Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 03.04.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
La terapia con agenti alteranti i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento del fattore di rischio multiplo in soggetti con un rischio significativamente maggiore di malattia vascolare aterosclerotica dovuta a ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata come aggiunta alla dieta quando la risposta a una dieta limitata a grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.
Iperlipidemia primaria
Sinterol® è indicato per la riduzione del colesterolo totale elevato (totale-C), colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C), iperpoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteico non ad alta densità (non HDL-C) e per aumentare il colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
Sinterol è indicato per la riduzione di C totale elevato e LDL-C in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Limitazioni d'uso
Non è stato stabilito alcun beneficio incrementale di Sinterol sulla morbilità cardiovascolare e sulla mortalità oltre a quello dimostrato per la simvastatina.
Sinterol non è stato studiato nelle dislipidemie di tipo I, III, IV e V di Fredrickson.
Dosaggio raccomandato
L'intervallo di dosaggio abituale è compreso tra 10/10 mg / die e 10/40 mg / die. La dose iniziale abituale raccomandata è di 10/10 mg / die o 10/20 mg / die. Sinterol deve essere assunto come singola dose giornaliera la sera, con o senza cibo. I pazienti che richiedono una riduzione maggiore di LDL-C (maggiore del 55%) possono essere iniziati a 10/40 mg / die in assenza di insufficienza renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml / min / 1,73 m²) . Dopo l'inizio o la titolazione di Sinterol, i livelli lipidici possono essere analizzati dopo 2 o più settimane e, se necessario, aggiustati per il dosaggio.
Dosaggio limitato per 10/80 mg
A causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, in particolare durante il primo anno di trattamento, l'uso della dose di Sinterol da 10/80 mg deve essere limitato ai pazienti che hanno assunto Sinterol 10/80 mg in modo cronico (ad es., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare.
I pazienti che stanno attualmente tollerando la dose di Sinterol da 10/80 mg che devono essere iniziati con un farmaco interagente controindicato o associato a un limite di dose per simvastatina devono passare a un regime alternativo basato su statine o statine con meno potenziale per l'interazione farmaco-farmaco.
A causa dell'aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, associato alla dose di 10/80 mg di sinterizzazione, i pazienti che non sono in grado di raggiungere il loro obiettivo LDL-C utilizzando la dose di 10/40 mg di Sinterol non devono essere titolati alla dose di 10/80 mg, ma deve essere inserito in un trattamento di abbassamento LDL-C alternativo(S) che fornisce un maggiore abbassamento LDL-C.
Co-somministrazione con altri farmaci
Pazienti che assumono Verapamil, Diltiazem o Dronedarone
- La dose di Sinterol non deve superare 10/10 mg / die.
Pazienti che assumono amiodarone, amlodipina o ranolazina
- La dose di Sinterol non deve superare 10/20 mg / die.
Pazienti che assumono sequestrants acidi biliari
- La somministrazione di Sinterol deve avvenire maggiore o uguale a 2 ore prima o maggiore o uguale a 4 ore dopo la somministrazione di un sequestro di acido biliare.
Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è Sinterol 10/40 mg / die la sera. Sinterol deve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es., Aferesi LDL) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili.
L'esposizione alla simvastatina è approssimativamente raddoppiata con l'uso concomitante di lomitapide; pertanto, la dose di sinterizzazione deve essere ridotta del 50% se si avvia lomitapide. Il dosaggio di sinterolo non deve superare 10/20 mg / die (o 10/40 mg / die per i pazienti che hanno precedentemente assunto simvastatina 80 mg / die in modo cronico, ad es., per 12 mesi o più, senza evidenza di tossicità muscolare) durante l'assunzione di lomitapide.
Pazienti con compromissione renale / malattia renale cronica
Nei pazienti con insufficienza renale lieve (GFR stimato maggiore o uguale a 60 ml / min / 1,73 m²), non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con malattia renale cronica e velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 ml / min / 1,73 m², la dose di Sinterol è di 10/20 mg / die la sera. In tali pazienti, dosi più elevate devono essere utilizzate con cautela e un attento monitoraggio.
Pazienti geriatrici
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti geriatrici.
Pazienti cinesi che assumono dosi modificanti per i lipidi (maggiori o uguali a 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina
A causa di un aumentato rischio di miopatia nei pazienti cinesi che assumono simvastatina 40 mg in concomitanza con dosi modificanti i lipidi (maggiore o uguale a 1 g / giorno di niacina) di prodotti contenenti niacina, si deve usare cautela nel trattamento di pazienti cinesi con dosi di sinterizzazione superiori a 10/20 mg / die in associazione a dosi modificanti i lipidi (maggiore o uguale a 1 g / giorno di niacina) di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia è correlato alla dose, i pazienti cinesi non devono ricevere Sinterol 10/80 mg in associazione con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina. La causa dell'aumento del rischio di miopatia non è nota. Non è inoltre noto se il rischio di miopatia con la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina osservati in pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici.
Sinterol è controindicato nelle seguenti condizioni:
- Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e prodotti contenenti cobicistat).
- Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo.
- Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.
- Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli epatici di transaminasi.
- Donne in gravidanza o in gravidanza. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), come la simvastatina, riducono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Sinterol può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Sinterol durante la gravidanza; tuttavia, in rari rapporti sono state osservate anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina alle statine. Negli studi sulla riproduzione animale di ratti e conigli, la simvastatina non ha rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Sinterol deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Sinterol deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
- Madri che allattano. Non è noto se la simvastatina venga escreta nel latte materno; tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. Poiché le statine hanno il potenziale per gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che richiedono un trattamento con Sinterol non devono allattare al seno i loro bambini.
AVVERTENZE
Incluso come parte del PRECAUZIONI sezione.
PRECAUZIONI
Miopatia / Rabdomiolisi
La simvastatina occasionalmente provoca miopatia manifestata come dolore muscolare, tenerezza o debolezza con creatina chinasi oltre dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria alla mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività delle statine nel plasma. I fattori predisponenti per la miopatia includono età avanzata (≥ 65 anni), sesso femminile, ipotiroidismo incontrollato e insufficienza renale.
Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, è correlato alla dose In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza della miopatia è stata di circa lo 0,03% e lo 0,08% a 20 e 40 mg / giorno, rispettivamente. L'incidenza della miopatia con 80 mg (0,61%) è stata sproporzionatamente superiore a quella osservata alle dosi più basse. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definito come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore della normalità [ULN] nei pazienti con 80 mg / die era di circa lo 0,9% rispetto allo 0,02% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) nei pazienti con 80 mg / die è stata di circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza della miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più alta durante il primo anno e poi è diminuita in particolare durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie con statine con efficacia di abbassamento LDL-C simile o maggiore e rispetto alle dosi più basse di simvastatina. Pertanto, il dosaggio di 10/80 mg di Sinterol deve essere usato solo in pazienti che hanno assunto Sinterol 10/80 mg in modo cronico (ad es., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare. Se, comunque, un paziente che sta attualmente tollerando la dose di Sinterol da 10/80 mg deve essere iniziato con un farmaco interagente controindicato o associato a un limite di dose per simvastatina, quel paziente deve passare a un regime alternativo basato su statine o statine con meno potenziale per l'interazione farmaco-farmaco. I pazienti devono essere informati dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e di segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare, tenerezza o debolezza inspiegabili. Se si verificano sintomi, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.
Nello studio sulla protezione del cuore e del renale (SHARP), 9270 pazienti con malattia renale cronica sono stati assegnati a ricevere Sinterol 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni, l'incidenza della miopatia (definito come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore della normalità [ULN] era dello 0,2% per Sinterol e dello 0,1% per il placebo: l'incidenza della rabdomiolisi (definito come miopatia con un CK> 40 volte ULN) era dello 0,09% per Sinterol e dello 0,02% per il placebo.
Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina prima di iniziare l'ezetimibe. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata con ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad agenti noti per essere associati ad un aumentato rischio di rabdomiolisi, come i derivati dell'acido fibrico. Sinterolo e fenofibrato, se assunti in concomitanza, devono essere immediatamente interrotti se viene diagnosticata o sospettata miopatia.
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. L'IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale ed elevata creatina chinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressori.
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Sinterol o la cui dose di Sinterol viene aumentata devono essere informati del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, e ha detto di segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, tenerezza o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Sinterol. La terapia con sinterizzazione deve essere immediatamente interrotta se la miopatia viene diagnosticata o sospettata. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e l'aumento della CK si sono risolti quando il trattamento con simvastatina è stato prontamente interrotto. Determinazioni periodiche di CK possono essere prese in considerazione nei pazienti che iniziano la terapia con Sinterol o la cui dose viene aumentata, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.
Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con simvastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa l'insufficienza renale di solito come conseguenza del diabete mellito di lunga data. Tali pazienti che assumono Sinterol meritano un monitoraggio più attento.
La terapia con sinterizzazione deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o si diagnostica o si sospetta la miopatia. La terapia con sinterizzazione deve anche essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente in condizioni acute o gravi predisponendo allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi, ad es., sepsi; ipotensione; chirurgia maggiore; trauma; gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici; o epilessia incontrollata.
Interazioni farmacologiche
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato da alti livelli di attività delle statine nel plasma. La simvastatina viene metabolizzata dall'isoforma del citocromo P450 3A4. Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo, gli antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina e l'antibiotico ketolidico telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, nefazodone antidepressivo, prodotti contenenti cobicistat o succo di pompelmo. La combinazione di questi farmaci con Sinterol è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con Sinterol deve essere sospesa durante il corso del trattamento.
L'uso combinato di sinterizzazione con gemfibrozil, ciclosporina o danazolo è controindicato.
Si deve usare cautela quando si prescrivono fenofibrati con Sinterol, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli e il rischio aumenta quando vengono somministrati contemporaneamente.
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati segnalati con simvastatina in associazione con colchicina e si deve usare cautela quando si prescrive Sinterol con colchicina.
