Componenti:
Metodo di azione:
Opzione di trattamento:
Revisione medica di Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 16.03.2022
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Primi 20 medicinali con gli stessi componenti:
Ezetimibe Simvastatina Richet
Ezetimibe, Simvastatina
La terapia con agenti che alterano i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento con fattori di rischio multipli in individui a rischio significativamente aumentato per la malattia vascolare aterosclerotica dovuta all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata come aggiunta alla dieta quando la risposta ad una dieta limitata in grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.
Iperlipidemia primaria
Ezetimibe Simvastatin Richet® è indicato per la riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo lipoproteine a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG), e non di colesterolo lipoproteine ad alta densità (non-HDL-C), e di aumentare il colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con primaria (eterozigote familiare e non-familiare) iperlipidemia mista, o iperlipidemia.
Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
Ezetimibe Simvastatin Richet è indicato per la riduzione di C totale e C LDL elevati in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.
Limitazioni d'uso
Non è stato stabilito alcun beneficio incrementale di Ezetimibe Simvastatin Richet sulla morbilità e mortalità cardiovascolare oltre a quello dimostrato per simvastatina.
Ezetimibe Simvastatin Richet non è stato studiato nelle dislipidemie di tipo I, III, IV e V di Fredrickson.
Dosaggio raccomandato
L'intervallo di dosaggio abituale è da 10/10 mg / die a 10/40 mg / die. La dose iniziale abituale raccomandata è 10/10 mg / die o 10/20 mg / die. Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere assunto in dose singola giornaliera la sera, con o senza cibo. I pazienti che richiedono una riduzione maggiore del C-LDL (superiore al 55%) possono iniziare con 10/40 mg/die in assenza di compromissione renale da moderata a grave (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 mL/min/1,73 m2). Dopo l'inizio o la titolazione di Ezetimibe Simvastatin Richet, i livelli lipidici possono essere analizzati dopo 2 o più settimane e il dosaggio aggiustato, se necessario.
Dosaggio limitato per 10/80 mg
A causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, in particolare durante il primo anno di trattamento, l'uso della dose da 10/80 mg di Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere limitato ai pazienti che hanno assunto Ezetimibe Simvastatin Richet 10/80 mg in modo cronico (ad es. per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare.
I pazienti che attualmente tollerano la dose di 10/80 mg di Ezetimibe Simvastatin Richet che devono essere iniziati con un farmaco interagente controindicato o associato a un limite di dose per simvastatina devono essere passati a un regime alternativo a base di statine o statine con meno potenziale per l'interazione farmaco-farmaco.
A causa dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, associato alla dose di 10/80 mg di Ezetimibe Simvastatina Richet, i pazienti che non riescono a raggiungere il loro obiettivo di C-LDL utilizzando la dose di 10/40 mg di Ezetimibe Simvastatina Richet non devono essere titolati alla dose di 10/80 mg, ma devono essere sottoposti a trattamenti alternativi di riduzione del C-LDL che forniscono una maggiore riduzione del C-LDL.
Somministrazione concomitante con altri farmaci
Pazienti che assumono Verapamil, Diltiazem o Dronedarone
- La dose di Ezetimibe Simvastatin Richet non deve superare i 10/10 mg / die.
Pazienti che assumono amiodarone, amlodipina o ranolazina
- La dose di Ezetimibe Simvastatin Richet non deve superare i 10/20 mg / die.
Pazienti che assumono sequestranti degli acidi biliari
- Il dosaggio di Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere maggiore o uguale a 2 ore prima o maggiore o uguale a 4 ore dopo la somministrazione di un sequestro degli acidi biliari.
Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote
Il dosaggio raccomandato per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è Ezetimibe Simvastatin Richet 10/40 mg / die alla sera. Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi LDL) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili.
L'esposizione alla simvastatina è approssimativamente raddoppiata con l'uso concomitante di lomitapide, pertanto, la dose di Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere ridotta del 50% se si inizia la somministrazione di lomitapide. Ezetimibe Simvastatina Richet dosaggio non deve superare i 10/20 mg/die (o 10/40 mg/die per i pazienti che hanno precedentemente assunto simvastatina 80 mg/die cronicamente, ad esempio, per 12 mesi o più, senza evidenza di tossicità muscolare) durante l'assunzione di lomitapide.
Pazienti con insufficienza renale / Malattia renale cronica
Nei pazienti con compromissione renale lieve (GFR stimato maggiore o uguale a 60 mL/min/1,73 m2) non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Nei pazienti con malattia renale cronica e velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 60 mL/min/1,73 m2, la dose di Ezetimibe Simvastatin Richet è di 10/20 mg / die alla sera. In tali pazienti, dosi più elevate devono essere utilizzate con cautela e attento monitoraggio.
Pazienti geriatrici
Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti geriatrici.
Pazienti cinesi che assumono dosi modificanti i lipidi (maggiori o uguali a 1 g/die di niacina) di prodotti contenenti niacina
A causa di un aumentato rischio di miopatia in Cinese pazienti che assumevano simvastatina 40 mg somministrato in concomitanza con lipidi-modifica dosi (maggiore o uguale a 1 g/giorno niacina) di niacina prodotti contenenti, deve essere usata cautela quando si trattano pazienti Cinesi con Ezetimibe Simvastatin Richet dosi superiori a 10/20 mg/die somministrato in concomitanza con lipidi-modifica dosi (maggiore o uguale a 1 g/giorno niacina) di niacina prodotti contenenti. Poiché il rischio di miopatia è dose-correlato, i pazienti cinesi non devono ricevere Ezetimibe Simvastatin Richet 10/80 mg in concomitanza con dosi lipidificanti di prodotti contenenti niacina. La causa dell'aumentato rischio di miopatia non è nota. Non è noto se il rischio di miopatia con somministrazione concomitante di simvastatina con dosi lipidiche di prodotti contenenti niacina osservate in pazienti cinesi si applichi ad altri pazienti asiatici.
