Atozet

Atozet

Atorvastatina, Ezetimibe

La terapia con agenti che alterano i lipidi dovrebbe essere solo una componente dell'intervento con fattori di rischio multipli in individui a rischio significativamente aumentato per la malattia vascolare aterosclerotica dovuta all'ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è indicata come aggiunta alla dieta quando la risposta ad una dieta limitata in grassi saturi e colesterolo e altre misure non farmacologiche da sola è stata inadeguata.

Iperlipidemia Primaria

Atozet^® è indicato per la riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), colesterolo lipoproteine a bassa densità (LDL-C), apolipoproteina B (Apo B), trigliceridi (TG), e non di colesterolo lipoproteine ad alta densità (non-HDL-C), e di aumentare il colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti con primaria (eterozigote familiare e non-familiare) iperlipidemia mista, o iperlipidemia.

Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (HoFH)

Atozet è indicato per la riduzione di C totale e C LDL elevati in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio, aferesi LDL) o se tali trattamenti non sono disponibili.

Limitazioni D'Uso

Non è stato stabilito alcun beneficio incrementale di Atozet sulla morbilità e mortalità cardiovascolare oltre a quello dimostrato per atorvastatina. Atozet non è stato studiato nelle dislipidemie di tipo I, III, IV E V di Fredrickson.

Dosaggio Raccomandato

L'intervallo di dosaggio di Atozet è da 10/10 mg / die a 10/80 mg / die. La dose iniziale raccomandata di Atozet è 10/10 mg / die o 10/20 mg / die. Atozet può essere somministrato in dose singola in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo. La dose iniziale raccomandata per i pazienti che richiedono una riduzione maggiore del C-LDL (superiore al 55%) è di 10/40 mg/die. Dopo l'inizio e / o dopo la titolazione di Atozet, i livelli lipidici devono essere analizzati entro 2 o più settimane e il dosaggio deve essere aggiustato di conseguenza.

I pazienti devono ingerire Atozet compresse intere. Le compresse non devono essere schiacciate, sciolte o masticate.

Pazienti Con Ipercolesterolemia Familiare Omozigote

Il dosaggio di Atozet in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 10/40 mg / die o 10/80 mg / die. Atozet deve essere usato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. aferesi LDL) in questi pazienti o se tali trattamenti non sono disponibili.

Somministrazione Concomitante Con Altri Farmaci

Sequestranti Degli Acidi Biliari

Il dosaggio di Atozet deve essere maggiore o uguale a 2 ore prima o maggiore o uguale a 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.

Ciclosporina, Claritromicina, itraconazolo o alcuni agenti antivirali HIV / HCV

Nei pazienti che assumono ciclosporina o gli inibitori della proteasi DELL'HIV (tipranavir più ritonavir) o l'inibitore della proteasi dell'epatite C (telaprevir), la terapia con Atozet deve essere evitata. Nei pazienti con HIV che assumono lopinavir più ritonavir, si deve usare cautela quando si prescrive Atozet e si impiega la dose più bassa necessaria. Nei pazienti che assumono claritromicina, itraconazolo, o nei pazienti con HIV che assumono una combinazione di saquinavir più ritonavir, darunavir più ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir più ritonavir, la terapia con Atozet deve essere limitata a 10/20 mg e si raccomanda un'appropriata valutazione clinica per garantire che venga impiegata la dose più bassa necessaria di Atozet. Nei pazienti che assumono agenti antivirali per l'epatite C contenenti elbasvir e grazoprevir, la terapia con Atozet non deve superare i 10/20 mg. Nei pazienti che assumono l 'inibitore della proteasi dell' HIV nelfinavir o l 'inibitore della proteasi dell' epatite C boceprevir, la terapia con Atozet deve essere limitata a 10/40 mg e si raccomanda una valutazione clinica appropriata per assicurare l ' impiego della dose più bassa necessaria di Atozet.

Altra Terapia Ipolipemizzante Concomitante

La combinazione di Atozet e gemfibrozil non è raccomandata.

Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli delle transaminasi epatiche.

Ipersensibilità a qualsiasi componente di Atozet.

Donne che sono incinte o possono diventare incinte. Atozet può causare danni al feto quando somministrato a una donna incinta. Il colesterolo e i trigliceridi sierici aumentano durante la gravidanza normale e il colesterolo o i derivati del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sull'esito della terapia a lungo termine dell'ipercolesterolemia primaria. Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Atozet durante la gravidanza, tuttavia in rari casi sono state osservate anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina alle statine. Negli studi sulla riproduzione animale nel ratto e nel coniglio, l'atorvastatina non ha rivelato alcuna evidenza di teratogenicità. Atozet deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali rischi. Se il paziente rimane incinta durante l'assunzione di questo farmaco, Atozet deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere informato del potenziale pericolo per il feto

Allatta. Non è noto se l'atorvastatina sia escreta nel latte umano, tuttavia, una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. Poiché le statine possono causare gravi reazioni avverse nei lattanti, le donne che richiedono un trattamento con Atozet non devono allattare al seno.