I benefici dell'uso combinato di Sinterol con i seguenti farmaci devono essere attentamente valutati rispetto ai potenziali rischi delle combinazioni: altri farmaci ipolipemizzanti (fenofibrati, ≥ 1 g / giorno di niacina o, per pazienti con HoFH, lomitapide), amiodarone, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipina o ranolazina DOSAGGIO E AMMINISTRAZIONE, Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote].
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati osservati con simvastatina somministrata in concomitanza con dosi modificanti i lipidi (≥ 1 g / die di niacina) di prodotti contenenti niacina. In uno studio di esiti cardiovascolari randomizzati in corso, in doppio cieco, identificato, un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza ha identificato che l'incidenza della miopatia è più elevata in cinese rispetto ai pazienti non cinesi che assumono simvastatina 40 mg o ezetimibe / simvastatina 10/40 mg in associazione con lipidi- dosi modificanti di un prodotto contenente niacina. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti cinesi con Sinterol in dosi superiori a 10/20 mg / die in associazione a dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina.Poiché il rischio di miopatia è correlato alla dose, i pazienti cinesi non devono ricevere Sinterol 10/80 mg in associazione con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina. Non è noto se il rischio di miopatia con la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi modificanti i lipidi di prodotti contenenti niacina osservati in pazienti cinesi si applica ad altri pazienti asiatici.
Le raccomandazioni di prescrizione per gli agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1: Interazioni farmacologiche associate all'aumento del rischio di miopatia / rabdomiolisi
Agenti interagenti | Prescrizione di raccomandazioni |
Forti inibitori del CYP3A4, ad es.: | Controindicato con Sinterol |
Itraconazolo | |
Ketoconazolo | |
Posaconazolo | |
Voriconazolo | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Inibitori della proteasi dell'HIV | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
Nefazo fatto | |
Prodotti contenenti cobicistat | |
Gemfibrozil | |
Ciclosporina | |
Danazol | |
Verapamil | Non superare 10/10 mg di sinterizzazione al giorno |
Diltiazem | |
Dronedarone | |
Amiodarone | Non superare 10/20 mg di sinterizzazione al giorno |
Amlodipina | |
Ranolazina | |
Lomitapide | Per i pazienti con HoFH, non superare 10/20 mg di sinterizzazione al giorno * |
Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo |
* Per i pazienti con HoFH che hanno assunto 80 mg di simvastatina cronicamente (ad es., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare, non superare 10/4 0 mg di sinterizzazione durante l'assunzione di lomitapide. |
Enzimi epatici
In tre studi di 12 settimane controllati con placebo, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥ 3 X ULN) nelle transaminasi sieriche è stata complessivamente dell'1,7% per i pazienti trattati con Sinterol e sembrava essere dose-correlata con un'incidenza del 2,6% per i pazienti trattati con Sinterol 10/80. Nelle estensioni controllate a lungo termine (48 settimane), che includevano pazienti sia appena trattati che precedentemente trattati, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥ 3 X ULN) nelle transaminasi sieriche era dell'1,8% complessiva e del 3,6% per i pazienti trattati con Sinterol 10/80. Questi aumenti delle transaminasi erano generalmente asintomatici, non associati alla colestasi e sono tornati al basale dopo l'interruzione della terapia o con il proseguimento del trattamento.
In SHARP, 9270 pazienti con malattia renale cronica sono stati assegnati a ricevere Sinterol 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620). Durante un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni, l'incidenza di aumenti consecutivi di transaminasi (> 3 x ULN) è stata dello 0,7% per Sinterol e dello 0,6% per il placebo.
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento con Sinterol e, successivamente, quando clinicamente indicato. Sono stati segnalati rari casi post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. Se durante il trattamento con Sinterol si verificano gravi lesioni al fegato con sintomi clinici e / o iperbilirubinemia o ittero, interrompere prontamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Sinterol. Si noti che l'ALT può emanare dai muscoli, quindi l'ALT che aumenta con la CK può indicare miopatia.
Sinterol deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattie del fegato. Malattie epatiche attive o aumenti persistenti inspiegabili della transaminasi sono controindicazioni all'uso di Sinterol.
Funzione endocrina
Aumenti di HbA1c e livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati riportati con inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la simvastatina.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI PAZIENTI).
I pazienti devono essere informati di aderire alla dieta raccomandata dal National Colesterol Education Program (NCEP), un programma di esercizi regolari e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.
I pazienti devono essere informati delle sostanze che non devono assumere in concomitanza con Sinterol. I pazienti devono inoltre essere informati di informare gli altri operatori sanitari che prescrivono un nuovo farmaco o aumentano la dose di un farmaco esistente che stanno assumendo Sinterol.
Dolore muscolare
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Sinterol devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e devono segnalare prontamente qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione di Sinterol . I pazienti che usano la dose da 10/80 mg devono essere informati che il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, è aumentato con la dose di 10/80 mg. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, che si verifica con l'uso di Sinterol è aumentato quando si assumono determinati tipi di farmaci o si consuma succo di pompelmo. I pazienti devono discutere con il proprio medico tutti i farmaci, sia su prescrizione che da banco.