Ezetimibe Simvastatin Richet è controindicato nelle seguenti condizioni:
- Somministrazione concomitante di potenziali iniettori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, iniettori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e prodotti contenenti cobicistat).
- Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo.
- Ipersensibilità a qualsiasi componente di questo farmaco.
- Malattia epatica attiva o aumenti persistenti ispirabili dei livelli delle transaminasi epatiche.
- Donne che sono incinte o possono diventare incinte. Il colesterolo e i trigliceridi sierici aumentano durante la gravidanza normale e il colesterolo o i derivati del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), come la simvastatina, diminuiscono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Ezetimibe Simvastatina Richet può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esame della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Ezetimibe Simvastatin Richet durante la gravidanza, tuttavia, in rari casi sono state osservate anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina alle statine. Negli studi sulla riproduzione animale nel ratto e nel coniglio, la simvastatina non ha rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere amministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano. Se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere interrotto immediatamente e la paziente deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
- Allatta. Non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte umano, tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. Perché le statine possono causare gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che richiedono il trattamento con Ezetimibe Simvastatina Richet non devono stare al seno.
AVVERTIMENTO
Incluso come parte del PRECAUZIONE sezione.
PRECAUZIONE
Miopatia / Rabdomiolisi
La simvastatina provoca occasionalmente miopatia manifestata come dolore muscolare, dolorabilità o debolezza con creatin chinasi superiore a dieci volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono verificati rari decessi. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività delle statine nel plasma. I fattori predisponenti per la miopatia includono età avanzata (≥65 anni), sesso femminile, ipotiroidismo incontrollato e insufficienza renale.
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è correlato alla dose. In un database di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,03% e dello 0,08% rispettivamente a 20 e 40 mg/die. L ' incidenza di miopatia con 80 mg (0,61%) è stata sproporzionatamente superiore a quella osservata alle dosi più basse. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.
In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6.7 anni), l'incidenza di miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatin chinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore della norma [ULN]) in pazienti trattati con 80 mg/die è stata di circa 0.9% rispetto a 0.02% per i pazienti a 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con CK > 40 volte ULN) in pazienti trattati con 80 mg/die è stata approssimativamente dello 0.4% rispetto allo 0% per i pazienti trattati con 20 mg / die. L'incidenza di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più elevata durante il primo anno e poi notevolmente diminuita durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi
Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è maggiore nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto ad altre terapie con statine con efficacia di riduzione del C-LDL simile o maggiore e rispetto a dosi più basse di simvastatina. Pertanto, il dos e da 10/80 mg di Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere usato solo in pazienti che hanno assunto Ezetimibe Simvastatin Richet 10/80 mg cronicamente (e.gr., per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare. Se, tuttavia, un paziente che attualmente sta tollerando la dose di 10/80 mg di Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere iniziato con un farmaco interagente che è controindicato o è associato un un limite di dose per simvastatina, quel paziente deve essere passato a una statina alternativa o regime basato su statine con meno potenziale per l interazione farmaco-farmaco. I pazienti devono essere informati dell'aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e di riferire temporaneamente qualsiasi dolore muscolare inspirabile, dolorabilità o debolezza. Se si verificano sintesi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente
Nello studio di Heart and Renal Protection (SHARP), 9270 pazienti con malattia renale cronica sono stati assegnati a ricevere Ezetimibe Simvastatin Richet 10/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n=4620). Durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni, l'incidenza di miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con creatin chinasi sierica [CK] > 10 volte il limite superiore della norma [ULN]) è stata dello 0,2% per Ezetimibe Simvastatina Richet e dello 0,1% per placebo: l'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con CK > 40 volte ULN) è stata dello 0,09% per Ezetimibe Simvastatina Richet e dello 0,02% per placebo.
Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stava assumendo una statina prima di iniziare ezetimibe. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata riportata con ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad agenti noti per essere associati ad un aumentato rischio di rabdomiolisi, come i derivati dell'acido fibrico. Ezetimibe Simvastatin Richet e un fenofibrato, in caso di assunzione concomitante, devono essere immediatamente sospesi se viene diagnosticata o sospetta miopatia.
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine, biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa, miglioramento con agenti immunosoppressori.
Tutti i pazienti di iniziare la terapia con Ezetimibe Simvastatin Richet o la cui dose di Ezetimibe Simvastatin Richet è aumentata devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e ha detto di segnalare tempestivamente qualsiasi inspiegabile dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnata da malessere o febbre o se il muscolo segni e i sintomi persistono dopo l all'interruzione del Ezetimibe Simvastatin Richet. La terapia con Ezetimibe Simvastatina Richet deve essere interrotta immediatamente in caso di diagnosi o sospetto di miopatia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari e gli aumenti di CK si sono risolti quando il trattamento con simvastatina è stato prontamente interrotto. Nei pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe Simvastatin Richet o la cui dose viene aumentata, possono essere prese in considerazione determinazioni periodiche di CK, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga la miopatia.
Molti dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi in terapia con simvastatina hanno avuto storie mediche complicate, inclusa insufficienza renale solitamente come conseguenza di diabete mellito di lunga data. Tali pazienti che assumono Ezetimibe Simvastatin Richet meritano un monitoraggio più attento.
La terapia con Ezetimibe Simvastatina Richet deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o se viene diagnosticata o sospettata miopatia. La terapia con Ezetimibe Simvastatina Richet deve essere temporaneamente sospesa in qualsiasi paziente che presenti una condizione acuta o grave predisponente allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi, ad esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini o elettrolitici o epilessia incontrollata.
