 1-7 quindi 240 mg BID nei giorni 8-10 | 80 mg il giorno 10 | acido di simvastatina | 2.3 | 2.4 |
simvastatina | 2.5 | 2.1 | |||
Diltiazem | 120 mg BID per 10 giorni | 80 mg il giorno 10 | acido di simvastatina | 2.69 | 2.69 |
simvastatina | 3.10 | 2.88 | |||
Diltiazem | 120 mg BID per 14 giorni | 20 mg il giorno 14 | simvastatina | 4.6 | 3.6 |
Dronedarone | 400 mg BID per 14 giorni | 40 mg QD per 14 giorni | acido di simvastatina | 1.96 | 2.14 |
simvastatina | 3.90 | 3.75 | |||
Evitare l'assunzione con> 10/20 mg di VYTORIN, in base all'esperienza di simvastatina clinica e / o post-marketing | |||||
Amiodarone | 400 mg QD per 3 giorni | 40 mg il giorno 3 | acido di simvastatina | 1.75 | 1.72 |
simvastatina | 1.76 | 1.79 | |||
Amlodipina | 10 mg QD per 10 giorni | 80 mg il giorno 10 | simvastatina acida simvastatina | 1,58 1,77 | 1,56 1,47 |
Ranolazina SR | BID 1000 mg per 7 giorni | 80 mg il giorno 1 e i giorni 6-9 | acido di simvastatina | 2.26 | 2.28 |
simvastatina | 1.86 | 1.75 | |||
Evitare l'assunzione con> 10/20 mg di VYTORIN (o 10/40 mg per i pazienti che hanno precedentemente assunto 80 mg di simvastatina cronicamente, ad es., per 12 mesi o più, senza evidenza di tossicità muscolare), in base all'esperienza clinica | |||||
Lomitapide | 60 mg QD per 7 giorni | 40 mg dose singola | acido di simvastatina | 1.7 | 1.6 |
simvastatina | 2 | 2 | |||
Lomitapide | 10 mg QD per 7 giorni | 20 mg dose singola | acido di simvastatina | 1.4 | 1.4 |
simvastatina | 1.6 | 1.7 | |||
Non sono richiesti aggiustamenti del dosaggio per i seguenti: | |||||
Fenofibrato | 160 mg QD per 14 giorni | 80 mg QD nei giorni 8-14 | acido di simvastatina | 0.64 | 0,89 |
simvastatina | 0,89 | 0,83 | |||
Propranololo | 80 mg dose singola | 80 mg dose singola | inibitore totale | 0,79 | ↓ da 33,6 a 21,1 ng • eq / mL |
inibitore attivo | 0,79 | ↓ da 7,0 a 4,7 ng • eq / mL | |||
* Risultati basati su un test chimico tranne i risultati con
propranololo come indicato. † I risultati potrebbero essere rappresentativi dei seguenti inibitori del CYP3A4 : ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV e nefazodone. ‡ L'acido di simvastatina si riferisce al β-idrossiacido della simvastatina. §L'effetto delle quantità di succo di pompelmo tra quelle usate in questi due non sono stati studiati studi sulla farmacocinetica della simvastatina. ¶ Doppia resistenza: una lattina di concentrato congelato diluito con una lattina d'acqua. Il succo di pompelmo è stato somministrato TID per 2 giorni e 200 ml insieme simvastatina monodose e 30 e 90 minuti dopo simvastatina monodose il giorno 3. # Forza singola: una lattina di concentrato congelato diluito con 3 lattine d'acqua. Il succo di pompelmo è stato somministrato con colazione per 3 giorni e simvastatina è stato somministrato la sera il giorno 3. |
Gravidanza Categoria X .
VYTORIN
VYTORIN è controindicato nelle donne che sono o possono diventare incinta. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, perché i derivati del colesterolo e del colesterolo sono necessari per il normale feto sviluppo. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione di i farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbero avere un impatto limitato a lungo termine esiti della terapia primaria con ipercolesterolemia. Non ci sono adeguati e studi ben controllati sull'uso di VYTORIN durante la gravidanza; tuttavia, ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite nei neonati esposti a statine in utero. Gli studi sulla riproduzione animale della simvastatina nei ratti e nei conigli hanno mostrato di no evidenza di teratogenicità. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante gravidanza normale e derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per sviluppo fetale. Perché le statine, come la simvastatina, riducono il colesterolo sintesi e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivato dal colesterolo, VYTORIN può causare danni al feto quando somministrato a a donna incinta. Se VYTORIN viene usato durante la gravidanza o se il paziente diventa incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Donne in età fertile, che richiedono VYTORIN trattamento per un disturbo lipidico, deve essere consigliato di usare efficace contraccezione. Per le donne che cercano di concepire, l'interruzione di VYTORIN dovrebbe essere considerato. In caso di gravidanza, VYTORIN deve essere immediatamente sospeso.