Enzimi epatici
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio di Sinterol e, successivamente, quando clinicamente indicato. Tutti i pazienti trattati con Sinterol devono essere informati di segnalare prontamente tutti i sintomi che possono indicare una lesione epatica, inclusi affaticamento, anoressia, disagio addominale superiore destro, urine scure o ittero.
Gravidanza
Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l'uso di Sinterol. Discutere i futuri piani di gravidanza con i pazienti e discutere su quando interrompere l'assunzione di Sinterol se stanno cercando di concepire. I pazienti devono essere informati che in caso di gravidanza devono interrompere l'assunzione di Sinterol e chiamare il proprio medico.
Allattamento al seno
Le donne che allattano devono essere avvisate di non usare Sinterol. I pazienti che hanno un disturbo lipidico e stanno allattando devono essere informati di discutere le opzioni con il proprio medico.
Tossicologia non clinica
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Sinterol
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o fertilità sugli animali con la combinazione di ezetimibe e simvastatina. La combinazione di ezetimibe e simvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna prova di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con ezetimibe e simvastatina con o senza attivazione metabolica. Non ci sono prove di genotossicità a dosi fino a 600 mg / kg con la combinazione di ezetimibe e simvastatina (1: 1) nel in vivo test del micronucleo del topo.
Ezetimibe
Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto su ratti a dosi fino a 1500 mg / kg / die (maschi) e 500 mg / kg / die (femmine) (~ 20 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0- 24h per ezetimibe totale). Uno studio di carcinogenicità dietetica di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto anche su topi a dosi fino a 500 mg / kg / die (> 150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per ezetimibe totali). Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi delle incidenze tumorali nei ratti o nei topi trattati con farmaci.
Non è stata osservata alcuna prova di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna prova di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica nei linfociti del sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica. Inoltre, non vi sono prove di genotossicità nel in vivo test del micronucleo del topo.
Negli studi orali (gavage) sulla fertilità di ezetimibe condotti su ratti, non sono state riscontrate tossicità riproduttiva a dosi fino a 1000 mg / kg / die nei ratti maschi o femmine (~ 7 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base dell'AUC per ezetimibe totale).
Simvastatina
In uno studio di cancerogenicità di 72 settimane, ai topi sono state somministrate dosi giornaliere di simvastatina di 25, 100, e 400 mg / kg di peso corporeo, che ha determinato livelli medi di farmaco plasmatico di circa 1, 4, e 8 volte superiore al livello medio di farmaco al plasma umano, rispettivamente, (come attività inibitoria totale basata sull'AUC) dopo una dose orale di 80 mg. I carcinomi epatici sono stati significativamente aumentati nelle femmine ad alte dosi e nei maschi a metà e alte dosi con un'incidenza massima del 90% nei maschi. L'incidenza di adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine a dose media e alta. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine a dose media e alta. Gli adenomi della ghiandola Harderiana (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. Non è stata osservata evidenza di un effetto tumorigenico a 25 mg / kg / die.
In uno studio separato di carcinogenicità di 92 settimane nei topi a dosi fino a 25 mg / kg / die, non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorigenico (i livelli medi di farmaco nel plasma erano 1 volte superiori rispetto all'uomo trattati con 80 mg di simvastatina misurata dall'AUC).
In uno studio di due anni su ratti a 25 mg / kg / die, si è verificato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi follicolari tiroidei nei ratti femmine esposti a livelli di simvastatina circa 11 volte superiori rispetto all'uomo con 80 mg di simvastatina (come misurato dall'AUC).
Un secondo studio di carcinogenicità per ratti di due anni con dosi di 50 e 100 mg / kg / die ha prodotto adenomi e carcinomi epatocellulari (nei ratti di sesso femminile ad entrambe le dosi e nei maschi a 100 mg / kg / die). Gli adenomi a cellule follicolari tiroidee sono stati aumentati nei maschi e nelle femmine ad entrambe le dosi; i carcinomi a cellule follicolari tiroidee sono stati aumentati nelle femmine a 100 mg / kg / die. L'aumentata incidenza di neoplasie tiroidee sembra essere coerente con i risultati di altre statine. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli plasmatici di farmaco (AUC) di circa 7 e 15 volte (maschi) e 22 e 25 volte (femmine) l'esposizione media di farmaci al plasma nell'uomo dopo una dose giornaliera di 80 mg.
Nessuna evidenza di mutagenicità è stata osservata in un test di mutagenicità microbica (Ames) con o senza attivazione metabolica del fegato di ratto o topo. Inoltre, in un in vitro test di eluizione alcalina mediante epatociti di ratto, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79, an in vitro studio di aberrazione cromosomica nelle cellule CHO o an in vivo test di aberrazione cromosomica nel midollo osseo di topo.