Interazioni farmacologiche
Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato da alti livelli di attività delle statine nel plasma. La simvastatina è metabolizzata dall'isoforma 3A4 del citocromo P450. Alcuni farmaci che inibiscono questa via metabolica possono aumentare i livelli plasmatici di simvastatina e possono aumentare il rischio di miopatia. Questi includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e voriconazolo, gli antibiotici macrolidi eritromicina e claritromicina e l'antibiotico ketolide telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, boceprevir, telaprevir, l'antidepressivo nefazodone, prodotti contenenti cobicistat o succo di pompelmo. La combinazione di questi farmaci con Ezetimibe Simvastatin Richet è controindicata. Se il trattamento a breve termine con potenti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, la terapia con Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere sospesa durante il corso del trattamento.
L'uso combinato di Ezetimibe Simvastatin Richet con gemfibrozil, ciclosporina o danazolo è controindicato.
Si deve usare cautela quando si prescrivono fenofibrati con Ezetimibe Simvastatin Richet, poiché questi agenti possono causare miopatia se somministrati da soli e il rischio è aumentato quando vengono co-somministrati.
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con la somministrazione concomitante di simvastatina e colchicina e si deve usare cautela nel prescrivere Ezetimibe Simvastatina Richet con colchicina.
I benefici dell'uso combinato di Ezetimibe Simvastatin Richet con i seguenti farmaci devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di combinazioni: altri farmaci ipolipemizzanti (fenofibrates, ≥ 1 g/die) di niacina, o, per i pazienti con HoFH, lomitapide), amiodarone, dronedarone, verapamil, diltiazem, amlodipina, o ranolazina [vedi anche DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE, Pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote].
Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati osservati con la somministrazione concomitante di simvastatina con dosi lipidificanti (≥1 g/die di niacina) di prodotti contenenti niacina. In uno studio in corso, in doppio cieco, randomizzato esiti cardiovascolari, un comitato indipendente di monitoraggio della sicurezza ha identificato che l'incidenza di miopatia è più alta in cinese rispetto ai pazienti non cinesi che assumono simvastatina 40 mg o ezetimibe / simvastatina 10/40 mg co-somministrato con dosi lipid-modificanti di un prodotto niacincontaining. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti cinesi con Ezetimibe Simvastatin Richet in dosi superiori a 10/20 mg / die somministrate in concomitanza con dosi lipidificanti di prodotti contenenti niacina. Poiché il rischio di miopatia è dose-correlato, i pazienti cinesi non devono ricevere Ezetimibe Simvastatin Richet 10/80 mg co-somministrato con dosi lipidificanti di prodotti contenenti niacina. Non è noto se il rischio di miopatia con somministrazione concomitante di simvastatina con dosi lipidiche di prodotti contenenti niacina osservate in pazienti cinesi si applichi ad altri pazienti asiatici
Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 1.
Tabella 1: Interazioni farmacologiche associate ad un aumentato rischio di miopatia / rabdomiolisi
Agenti agenti agenti | Raccomandazioni per la prescrizione |
Forti iniettori del CYP3A4, ad es.: | Controindicato con Ezetimibe Simvastatina Richet |
Itraconazolo | |
Ketoconazolo | |
Posaconazolo | |
Voriconazolo | |
Eritromicina | |
Claritromicina | |
Telitromicina | |
Imprenditori della proteasi dell'HIV | |
Boceprevir | |
Telaprevir | |
Nefazo fatto | |
Prodotti contenuti Cobicistat | |
Gemfibrozil | |
Ciclosporina | |
Danazolo | |
Aminolo | Non superare i 10/10 mg di Ezetimibe Simvastatina Richet al giorno |
Diltiazem | |
Dronedarone | |
Amiodarone | Non superare i 10/20 mg di Ezetimibe Simvastatina Richet al giorno |
Amlodipina | |
Ranolazina | |
Lomitapide | Per i pazienti con HoFH, non superare i 10/20 mg di Ezetimibe Simvastatina Richet al giorno* |
Succo di pompelmo | Evitare il succo di pompelmo |
* Per i pazienti con HoFH che hanno assunto 80 mg di simvastatina cronicamente (ad esempio, per 12 mesi o più) senza evidenza di tossicità muscolare, non superare 10/4 0 mg di Ezetimibe Simvastatina Richet durante l'assunzione di lomitapide. |
Enzimi epatici
In tre studi clinici controllati con placebo della durata di 12 settimane, l'incidenza di aumenti consecutivi ( ≥ 3 x ULN) delle transaminasi sieriche è stata dell ' 1.7% complessivo per i pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatina Richet e sembrava essere correlato al dosaggio con un'incidenza del 2.6% per i pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatina Richet 10/80. Nelle estensioni controllate a lungo termine (48 settimane), che includevano sia i pazienti appena trattati che quelli precedentemente trattati, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥3 x ULN) delle transaminasi sieriche è stata dell ' 1.8% complessivo e 3.6% per i pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatina Richet 10/80. Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono tornati ai valori basali dopo l ' interruzione della terapia o con il proseguimento del trattamento
In SHARP, 9270 pazienti con malattia renale cronica sono stati assegnati a ricevere Ezetimibe Simvastatin Richet 10/20 mg al giorno (n = 4650) o placebo (n=4620). Durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni, l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi ( > 3 volte il limite superiore della norma) è stata dello 0,7% per Ezetimibe Simvastatin Richet e dello 0,6% per il placebo.
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento con Ezetimibe Simvastatin Richet, e successivamente quando clinicamente indicato. Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa la simvastatina. Se durante il trattamento con Ezetimibe Simvastatin Richet si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere tempestivamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa non riavviare Ezetimibe Simvastatina Richet. Si noti che l'ALT può emanare dal muscolo, quindi l'aumento dell'ALT con CK può indicare miopatia
Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattia del fegato. Malattie epatiche attive o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di Ezetimibe Simvastatin Richet.
Funzione endocrina
Con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, inclusa la simvastatina, sono stati riportati aumenti di HbA1c e livelli di glucosio sierico a digiuno.
Informazioni sulla consulenza del paziente
Consigliare al paziente di leggere l'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).