Ezetimibe
In studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimibe condotto su ratti e conigli durante l'organogenesi, non c'era evidenza di effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg / kg / giorno). Nei ratti, aumento dell'incidenza di comuni risultati scheletrici fetali (coppia extra di costole toraciche, centra vertebrale cervicale non ossificata, accorciata costole) sono state osservate a 1000 mg / kg / die (~ 10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno basato su AUC0-24 ore per ezetimibe totale). Nei conigli trattati con ezetimibe, an è stata osservata una maggiore incidenza di costole toraciche extra a 1000 mg / kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24 ore per il totale ezetimibe). Ezetimibe attraversò la placenta quando erano in gravidanza ratti e conigli somministrate dosi orali multiple.
Studi a dosi multiple di ezetimibe somministrati in concomitanza con le statine nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi provocano ezetimibe superiori e esposizioni di statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in co-somministrazione terapia rispetto alla monoterapia.
Simvastatina
La simvastatina non era teratogena nei ratti o nei conigli a dosi (rispettivamente 25, 10 mg / kg / die) che hanno provocato 3 volte l'uomo esposizione basata su superficie mg / m². Tuttavia, negli studi con un altro strutturalmente correlato sono state osservate statine, malformazioni scheletriche nei ratti e nei topi.
Di seguito sono riportate rare segnalazioni di anomalie congenite esposizione intrauterina a statine. In una recensione1 di circa 100 seguirono prospetticamente le gravidanze nelle donne esposte alla simvastatina o ad un'altra strutturalmente correlata statine, incidenze di anomalie congenite, aborti spontanei e fetali decessi / nati morti non hanno superato quanto ci si aspetterebbe in generale popolazione. Il numero di casi è adeguato solo per escludere da 3 a 4 volte aumento delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo. Nell'89% del gravidanze seguite prospetticamente, il trattamento farmacologico è stato avviato prima della gravidanza ed è stato sospeso ad un certo punto nel primo trimestre quando era in gravidanza identificato.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Rabdomiolisi e miopatia
- Anomalie degli enzimi epatici
Esperienza di studi clinici
VYTORIN
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Nel VYTORIN (ezetimibe e simvastatina) database di studi clinici controllati verso placebo su 1420 pazienti (fascia di età 20-83 anni, 52% donne, 87% caucasici, 3% neri, 5% ispanici, 3% asiatici) con una durata media del trattamento di 27 settimane, Il 5% dei pazienti trattati con VYTORIN e il 2,2% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto a causa di reazioni avverse.
Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con VYTORIN che hanno portato all'interruzione del trattamento e si sono verificate ad una velocità maggiore del placebo sono state:
- ALT aumentato (0,9%)
- Mialgia (0,6%)
- AST aumentato (0,4%)
- Mal di schiena (0,4%)
Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e maggiore del placebo) negli studi clinici controllati sono state: mal di testa (5,8%), aumento dell'ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infezione del tratto respiratorio superiore (3,6%) e diarrea (2,8%).
VYTORIN è stato valutato per la sicurezza in oltre 10.189 pazienti negli studi clinici.
La tabella 2 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche riportate in ≥2% dei pazienti trattati con VYTORIN (n = 1420) e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità, da quattro studi controllati con placebo.