Vi è stata una riduzione della fertilità nei ratti maschi trattati con simvastatina per 34 settimane a 25 mg / kg di peso corporeo (4 volte il livello massimo di esposizione umana, basato su AUC, in pazienti che ricevono 80 mg / die) comunque, questo effetto non è stato osservato durante un successivo studio sulla fertilità in cui la simvastatina è stata somministrata a questo stesso livello di dose ai ratti maschi per 11 settimane (l'intero ciclo di spermatogenesi inclusa la maturazione epididimale). Nessun cambiamento microscopico è stato osservato nei testicoli dei ratti di entrambi gli studi. A 180 mg / kg / die (che produce livelli di esposizione 22 volte superiori a quelli nell'uomo che assume 80 mg / die in base alla superficie, mg / m²), è stata osservata la degenerazione seminifera del tubulo (necrosi e perdita dell'epitelio spermatogenico). Nei cani si è verificata atrofia testicolare correlata al farmaco, riduzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti a 10 mg / kg / die (circa 2 volte l'esposizione umana, basata sull'AUC, a 80 mg / die). Il significato clinico di questi risultati non è chiaro.
Utilizzare in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria X .
Sinterol
Sinterol è controindicato nelle donne che sono o possono rimanere in gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, poiché i derivati del colesterolo e del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sugli esiti a lungo termine della terapia con ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Sinterol durante la gravidanza; tuttavia, ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite nei neonati esposti a statine in utero. Gli studi sulla riproduzione animale della simvastatina nei ratti e nei conigli non hanno mostrato evidenza di teratogenicità. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la normale gravidanza e i derivati del colesterolo o del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché le statine, come la simvastatina, riducono la sintesi del colesterolo e forse la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, lo sinterizzatore può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Se Sinterol viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto.
Le donne in età fertile, che richiedono un trattamento con sinterizzazione per un disturbo lipidico, devono essere avvisate di usare una contraccezione efficace. Per le donne che cercano di concepire, si deve prendere in considerazione l'interruzione di Sinterol. In caso di gravidanza, Sinterol deve essere immediatamente sospeso.
Ezetimibe
Negli studi orali (gavage) sullo sviluppo embrio-fetale di ezetimibe condotti su ratti e conigli durante l'organogenesi, non sono state riscontrate effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg / kg / die). Nei ratti sono state osservate maggiori incidenze di reperti scheletrici fetali comuni (coppia extra di costole toraciche, centra vertebrale cervicale non ossificata, costole accorciate) a 1000 mg / kg / giorno (~ 10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0- 24 ore per ezetimibe totale). Nei conigli trattati con ezetimibe, è stata osservata una maggiore incidenza di costole toraciche extra a 1000 mg / kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base di AUC0-24 ore per l'ezetimibe totale). Ezetimibe ha attraversato la placenta quando a ratti e conigli in gravidanza sono state somministrate dosi orali multiple.
Studi a dosi multiple di ezetimibe somministrati in concomitanza con statine nei ratti e nei conigli durante l'organogenesi provocano esposizioni più elevate di ezetimibe e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse nella terapia di somministrazione concomitante rispetto alla monoterapia.
Simvastatina
La simvastatina non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi (rispettivamente 25, 10 mg / kg / die) che hanno determinato 3 volte l'esposizione umana sulla base della superficie di mg / m². Tuttavia, negli studi con un'altra statina strutturalmente correlata, sono state osservate malformazioni scheletriche nei ratti e nei topi.
Vi sono rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina alle statine. In una recensione1 di circa 100 gravidanze seguite prospetticamente in donne esposte a simvastatina o un'altra statina strutturalmente correlata, l'incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei e decessi / nati morti fetali non ha superato quanto ci si aspetterebbe dalla popolazione generale. Il numero di casi è adeguato solo per escludere un aumento da 3 a 4 volte delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo. Nell'89% delle gravidanze seguite prospetticamente, il trattamento farmacologico è stato iniziato prima della gravidanza ed è stato interrotto ad un certo punto nel primo trimestre in cui è stata identificata la gravidanza.
Madri infermieristiche
Non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreta nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Negli studi sui ratti, l'esposizione a ezetimibe nei cuccioli in allattamento è stata fino alla metà di quella osservata nel plasma materno. Non è noto se ezetimibe o simvastatina siano escreti nel latte materno umano. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco della stessa classe della simvastatina viene escreta nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che allattano non devono assumere Sinterol.
Uso pediatrico
Gli effetti di ezetimibe somministrati in concomitanza con simvastatina (n = 126) rispetto alla monoterapia con simvastatina (n = 122) sono stati valutati in ragazzi e ragazze con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). In un multicentro, doppio cieco, studio controllato seguito da una fase in aperto, 142 ragazzi e 106 ragazze post-menarchiche, Da 10 a 17 anni (età media 14,2 anni, 43% femmine, 82% caucasici, 4% asiatico, 2% neri, 13% multirazziale) con HeFH sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe in associazione a simvastatina o in monoterapia con simvastatina. Inclusione nello studio richiesta 1) un livello LDL-C basale compreso tra 160 e 400 mg / dL e 2) una storia medica e una presentazione clinica coerenti con HeFH. Il valore LDL-C basale medio era di 225 mg / dL (intervallo: 161-351 mg / dL) nell'ezetimibe somministrato in concomitanza con il gruppo simvastatina rispetto a 219 mg / dL (intervallo: 149-336 mg / dL) nel gruppo in monoterapia con simvastatina. I pazienti hanno ricevuto ezetimibe e simvastatina somministrate in concomitanza (10 mg, 20 mg, o 40 mg) o simvastatina in monoterapia (10 mg, 20 mg, o 40 mg) per 6 settimane, ezetimibe somministrata in concomitanza e simvastatina da 40 mg o simvastatina da 40 mg in monoterapia per le successive 27 settimane, e ezetimibe e simvastatina somministrate in aperto (10 mg, 20 mg, o 40 mg) per 20 settimane in seguito.