I pazienti devono essere avvisati di aderire al loro National Cholesterol Education Program (NCEP)- dieta raccomandata, un programma di esercizio fisico regolare e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.
I pazienti devono essere informati sulle sostanze che non devono assumere in concomitanza con Ezetimibe Simvastatin Richet. I pazienti devono anche essere avvisati di informare gli altri operatori sanitari che prescrivono un nuovo farmaco o aumentano la dose di un farmaco esistente che stanno assumendo Ezetimibe Simvastatin Richet.
Dolore muscolare
Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe Simvastatin Richet devono essere informati del rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, e devono segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di Ezetimibe Simvastatin Richet. I pazienti che usano la dose di 10/80 mg devono essere informati che il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi , aumenta con l'us e della dose di 10/80 mg. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, che si verifica con l'uso di Ezetimibe Simvastatin Richet è aumentato quando si assumono determinati tipi di farmaci o si consuma succo di pompelmo. I pazienti devono discutere tutti i farmaci, sia da prescrizione che da banco, con il proprio operatore sanitario.
Enzimi epatici
Si raccomanda di eseguire test di funzionalità epatica prima dell'inizio di Ezetimibe Simvastatin Richet e successivamente quando clinicamente indicato. Tutti i pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatin Richet devono essere avvisati di segnalare tempestivamente qualsiasi sintomo che possa indicare lesioni al fegato, inclusi affaticamento, anoressia, fastidio addominale superiore destro, urine scure o ittero.
Gravidanza
Le donne in età fertile devono essere informate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire la gravidanza durante l'uso di Ezetimibe Simvastatin Richet. Discutere i piani futuri di gravidanza con i pazienti e discutere quando interrompere l'assunzione di Ezetimibe Simvastatin Richet se stanno cercando di concepire. Le pazienti devono essere informate che, in caso di gravidanza, devono interrompere l'assunzione di Ezetimibe Simvastatin Richet e chiamare il personale sanitario.
Allattare
Le donne che allattano devono essere informate di non usare Ezetimibe Simvastatin Richet. I pazienti che hanno un disturbo lipidico e stanno allattando devono essere informati di discutere le opzioni con il loro operatore sanitario.
Tossicologia non clinica
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Ezetimibe Simvastatina Richet
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità o fertilità negli animali con l'associazione di ezetimibe e simvastatina. L'associazione di ezetimibe con simvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica in linfociti del sangue periferico umano con ezetimibe e simvastatina con o senza attivazione metabolica. Non c'è stata evidenza di genotossicità a dosi fino a 600 mg / kg con l'associazione di ezetimibe e simvastatina (1:1) nel in vivo test del micronucleo del topo.
Ezetimibe
Uno studio di carcinogenicità alimentare di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto nei ratti a dosi fino a 1500 mg/kg/die (maschi) e 500 mg/kg/die (femmine) (~20 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base dell'AUC0-24h per ezetimibe totale). Uno studio di carcinogenicità alimentare di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto anche nei topi a dosi fino a 500 mg/kg/die ( > 150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base dell'AUC0-24h per ezetimibe totale). Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi nelle incidenze tumorali nei ratti o nei topi trattati con farmaci.
Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica in linfociti del sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica. Inoltre, non vi è stata evidenza di genotossicità nel in vivo test del micronucleo del topo.
Negli studi di fertilità orali (gavage) condotti su ezetimibe nei ratti, non vi è stata evidenza di tossicità riproduttiva a dosi fino a 1000 mg/kg/die nei ratti maschi o femmine (~7 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC per ezetimibe totale).
Simvastatina
In uno studio di cancerogenicità della durata di 72 settimane, ai topi sono state somministrate dosi giornaliere di simvastatina di 25, 100 e 400 mg / kg di peso corporeo, che hanno determinato livelli plasmatici medi del farmaco circa 1, 4 e 8 volte superiori al livello plasmatico medio del farmaco umano, rispettivamente (come attività inibitoria totale basata sull'AUC) dopo una dose orale di 80 mg. I carcinomi epatici sono aumentati significativamente nelle femmine ad alte dosi e nei maschi a medie e alte dosi, con un'incidenza massima del 90% nei maschi. L'incidenza di adenomi del fegato è stata significativamente aumentata nelle femmine a dose media e alta. Il trattamento farmacologico ha anche aumentato significativamente l'incidenza di adenomi polmonari nei maschi e nelle femmine a dosi medie e alte. Gli adenomi della ghiandola Harderian (una ghiandola dell'occhio dei roditori) erano significativamente più alti nei topi ad alte dosi rispetto ai controlli. Non è stata osservata alcuna evidenza di un effetto tumorigeno a 25 mg / kg / die
In uno studio separato di carcinogenicità della durata di 92 settimane condotto su topi a dosi fino a 25 mg/kg/die, non è stata osservata alcuna evidenza di effetto tumorigeno (i livelli plasmatici medi del farmaco erano 1 volte più alti rispetto agli esseri umani trattati con 80 mg di simvastatina misurati mediante AUC).
In uno studio della durata di due anni condotto su ratti con dosi di 25 mg/kg/die, è stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di adenomi follicolari tiroidei in ratti femmine esposti a livelli di simvastatina circa 11 volte più elevati rispetto agli esseri umani trattati con 80 mg di simvastatina (come misurato dall'AUC).
Un secondo studio di carcinogenicità del ratto della durata di due anni con dosi di 50 e 100 mg/kg/die ha prodotto adenomi e carcinomi epatocellulari (nei ratti femmine a entrambe le dosi e nei maschi a 100 mg/kg/die). Gli adenomi a cellule follicolari tiroidee sono aumentati nei maschi e nelle femmine ad entrambe le dosi, i carcinomi a cellule follicolari tiroidee sono aumentati nelle femmine a 100 mg / kg / die. L ' aumentata incidenza di neoplasie tiroidee sembra essere coerente con i risultati di altre statine. Questi livelli di trattamento rappresentavano livelli plasmatici di farmaco (AUC) di circa 7 e 15 volte (maschi) e 22 e 25 volte (femmine) l'esposizione media umana al farmaco dopo una dose giornaliera di 80 mg.
Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in un test di mutagenicità microbica (Ames) con o senza attivazione metabolica del fegato di ratto o topo. Inoltre, nessuna prova di danno al materiale genetico è stata notata in un in vitro analisi alcalina di eluizione facendo uso degli epatociti del ratto, uno studio di mutazione in avanti delle cellule di mammifero V-79, un in vitro studio sull'aberrazione cromosomica nelle cellule CHO, o an in vivo analisi di aberrazione cromosomica nel midollo osseo del topo.
C'è stato il calo della fertilità in ratti maschi trattati con simvastatina per 34 settimane a 25 mg/kg di peso corporeo (4 volte la massima esposizione per l'uomo, sulla base delle AUC, in pazienti trattati con 80 mg/giorno), tuttavia, questo effetto non è stato osservato durante un successivo studio di fertilità in cui simvastatina è stato somministrato a questo stesso livello di dose di ratti maschi per 11 settimane (l'intero ciclo della spermatogenesi tra cui maturazione dell'epididimo). In entrambi gli studi non sono state osservate alterazioni microscopiche nei testicoli dei ratti. A 180 mg / kg / die (che produce livelli di esposizione 22 volte superiori a quelli negli esseri umani che assumono 80 mg / die in base alla superficie, mg/m2), è stata osservata degenerazione dei tubuli seminiferi (necrosi e perdita di epitelio spermatogenico) . Nei cani, si è verificata atrofia testicolare correlata al farmaco, diminuzione della spermatogenesi, degenerazione spermatocitica e formazione di cellule giganti a 10 mg/kg/die (circa 2 volte l'esposizione umana, in base all'AUC, a 80 mg / die). Il significato clinico di questi risultati non è chiaro
Uso in popolazioni specifiche
Gravidanza
Gravidanza Categoria X.
Ezetimibe Simvastatina Richet
Ezetimibe Simvastatin Richet è controindicato nelle donne che sono o possono iniziare una gravidanza. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, perché il colesterolo e i derivati del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sui risultati a lungo termine della terapia ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Ezetimibe Simvastatin Richet durante la gravidanza, tuttavia, ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite nei bambini esposti a statine in utero. Gli studi sulla riproduzione animale della simvastatina nei ratti e nei conigli non hanno mostrato evidenza di teratogenicità. Il colesterolo e i trigliceridi sierici aumentano durante la gravidanza normale e il colesterolo o i derivati del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. Poiché le statine, come la simvastatina, diminuiscono la sintesi del colesterolo e possibilmente la sintesi di altre sostanze biologicamente attive derivate dal colesterolo, Ezetimibe Simvastatina Richet può causare danni fetali quando somministrato a una donna incinta. Se Ezetimibe Simvastatin Richet viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto
Le donne in età fertile, che necessitano di un trattamento con Ezetimibe Simvastatin Richet per un disturbo lipidico, devono essere avvisate di usare un metodo contraccettivo efficace. Per le donne che cercano di concepire, deve essere presa in considerazione la sospensione di Ezetimibe Simvastatin Richet. Se si verifica una gravidanza, Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere immediatamente interrotto.
Ezetimibe
Negli studi di sviluppo embrio-fetale orali (gavage) di ezetimibe condotti in ratti e conigli durante l'organogenesi, non vi è stata evidenza di effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg / kg / die). Nei ratti, a 1000 mg/kg/die (~10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24hr per ezetimibe totale) è stata osservata una maggiore incidenza di reperti scheletrici fetali comuni (coppia extra di costole toraciche, centro vertebrale cervicale non ossificato, costole accorciate)). Nei conigli trattati con ezetimibe, è stato osservato un aumento dell'incidenza di costole extra toraciche a 1000 mg/kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24hr per ezetimibe totale). Ezetimibe ha attraversato la placenta quando a ratti e conigli gravidi sono state somministrate dosi orali multiple
Studi a dosi multiple di ezetimibe co-somministrati con statine in ratti e conigli durante l'organogenesi determinano esposizioni più elevate a ezetimibe e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in terapia di co-somministrazione rispetto alla monoterapia.
Simvastatina
La simvastatina non è risultata teratogena nei ratti o nei conigli a dosi (rispettivamente 25, 10 mg/kg/die) che risultavano 3 volte superiori all'esposizione umana in base alla superficie mg/m2. Tuttavia, in studi con un'altra statina strutturalmente correlata, sono state osservate malformazioni scheletriche nei ratti e nei topi.
Ci sono rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina alle statine. In una recensione1 su circa 100 gravidanze prospetticamente seguite in donne esposte alla simvastatina o ad un'altra statina strutturalmente correlata, l'incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei e morti fetali/nati morti non ha superato quanto ci si aspetterebbe nella popolazione generale. Il numero di casi è sufficiente solo per escludere un aumento da 3 a 4 volte delle anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo. Nell ' 89% delle gravidanze prospetticamente seguite, il trattamento farmacologico è stato iniziato prima della gravidanza ed è stato interrotto ad un certo punto nel primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza.
allatta
Non è noto se la simvastatina sia escreta nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe viene escreto nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati che allattano, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini. Deve essere presa una decisione se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre.
Negli studi sui ratti, l'esposizione a ezetimibe nei cuccioli in allattamento è stata fino alla metà di quella osservata nel plasma materno. Non è noto se ezetimibe o simvastatina siano escreti nel latte materno. Poiché una piccola quantità di un altro farmaco della stessa classe di simvastatina viene escreto nel latte umano e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nei neonati che allattano, le donne che allattano non devono assumere Ezetimibe Simvastatina Richet.