Tabella 2 *: Reazioni avverse cliniche che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con VYTORIN e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla causalità
Sistema del corpo / Classe di organo Reazione avversa |
Placebo (%) n = 371 |
Ezetimibe 10 mg (%) n = 302 |
Simvastatina† (%) n = 1234 |
VYTORIN† (%) n = 1420 |
Corpo nel suo insieme - disturbi generali | ||||
Mal di testa | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Disturbi del sistema gastrointestinale | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infezioni e infestazioni | ||||
Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolore alle estremità | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Include due studi di combinazione controllati con placebo in cui i principi attivi equivalenti a VYTORIN sono stati somministrati contemporaneamente e due studi controllati con placebo in cui è stato somministrato VYTORIN. †Tutte le dosi. |
Studio della protezione del cuore e del renale
In SHARP, 9270 pazienti sono stati assegnati a VYTORIN 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) per un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento in studio a causa di un evento avverso o di un risultato anomalo del sangue di sicurezza era del 10,4% rispetto a. 9,8% tra i pazienti assegnati rispettivamente a VYTORIN e placebo. Confronto di quelli assegnati a VYTORIN vs. placebo, l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK> 10 volte ULN) è stata dello 0,2% rispetto a. 0,1% e l'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) è stata dello 0,09% rispetto a. 0,02%, rispettivamente. Aumenti consecutivi di transaminasi (> 3 X ULN) si sono verificati nello 0,7% rispetto a. 0,6%, rispettivamente. Ai pazienti è stato chiesto del verificarsi di dolore o debolezza muscolare inspiegabile ad ogni visita di studio: 21,5% vs. Il 20,9% dei pazienti ha mai riportato sintomi muscolari nei gruppi VYTORIN e placebo, rispettivamente. Il cancro è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% contro. 9,5% dei pazienti assegnati a VYTORIN e placebo, rispettivamente.
Ezetimibe
Altre reazioni avverse riportate con ezetimibe in studi controllati con placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità :
Disturbi del sistema muscoloscheletrico : artralgia;
Infezioni e infestazioni : sinusite;
Corpo nel suo insieme - disturbi generali : fatica.
Simvastatina
In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definito come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore della normalità [ULN] nei pazienti con 80 mg / die era di circa lo 0,9% rispetto allo 0,02% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) nei pazienti con 80 mg / die è stata di circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza della miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più alta durante il primo anno e poi è diminuita in particolare durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
Altre reazioni avverse riportate con simvastatina in studi clinici controllati con placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità :
Disturbi cardiaci : fibrillazione atriale ;
Patologie dell'orecchio e del labirinto : vertigini;
Disturbi gastrointestinali : dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite ;
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : eczema, eruzione cutanea ;
Disturbi endocrini : diabete mellito ;
Infezioni e infestazioni : bronchite, sinusite, infezioni del tratto urinario ;
Corpo nel suo insieme - disturbi generali : astenia, edema / gonfiore ;
Disturbi psichiatrici : insonnia.
Test di laboratorio
Sono stati osservati aumenti persistenti marcati delle transaminasi sieriche epatiche. Sono stati segnalati elevati fosfatasi alcalina e γ-glutamil transpeptidasi. Circa il 5% dei pazienti che assumevano simvastatina presentava aumenti dei livelli di CK di 3 o più volte il valore normale in una o più occasioni. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK .
Esperienza post-marketing
Poiché le reazioni di seguito sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post-marketing per VYTORIN o ezetimibe o simvastatina: prurito; alopecia; eritema multiforme; una varietà di alterazioni cutanee (ad es.noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, cambiamenti nei capelli / unghie); vertigini; crampi muscolari; mialgia; artralgia; pancreatite; parestesia; neuropatia periferica; vomito; anemia; disfunzione erettile; malattia polmonare interstiziale; miopatia / rabdomiolisi; epatite / itteropatia epatica.
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.
Inoltre, una sindrome da ipersensibilità apparente è stata segnalata raramente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simile all'eritemato lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, rossore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
VYTORIN
Non può essere un trattamento specifico del sovradosaggio con VYTORIN consigliato. In caso di sovradosaggio, misure sintomatiche e di supporto dovrebbe essere impiegato.
Ezetimibe
Negli studi clinici, somministrazione di ezetimibe, 50 mg / die a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni o da 40 mg / die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni, è stato generalmente ben tollerato.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte ha non è stato associato ad esperienze avverse. Esperienze avverse segnalate hanno non è stato serio.
Simvastatina
Letalità significativa è stata osservata nei topi dopo un singolo dose orale di 9 g / m². Nessuna prova di letalità è stata osservata nei ratti o nei cani trattato con dosi di 30 e 100 g / m², rispettivamente. Nessuna diagnostica specifica sono stati osservati segni nei roditori. A queste dosi erano gli unici segni visti nei cani emesi e feci mucoidi.
Sono stati alcuni casi di sovradosaggio con simvastatina riportato; la dose massima assunta era di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele.
La dializzabilità della simvastatina e dei suoi metaboliti in l'uomo non è conosciuto al momento.
Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di total-C, LDL-C e Apo B, il principale componente proteico di LDL, promuovono aterosclerosi umana. Inoltre, sono associati livelli ridotti di HDL-C con lo sviluppo dell'aterosclerosi. Sono stati stabiliti studi epidemiologici che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di total-C e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C. Come LDL , lipoproteine ricche di trigliceridi arricchite con colesterolo, incluso VLDL, anche le lipoproteine a densità intermedia (IDL) e i resti possono promuovere aterosclerosi. L'effetto indipendente di sollevare HDL-C o abbassare TG sul il rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stato determinato.
I risultati di uno studio di bioequivalenza in soggetti sani ha dimostrato che il VYTORIN (ezetimibe e simvastatina) da 10 mg / 10 mg a 10 le compresse di associazione mg / 80 mg sono bioequivalenti alla somministrazione concomitante di corrispondenti dosi di ezetimibe (ZETIA®) e simvastatina (ZOCOR®) come compresse individuali.
Assorbimento
Ezetimibe
Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene assorbito e ampiamente coniugato con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
Simvastatina
La disponibilità del β-idrossiacido al la circolazione sistemica dopo una dose orale di simvastatina è risultata inferiore oltre il 5% della dose, coerente con un'estesa estrazione epatica di primo passaggio.
Effetto del cibo sull'assorbimento orale
Ezetimibe
Somministrazione concomitante di alimenti (grassi o grassi pasti) non ha avuto alcun effetto sull'entità dell'assorbimento di ezetimibe quando somministrato come compresse da 10 mg. Il valore Cmax di ezetimibe è stato aumentato del 38% con il consumo di pasti ricchi di grassi.
Simvastatina
Rispetto allo stato di digiuno, i profili plasmatici di gli inibitori attivi e totali della HMG-CoA reduttasi non sono stati colpiti quando la simvastatina è stata somministrata immediatamente prima di un'American Heart Association pasto a basso contenuto di grassi raccomandato.
Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono fortemente legati (> 90%) alle proteine plasmatiche umane.
Simvastatina
Sia la simvastatina che il suo metabolita β-idrossiacido sono fortemente legati (circa il 95%) alle proteine plasmatiche umane. Quando la simvastatina radiomarcata è stata somministrata ai ratti, radioattività derivata dalla simvastatina attraversato la barriera emato-encefalica.
Metabolismo ed escrezione
Ezetimibe
Ezetimibe è principalmente metabolizzato nell'intestino tenue e fegato attraverso coniugazione con glucuronide con successivo biliare e renale escrezione. Il metabolismo ossidativo minimo è stato osservato in tutte le specie valutate.
Nell'uomo, l'ezetimibe viene rapidamente metabolizzato in ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe ed ezetimibeglucuronide sono i maggiori composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, che rappresentano circa il 10-20% e dall'80 al 90% del farmaco totale nel plasma, rispettivamente. Entrambi ezetimibe e ezetimibe-glucuronide vengono eliminati dal plasma con un'emivita di circa 22 ore per ezetimibe ed ezetimibeglucuronide. Plasma i profili concentrazione-tempo mostrano più picchi, suggerendo il riciclaggio enteroepatico.
Dopo somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) a soggetti umani, ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) rappresentava circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Dopo 48 ore, non c'erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Circa il 78% e l'11% della somministrazione la radioattività è stata recuperata nelle feci e nelle urine, rispettivamente, su a Periodo di raccolta di 10 giorni. Ezetimibe era il componente principale nelle feci e rappresentava per il 69% della dose somministrata, mentre l'ezetimibe-glucuronide era il maggiore componente nelle urine e ha rappresentato il 9% della dose somministrata.
Simvastatina
La simvastatina è un lattone che viene prontamente idrolizzato vivo al corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore dell'HMG-CoA reduttasi. L'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi è una base per un test di farmacocinetica studi sui metaboliti β-idrossiacidi (inibitori attivi) e, a seguito di idrolisi di base, inibitori attivi più latenti (inibitori totali) in plasma dopo somministrazione di simvastatina. I principali metaboliti attivi di la simvastatina presente nel plasma umano è il β-idrossiacido della simvastatina e suoi derivati 6'-idrossi, 6'-idrossimetil e 6'-exometilene.
Dopo una dose orale di 14Etichetta C simvastatina nell'uomo, il 13% della dose è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci. Concentrazioni plasmatiche di radioattività totale (simvastatina plus 14C-metaboliti) ha raggiunto il picco a 4 ore e si è rapidamente ridotto a circa il 10% del picco di 12 ore postdose.