I risultati dello studio alla settimana 6 sono riassunti nella tabella 3. I risultati alla settimana 33 erano coerenti con quelli della settimana 6.
Tabella 3: Differenza percentuale media alla settimana 6 Tra l'Ezetimibe aggregato somministrato in concomitanza con il gruppo Simvastatina e il gruppo di monoterapia con simvastatina aggregata in pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Total-C | LDL-C | Apo B | Non HDL- C | TG * | HDL-C | |
Differenza percentuale media tra i gruppi di trattamento Intervallo di confidenza al 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, +4) | + 0,1% (-3, +3) |
* Per i trigliceridi, la variazione% mediana rispetto al basale. |
Dall'inizio dello studio alla fine della settimana 33, si sono verificate interruzioni a causa di una reazione avversa in 7 (6%) pazienti nell'ezetimibe somministrati in concomitanza con il gruppo simvastatina e in 2 (2%) pazienti nel gruppo in monoterapia con simvastatina.
Durante lo studio, aumenti della transaminasi epatica (due misurazioni consecutive per ALT e / o AST ≥ 3 X ULN) si sono verificati in quattro (3%) individui nell'ezetimibe somministrati in concomitanza con il gruppo simvastatina e in due (2%) individui nel gruppo monoterapico della simvastatina . Aumenti di CPK (≥ 10 X ULN) si sono verificati in due (2%) individui nell'ezetimibe somministrati in concomitanza con il gruppo simvastatina e in zero individui nel gruppo monoterapia con simvastatina.
In questo studio controllato limitato, non vi è stato alcun effetto significativo sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
La somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina a dosi superiori a 40 mg / die non è stata studiata negli adolescenti. Inoltre, Sinterol non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni o in ragazze premenarchiche.
Ezetimibe
Sulla base dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) non vi sono differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica di età <10 anni.
Simvastatina
La farmacocinetica della simvastatina non è stata studiata nella popolazione pediatrica.
Uso geriatrico
Dei 10.189 pazienti che hanno ricevuto Sinterol negli studi clinici, 3242 (32%) erano 65 e più vecchi (questo includeva 844 (8%) che avevano 75 anni e più). Non sono state osservate differenze generali in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e soggetti più giovani e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non è possibile escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani. Poiché l'età avanzata (≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, Sinterol deve essere prescritto con cautela negli anziani.
Poiché l'età avanzata (≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, inclusa rabdomiolisi, Sinterol deve essere prescritto con cautela negli anziani. In uno studio clinico su pazienti trattati con simvastatina 80 mg / die, i pazienti di età ≥ 65 anni presentavano un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, rispetto ai pazienti di età <65 anni.
Insufficienza renale
Nello studio SHARP su 9270 pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (6247 pazienti non in dialisi con creatinina sierica mediana 2,5 mg / dL e tasso di filtrazione glomerulare stimato mediana 25,6 mL / min / 1,73 m², e 3023 pazienti in dialisi) l'incidenza di eventi avversi gravi, eventi avversi che portano all'interruzione del trattamento in studio, o eventi avversi di particolare interesse (eventi avversi muscoloscheletrici, anomalie degli enzimi epatici, cancro incidente) era simile tra i pazienti mai assegnati a Sinterol 10/20 mg (n = 4650) o placebo (n = 4620) durante un follow-up mediano di 4,9 anni. Tuttavia, poiché l'insufficienza renale è un fattore di rischio per la miopatia associata alla statina, dosi di Sinterol superiori a 10/20 mg devono essere utilizzate con cautela e un attento monitoraggio nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.
Insufficienza epatica
Sinterol è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi epatiche.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse in maggior dettaglio in altre sezioni dell'etichetta:
- Rabdomiolisi e miopatia
- Anomalie degli enzimi epatici
Esperienza di studi clinici
Sinterol
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Nel sinteriolo (ezetimibe e simvastatina) database di studi clinici controllati verso placebo su 1420 pazienti (fascia di età 20-83 anni, 52% donne, 87% caucasici, 3% neri, 5% ispanici, 3% asiatici) con una durata media del trattamento di 27 settimane, Il 5% dei pazienti trattati con Sinterol e il 2,2% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto a causa di reazioni avverse.
Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con Sinterol che hanno portato all'interruzione del trattamento e si sono verificate ad una velocità maggiore del placebo sono state:
- ALT aumentato (0,9%)
- Mialgia (0,6%)
- AST aumentato (0,4%)
- Mal di schiena (0,4%)
Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e maggiore del placebo) negli studi clinici controllati sono state: mal di testa (5,8%), aumento dell'ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infezione del tratto respiratorio superiore (3,6%) e diarrea (2,8%).