Uso pediatrico
Gli effetti di ezetimibe co-somministrati con simvastatina (n=126) rispetto alla monoterapia con simvastatina (n=122) sono stati valutati in ragazzi e ragazze adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). In uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato seguito da una fase openlabel, 142 ragazzi e 106 ragazze postmenarchali, di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14.2 anni, 43% femmine, 82% caucasici, 4% asiatici, 2% neri, 13% multirazziali) con HeFH sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe co-somministrato con simvastatina o simvastatina in monoterapia. L'inclusione nello studio ha richiesto 1) un livello basale di LDL-C compreso tra 160 e 400 mg / dL e 2) una storia medica e una presentazione clinica coerenti con HeFH. Il valore medio basale di C-LDL è stato di 225 mg/dL (intervallo: 161-351 mg/dL) nel gruppo trattato con ezetimibe in co-somministrazione con simvastatina rispetto a 219 mg/dL (intervallo: 149-336 mg/dL) nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia. I pazienti hanno ricevuto somministrato ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) o simvastatina in monoterapia (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 6 settimane, somministrato ezetimibe mg e 40 mg di simvastatina o 40 mg di simvastatina in monoterapia per il prossimo 27 settimane, e open-label somministrato ezetimibe e simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) per 20 settimane
I risultati dello studio alla settimana 6 sono riassunti nella tabella 3. I risultati alla settimana 33 erano coerenti con quelli alla settimana 6.
Tabella 3: Differenza percentuale media alla settimana 6 tra il gruppo aggregato Ezetimibe co-amministrato con Simvastatina e il gruppo aggregato Simvastatina in monoterapia in pazienti adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote
Totale-C | C-LDL | Apo B | Non-HDL-C | TG* | HDL-C | |
Differenza percentuale media tra i gruppi di trattamento Intervallo di fiducia del 95% | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* Per i trigliceridi, variazione mediana % rispetto al basale. |
Dall'inizio dello studio fino alla fine della settimana 33, le interruzioni dovute a una reazione avversa si sono verificate in 7 (6%) pazienti nel gruppo trattato con ezetimibe in co-somministrazione con simvastatina e in 2 (2%) pazienti nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia.
Durante lo studio, aumenti delle transaminasi epatiche (due misurazioni consecutive di ALT e/o AST ≥ 3 x ULN) si sono verificati in quattro (3%) individui nel gruppo trattato con ezetimibe in co-somministrazione con simvastatina e in due (2%) individui nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia. Aumenti di CPK (≥10 x ULN) si sono verificati in due (2%) individui nel gruppo trattato con ezetimibe in co-somministrazione con simvastatina e in zero individui nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia.
In questo studio controllato limitato, non vi è stato alcun effetto significativo sulla crescita o la maturazione sessuale nei ragazzi o nelle ragazze adolescenti, o sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze.
La somministrazione concomitante di ezetimibe con simvastatina a dosi superiori a 40 mg/die non è stata studiata negli adolescenti. Inoltre, Ezetimibe Simvastatin Richet non è stato studiato in pazienti di età inferiore ai 10 anni o in ragazze premenarcali.
Ezetimibe
Sulla base di ezetimibe totale (ezetimibe ezetimibe-glucuronide) non ci sono differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica < 10 anni di età.
Simvastatina
La farmacocinetica della simvastatina non è stata studiata nella popolazione pediatrica.
Uso geriatrico
Dei 10.189 pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatin Richet negli studi clinici, 3242 (32%) avevano 65 anni e più (di questi 844 (8%) avevano 75 anni e più). Non sono state osservate differenze complessive in termini di sicurezza o efficacia tra questi soggetti e i soggetti più giovani, e altre esperienze cliniche riportate non hanno identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e i pazienti più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani. Poiché l'età avanzata ( ≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere prescritto con cautela negli anziani.
Poiché l'età avanzata ( ≥ 65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, inclusa la rabdomiolisi, Ezetimibe Simvastatin Richet deve essere prescritto con cautela negli anziani. In uno studio clinico su pazienti trattati con simvastatina 80 mg / die, i pazienti di età ≥ 65 anni presentavano un aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, rispetto ai pazienti di età < 65 anni.
Insufficienza renale
Nello studio SHARP condotto su 9270 pazienti con compromissione renale da moderata a grave (6247 pazienti non dializzati con creatinina sierica mediana 2.5 mg/dL e velocità media di filtrazione glomerulare stimata 25.6 ml/min/1.73 m2, e 3023 pazienti in dialisi), l'incidenza di gravi eventi avversi, eventi avversi conseguente interruzione del trattamento dello studio, o eventi avversi di particolare interesse (muscolo-scheletrico eventi avversi, alterazioni degli enzimi epatici, cancro incidente) era simile tra i pazienti mai ricevuto per Ezetimibe Simvastatin Richet 10/20 mg (n=4650) o placebo (n=4620) durante un follow-up di 4.9 anni. Tuttavia, poiché la compromissione renale è un fattore di rischio per la miopatia associata alle statine, dosi di Ezetimibe Simvastatin Richet superiori a 10/20 mg devono essere usate con cautela e un attento monitoraggio nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave.
Insufficienza epatica
Ezetimibe Simvastatin Richet è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi epatiche.
Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell'etichetta:
- Rabdomiolisi e miopatia
- Anomalie degli enzimi epatici
Esperienza degli studi clinici
Ezetimibe Simvastatina Richet
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica.
Nel database degli studi clinici controllati con placebo su 1420 pazienti (fascia di età 20-83 anni, 52% donne, 87% caucasici, 3% neri, 5% ispanici, 3% asiatici) con una durata mediana del trattamento di 27 settimane, il 5% dei pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatina Richet e il 2,2% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.
Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con Ezetimibe Simvastatina Richet che hanno portato alla sospensione del trattamento e si sono verificate ad una velocità superiore al placebo sono state:
- Aumento delle ALT (0,9%)
- Mialgia (0,6%)
- Aumento dell'AST (0,4%)
- Mal di schiena (0,4%)
Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e superiore al placebo) negli studi clinici controllati sono state: cefalea (5,8%), aumento delle ALT (3,7%), mialgia (3,6%), infezione del tratto respiratorio superiore (3,6%) e diarrea (2,8%).
Ezetimibe Simvastatin Richet è stato valutato per la sicurezza in più di 10.189 pazienti negli studi clinici.
La Tabella 2 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche riportate in ≥2% dei pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatin Richet (n=1420) e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità, in quattro studi clinici controllati con placebo.
Tabella 2*: Reazioni avverse cliniche che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con Ezetimibe Simvastatina Richet e con un'incidenza maggiore del Placebo, indipendentemente dalla causalità
Corpo Sistema / organo Classe Reazione avversa | Placebo (%) n = 371 | Ezetimibe 10 mg (%) n = 302 | Simvastatina† (%) n=1234 | Ezetimibe Simvastatina Richet† (%) n=1420 |
Corpo nel suo complesso-disturbi generali | ||||
Mal | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Patologie del sistema gastrointestinale | ||||
Diarrea | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Infezioni ed infestazioni | ||||
Influenzale | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Infezione del tratto respiratorio superiore | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | ||||
Mialgia | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Dolore alle estremita | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
* Comprende due studi di associazione controllati con placebo in cui i principi attivi equivalenti a Ezetimibe Simvastatina Richet sono stati co-somministrati e due studi controllati con placebo in cui è stato somministrato Ezetimibe Simvastatina Richet. †Tutte le dosi. |
Studio della protezione cardiaca e renale
In SHARP, 9270 pazienti sono stati assegnati a Ezetimibe Simvastatin Richet 10/20 mg al giorno (n=4650) o placebo (n = 4620) per un periodo mediano di follow - up del 4.9 anni. La percentuale di pazienti che hanno interrotto definitivamente il trattamento in studio a causa di un evento avverso o di un risultato anomalo del sangue di sicurezza è stata del 10.4% vs. 9.8% tra i pazienti assegnati rispettivamente a Ezetimibe Simvastatin Richet e placebo. Confronto tra quelli assegnati a Ezetimibe Simvastatina Richet vs. placebo, l'incidenza di miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un CK sierico >10 volte ULN) era 0.2% vs. 0.1% e l'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con CK >40 volte ULN) era 0.09% vs. 0.02%, rispettivamente. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 x ULN) si sono verificati in 0.7% vs. 0.6%, rispettivamente. Ai pazienti è stato chiesto in merito al verificarsi di dolore muscolare inspiegabile o debolezza ad ogni visita di studio: 21.5% vs. 20.il 9% dei pazienti ha mai riportato sintomi muscolari rispettivamente nel gruppo Ezetimibe Simvastatin Richet e nel gruppo placebo. Il cancro è stato diagnosticato durante lo studio in 9.4% vs. 9.5% dei pazienti assegnati a Ezetimibe Simvastatin Richet e placebo, rispettivamente
Ezetimibe
Altre reazioni avverse riportate con ezetimibe in studi controllati con placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità:
Patologie del sistema muscoloscheletrico: artralgia,
Infezioni ed infestazioni: sinusitis,
Corpo nel suo complesso-disturbi generali: fatica.
Simvastatina
In uno studio clinico in cui 12.064 pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina (follow-up medio 6.7 anni), l'incidenza di miopatia (definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con una creatin chinasi sierica [CK] >10 volte il limite superiore della norma [ULN]) in pazienti trattati con 80 mg/die è stata di circa 0.9% rispetto a 0.02% per i pazienti a 20 mg / die. L'incidenza di rabdomiolisi (definita come miopatia con CK >40 volte ULN) in pazienti trattati con 80 mg/die è stata approssimativamente dello 0.4% rispetto allo 0% per i pazienti trattati con 20 mg / die. L'incidenza di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è stata più elevata durante il primo anno e poi notevolmente diminuita durante gli anni successivi di trattamento. In questo studio, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi
Altre reazioni avverse riportate con simvastatina in studi clinici controllati con placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità:
Patologie cardiache: fibrillazione atriale,
Patologie dell ' orecchio e del labirinto: Vertigo,
Patologie gastrointestinali: dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, gastrite,
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: eczema, rash,
Patologie endocrine: diabete mellito,
Infezioni ed infestazioni: bronchite, sinusite, infezioni del tratto urinario,
Corpo nel suo complesso-disturbi generali: astenia, edema / gonfiore,
Disturbi psichiatrici: insonnia.
Prove di laboratorio
Sono stati osservati marcati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche epatiche. Sono stati riportati elevati livelli di fosfatasi alcalina e γ-glutamil transpeptidasi. Circa il 5% dei pazienti che assumevano simvastatina ha avuto aumenti dei livelli di CK di 3 o più volte il valore normale in una o più occasioni. Ciò era attribuibile alla frazione non cardiaca di CK.
Esperienza post marketing
Poiché le seguenti reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate nell'esperienza post-marketing per Ezetimibe Simvastatina Richet o ezetimibe o simvastatina: prurito, alopecia, eritema multiforme, una varietà di alterazioni cutanee (e.gr. i noduli, alterazioni di colore, secchezza della cute/mucose, modifiche per capelli/unghie), vertigini, crampi muscolari, mialgia, artralgia, pancreatite, parestesia, neuropatia periferica, vomito, nausea, anemia, disfunzione erettile, malattia polmonare interstiziale, miopatia/rabdomiolisi , epatite/ittero, fatali e non fatali di insufficienza epatica, depressione, colelitiasi, colecistite, trombocitopenia, innalzamenti delle transaminasi epatiche, elevati di creatinfosfochinasi
Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.
Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, tra cui anafilassi, angioedema, rash e orticaria.