Sinterol è stato valutato per la sicurezza in oltre 10.189 pazienti negli studi clinici.
La tabella 2 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche riportate in ≥2% dei pazienti trattati con Sinterol (n = 1420) e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità, da quattro studi controllati con placebo.
Tabella 2 *: Reazioni avverse cliniche che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con sinterizzazione e con un'incidenza maggiore del placebo, indipendentemente dalla causalità
Sistema del corpo / Classe di organo Reazione avversa | Placebo (%) n = 371 | Ezetimibe 10 mg (%) n = 302 | Simvastatina† (%) n = 1234 | Sinterol† (%) n = 1420 |
Corpo nel suo insieme - disturbi generali | ||||
Mal di testa | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Disturbi del sistema gastrointestinale | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infezioni e infestazioni | ||||
Influenza | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolore alle estremità | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Include due studi di combinazione controllati con placebo in cui i principi attivi equivalenti a Sinterolwere sono stati somministrati contemporaneamente e due studi controllati con placebo in cui è stato somministrato Sinterol. †Tutte le dosi. |
Studio della protezione del cuore e del renale
In SHARP, 9270 pazienti sono stati assegnati a Sinterol 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n = 4620) per un periodo di follow-up mediano di 4,9 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento in studio a causa di un evento avverso o di un risultato anomalo del sangue di sicurezza era del 10,4% rispetto a. 9,8% tra i pazienti assegnati rispettivamente a Sinterol e placebo. Confronto di quelli assegnati a Sinterol vs. placebo, l'incidenza della miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK> 10 volte ULN) è stata dello 0,2% rispetto a. 0,1% e l'incidenza della rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) è stata dello 0,09% rispetto a. 0,02%, rispettivamente. Aumenti consecutivi di transaminasi (> 3 X ULN) si sono verificati nello 0,7% rispetto a. 0,6%, rispettivamente. Ai pazienti è stato chiesto del verificarsi di dolore o debolezza muscolare inspiegabile ad ogni visita di studio: 21,5% vs. Il 20,9% dei pazienti ha mai riportato sintomi muscolari nei gruppi Sinterol e placebo, rispettivamente. Il cancro è stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% contro. 9,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a Sinterol e placebo.
Ezetimibe
Altre reazioni avverse riportate con ezetimibe in studi controllati con placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità :
Disturbi del sistema muscoloscheletrico : artralgia;
Infezioni e infestazioni : sinusite;
Corpo nel suo insieme - disturbi generali : fatica.
Simvastatina
In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6,7 anni) l'incidenza della miopatia (definito come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatinchinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore della normalità [ULN] nei pazienti con 80 mg / die era di circa lo 0,9% rispetto allo 0,02% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con una CK> 40 volte ULN) nei pazienti con 80 mg / die è stata di circa lo 0,4% rispetto allo 0% per i pazienti con 20 mg / die. L'incidenza della miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più alta durante il primo anno e poi è diminuita in particolare durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
Altre reazioni avverse riportate con simvastatina in studi clinici controllati con placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità :
Disturbi cardiaci : fibrillazione atriale ;
Patologie dell'orecchio e del labirinto : vertigini;
Disturbi gastrointestinali : dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite ;
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : eczema, eruzione cutanea ;
Disturbi endocrini : diabete mellito ;
Infezioni e infestazioni : bronchite, sinusite, infezioni del tratto urinario ;
Corpo nel suo insieme - disturbi generali : astenia, edema / gonfiore ;
Disturbi psichiatrici : insonnia.
Test di laboratorio
Sono stati osservati aumenti persistenti marcati delle transaminasi sieriche epatiche. Sono stati segnalati elevati fosfatasi alcalina e γ-glutamil transpeptidasi. Circa il 5% dei pazienti che assumevano simvastatina presentava aumenti dei livelli di CK di 3 o più volte il valore normale in una o più occasioni. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK .
Esperienza post-marketing
Poiché le reazioni di seguito sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, generalmente non è possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post-marketing per Sinterol o ezetimibe o simvastatina: prurito; alopecia; eritema multiforme; una varietà di alterazioni cutanee (ad es.noduli, scolorimento, secchezza della pelle / mucose, cambiamenti nei capelli / unghie); vertigini; crampi muscolari; mialgia; artralgia; pancreatite; parestesia; neuropatia periferica; vomito; anemia; disfunzione erettile; malattia polmonare interstiziale; miopatia / rabdomiolisi; epatite / itteropatia epatica.
Sono stati segnalati rari casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, eruzione cutanea e orticaria.
Inoltre, una sindrome da ipersensibilità apparente è stata segnalata raramente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, sindrome simile all'eritemato lupus, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA positivo, Aumento ESR, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, rossore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, compresa la sindrome di Stevens-Johnson.
Ci sono stati rari rapporti post-marketing di compromissione cognitiva (ad es., perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati segnalati per tutte le statine. I rapporti sono generalmente privi di carattere e reversibili con l'interruzione della statina, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (1 giorno per anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Sinterol
Non è possibile raccomandare un trattamento specifico del sovradosaggio con Sinterol. In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto.