Inoltre, un'apparente sindrome da ipersensibilità sono stati riportati raramente che ha incluso una o più delle seguenti caratteristiche: anafilassi, angioedema, lupus eritematosi-come la sindrome, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, porpora, trombocitopenia, leucopenia, anemia emolitica, ANA, ESR aumento, eosinofilia, artrite, artralgia, orticaria, astenia, fotosensibilità, febbre, brividi, vampate di calore, malessere, dispnea, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, tra cui sindrome di Stevens-Johnson.
Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (ad esempio, perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associate all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. Le segnalazioni sono generalmente non serie e reversibili dopo la sospensione delle statine, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).
Ezetimibe Simvastatina Richet
Non può essere raccomandato alcun trattamento specifico di sovradosaggio con Ezetimibe Simvastatin Richet. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.
Ezetimibe
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, o 40 mg / die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata.
Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio, la maggior parte non sono stati associati ad esperienze avverse. Le esperienze avverse riportate non sono state gravi.
Simvastatina
Letalità significativa è stata osservata nei topi dopo una singola dose orale di 9 g / m2. Non è stata osservata evidenza di letalità nei ratti o nei cani trattati con dosi di 30 e 100 g/m2, rispettivamente. Non sono stati osservati segni diagnostici specifici nei roditori. A queste dosi gli unici segni osservati nei cani erano emesi e feci mucoidi.
Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con simvastatina, la dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti hanno recuperato senza sequele.
La dializzabilità della simvastatina e dei suoi metaboliti nell ' uomo non è attualmente nota.
Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di total-C, LDL-C e Apo B, il principale costituente proteico di LDL, promuovono l'aterosclerosi umana. Inoltre, i livelli ridotti di HDL-C sono associati allo sviluppo di aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di total-C e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C. Come LDL, lipoproteine ricche di trigliceridi arricchite di colesterolo, tra cui VLDL, lipoproteine a densità intermedia (IDL) e resti, possono anche promuovere l'aterosclerosi. L'effetto indipendente dell'aumento della C-HDL o della riduzione della TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stato determinato
I risultati di uno studio di bioequivalenza in soggetti sani hanno dimostrato che le compresse combinate Ezetimibe Simvastatina Richet (ezetimibe e simvastatina) da 10 mg/10 mg a 10 mg/80 mg sono bioequivalenti alla somministrazione concomitante di dosi corrispondenti di ezetimibe (ZETIA®) e simvastatina (ZOCOR®) come compresse individuali.
Assorbimento
Ezetimibe
Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene assorbito e ampiamente coniugato ad un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).
Simvastatina
La disponibilità del β-idrossiacido nella circolazione sistemica a seguito di una dose orale di simvastatina è risultata inferiore al 5% della dose, in linea con un'estesa estrazione epatica di primo passaggio.
Effetto del cibo sull'assorbimento orale
Ezetimibe
La somministrazione concomitante di cibo (pasti ad alto contenuto di grassi o senza grassi) non ha avuto alcun effetto sul grado di assorbimento di ezetimibe quando somministrato in compresse da 10 mg. Il valore Cmax di ezetimibe è aumentato del 38% con il consumo di pasti ad alto contenuto di grassi.
Simvastatina
Rispetto allo stato di digiuno, i profili plasmatici degli inibitori sia attivi che totali della HMG-CoA reduttasi non sono stati influenzati quando la simvastatina è stata somministrata immediatamente prima di un pasto a basso contenuto di grassi raccomandato dall'American Heart Association.
Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono altamente legati (> 90%) alle proteine plasmatiche umane.
Simvastatina
Sia la simvastatina che il suo metabolita β-idrossiacido sono altamente legati (circa il 95%) alle proteine plasmatiche umane. Quando la simvastatina radiomarcata è stata somministrata ai ratti, la radioattività derivata dalla simvastatina ha attraversato la barriera emato-encefalica.
Metabolismo ed escrezione
Ezetimibe
Ezetimibe è metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione con glucuronide con successiva escrezione biliare e renale. In tutte le specie valutate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo.
Nell'uomo, ezetimibe viene rapidamente metabolizzato in ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe e ezetimibeglucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, che costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l ' 80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia ezetimibe che ezetimibe-glucuronide vengono eliminati dal plasma con un'emivita di circa 22 ore sia per ezetimibe che per ezetimibeglucuronide. I profili di concentrazione plasmatica-tempo mostrano picchi multipli, suggerendo il riciclaggio enteroepatico.
Dopo somministrazione orale di 14C-ezetimibe (20 mg) nei soggetti umani, l'ezetimibe totale (ezetimibe ezetimibe-glucuronide) ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Dopo 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattività nel plasma.
Circa il 78% e l ' 11% della radioattività somministrata sono stati recuperati nelle feci e nelle urine, rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Ezetimibe era il componente principale nelle feci e rappresentava il 69% della dose somministrata, mentre ezetimibe-glucuronide era il componente principale nelle urine e rappresentava il 9% della dose somministrata.
Simvastatina
La simvastatina è un lattone facilmente idrolizzato in vivo al corrispondente β-idrossiacido, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L 'inibizione dell' HMG-CoA reduttasi costituisce la base per un saggio negli studi di farmacocinetica dei metaboliti β-idrossiacidi (inibitori attivi) e, in seguito all ' idrolisi della base, degli inibitori attivi più latenti (inibitori totali) nel plasma in seguito alla somministrazione di simvastatina. I principali metaboliti attivi della simvastatina presenti nel plasma umano sono il β-idrossiacido della simvastatina e i suoi derivati 6'-idrossi, 6'-idrossimetil e 6'-esometilen.
Dopo una dose orale di 14simvastatina marcata con C nell'uomo, il 13% della dose è stato escreto nelle urine e il 60% nelle feci. Concentrazioni plasmatiche di radioattività totale (simvastatina più 14C-metaboliti) ha raggiunto il picco a 4 ore e si è ridotto rapidamente a circa il 10% del picco entro 12 ore dopo la dose.