Ezetimibe
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, da 50 mg / die a 15 soggetti sani per un massimo di 14 giorni o da 40 mg / die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria per un massimo di 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio; la maggior parte non è stata associata ad esperienze avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi.
Simvastatina
Letalità significativa è stata osservata nei topi dopo una singola dose orale di 9 g / m². Non è stata osservata alcuna evidenza di letalità nei ratti o nei cani trattati con dosi rispettivamente di 30 e 100 g / m². Non sono stati osservati segni diagnostici specifici nei roditori. A queste dosi gli unici segni osservati nei cani erano emesi e feci mucoidi.
Sono stati segnalati alcuni casi di sovradosaggio con simvastatina; la dose massima assunta era di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ripresi senza sequele.
La dializzabilità della simvastatina e dei suoi metaboliti nell'uomo non è attualmente nota.
Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di C totale, LDL-C e Apo B, il principale componente proteico di LDL, promuovono l'aterosclerosi umana. Inoltre, livelli ridotti di HDL-C sono associati allo sviluppo dell'aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C totale e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C. Come LDL, le lipoproteine ricche di trigliceridi arricchite di colesterolo, tra cui VLDL, lipoproteine a densità intermedia (IDL) e resti, possono anche promuovere l'aterosclerosi. Non è stato determinato l'effetto indipendente dell'innalzamento dell'HDL-C o della riduzione del TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare.
I risultati di uno studio di bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse di combinazione Sinterol (ezetimibe e simvastatina) da 10 mg / 10 mg / 80 mg sono bioequivalenti alla co-somministrazione delle dosi corrispondenti di ezetimibe (ZETIA®) e simvastatina (ZOCOR® ) come singole compresse.
Assorbimento
Ezetimibe
Dopo somministrazione orale, l'ezetimibe viene assorbito e ampiamente coniugato con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
Simvastatina
La disponibilità del β-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata inferiore al 5% della dose, in linea con l'estrazione epatica estesa del primo passaggio.
Effetto del cibo sull'assorbimento orale
Ezetimibe
La somministrazione concomitante di alimenti (pasti ricchi di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sull'entità dell'assorbimento di ezetimibe quando somministrato in compresse da 10 mg. Il valore Cmax di ezetimibe è stato aumentato del 38% con il consumo di pasti ricchi di grassi.
Simvastatina
Rispetto allo stato di digiuno, i profili plasmatici di inibitori sia attivi che totali della HMG-CoA reduttasi non sono stati influenzati quando la simvastatina è stata somministrata immediatamente prima che un'American Heart Association raccomandasse un pasto a basso contenuto di grassi.
Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono fortemente legati (> 90%) alle proteine plasmatiche umane.
Simvastatina
Sia la simvastatina che il suo metabolita β-idrossiacido sono fortemente legati (circa il 95%) alle proteine plasmatiche umane. Quando la simvastatina radiomarcata è stata somministrata ai ratti, la radioattività derivata dalla simvastatina ha attraversato la barriera emato-encefalica.
Metabolismo ed escrezione
Ezetimibe
L'ezetimibe viene metabolizzata principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione con glucuronide con successiva escrezione biliare e renale. Il metabolismo ossidativo minimo è stato osservato in tutte le specie valutate.
Nell'uomo, l'ezetimibe viene rapidamente metabolizzato in ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe ed ezetimibeglucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, costituendo rispettivamente circa il 10-20% e l'80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia l'ezetimibe che l'ezetimibe-glucuronide vengono eliminati dal plasma con un'emivita di circa 22 ore sia per l'ezetimibe che per l'ezetimibeglucuronide. I profili tempo-concentrazione del plasma mostrano picchi multipli, suggerendo il riciclaggio enteroepatico.
Dopo somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) per soggetti umani, l'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Dopo 48 ore, non c'erano livelli rilevabili di radioattività nel plasma.
Circa il 78% e l'11% della radioattività somministrata sono stati recuperati nelle feci e nelle urine, rispettivamente, per un periodo di raccolta di 10 giorni. Ezetimibe era il componente principale nelle feci e rappresentava il 69% della dose somministrata, mentre l'ezetimibe-glucuronide era il componente principale nelle urine e rappresentava il 9% della dose somministrata.
Simvastatina
La simvastatina è un lattone che viene prontamente idrolizzato in vivo rispetto al corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi è una base per un test negli studi di farmacocinetica dei metaboliti β-idrossiacidi (inibitori attivi) e, in seguito all'idrolisi di base, inibitori attivi più latenti (inibitori totali) nel plasma in seguito alla somministrazione di simvastatina. I principali metaboliti attivi della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido della simvastatina e i suoi derivati 6'-idrossi, 6'-idrossimetil e 6'-exometilene.
Dopo una dose orale di 14Simvastatina marcata con C nell'uomo, il 13% della dose è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci. Concentrazioni plasmatiche di radioattività totale (simvastatina plus 14I metaboliti C) hanno raggiunto il picco a 4 ore e sono rapidamente diminuiti a circa il 10% del picco entro 12 ore dopo la dose.