AVVERTIMENTO

Incluso come parte del "PRECAUZIONE" Sezione

PRECAUZIONE

Miopatia / Rabdomiolisi

Atorvastatina

Rari casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria sono stati riportati con atorvastatina e con altri farmaci di questa classe. Una storia di insufficienza renale può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti meritano un monitoraggio più attento per gli effetti sui muscoli scheletrici.

L'atorvastatina, come altre statine, causa occasionalmente miopatia, definita come dolori muscolari o debolezza muscolare in combinazione con aumenti dei valori di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma (ULN). L'uso concomitante di dosi più elevate di atorvastatina con alcuni farmaci come ciclosporina e forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi DELL'HIV) aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, associata all'uso di statine. IMNM è caratterizzato da: debolezza muscolare prossimale e creatin chinasi sierica elevata, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine, biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza infiammazione significativa, miglioramento con agenti immunosoppressori.

La miopatia deve essere presa in considerazione in qualsiasi paziente con mialgie diffuse, dolorabilità o debolezza muscolare e/o marcato innalzamento della CPK. I pazienti devono essere avvisati di riferire tempestivamente dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se i segni e sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di Atozet. La terapia con Atozet deve essere interrotta se si verificano livelli di CPK marcatamente elevati o se viene diagnosticata o sospettata miopatia.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con statine è aumentato con la somministrazione concomitante di ciclosporina, fibric derivati dell'acido, l'eritromicina, la claritromicina, il virus dell'epatite C di agenti antivirali telaprevir, una combinazione di elbasvir plus grazoprevir, combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, tra cui saquinavir e ritonavir, lopinavir e ritonavir, aptivus e ritonavir, o esposti per lungo tempo e ritonavir, fosamprenavir, e fosamprenavir più ritonavir, niacina, o antifungini azolici. I medici di considerare la terapia combinata con Atozet e fibric derivati dell'acido, eritromicina, claritromicina, una combinazione di elbasvir plus grazoprevir, una combinazione di saquinavir e ritonavir, lopinavir e ritonavir, o esposti per lungo tempo e ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir più ritonavir, antifungini azolici, o lipidi, modificando le dosi di niacina deve valutare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni o sintomi di dolore muscolare, dolorabilità o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e durante i periodi di alto dosaggio titolazione dei farmaci. Le dosi iniziali e di mantenimento più basse di Atozet devono essere prese in considerazione se assunte in concomitanza con i suddetti farmaci. In tali situazioni possono essere prese in considerazione determinazioni periodiche di CPK, ma non vi è alcuna garanzia che tale monitoraggio prevenga l'insorgenza di miopatia grave

Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1: interazioni farmacologiche associate ad un aumentato rischio di miopatia / rabdomiolisi con atorvastatina

Casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, sono stati riportati con atorvastatina Co-somministrata con colchicina e si deve usare cautela nel prescrivere Atozet con colchicina.

Atozet terapia deve essere temporaneamente sospesa o interrotta in qualsiasi paziente con una malattia acuta, grave condizione suggestivi di una miopatia o avendo onu fattore di rischio predisponente allo sviluppo di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (ad esempio, infezioni gravi, ipotensione, importanti interventi chirurgici, traumi, gravi malattie metaboliche, endocrine e disturbi elettrolitici, e convulsioni non controllate).

Ezetimibe

Negli studi clinici, non è stato riscontrato un eccesso di miopatia o rabdomiolisi associati a ezetimibe rispetto al braccio di controllo pertinente (placebo o statina da soli). Tuttavia, la miopatia e la rabdomiolisi sono reazioni avverse note alle statine e ad altri farmaci ipolipemizzanti. Negli studi clinici, l'incidenza di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte ULN era 0.2% per ezetimibe vs. 0.1% per il placebo e 0.1% per ezetimibe co-somministrato con una statina vs. 0.4% per le statine da sole. Il rischio di tossicità del muscolo scheletrico aumenta con dosi più elevate di statina, età avanzata (>65), ipotiroidismo, compromissione renale e, a seconda della statina utilizzata, uso concomitante di altri farmaci

Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe, sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stava assumendo una statina prima di iniziare ezetimibe. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata riportata con ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad agenti noti per essere associati ad un aumentato rischio di rabdomiolisi, come i derivati dell'acido fibrico. Atozet e un fenofibrato, in caso di assunzione concomitante, devono essere entrambi immediatamente interrotti Se viene diagnosticata o sospetta miopatia. La presenza di sintomi muscolari e un livello di CPK >10 volte L'ULN indica miopatia.

Enzimi Epatici

Atorvastatina

Le statine, come alcune altre terapie ipolipemizzanti, sono state associate ad anomalie biochimiche della funzionalità epatica. Aumenti persistenti (>3 volte il limite superiore della norma che si verificano in 2 o più occasioni) delle transaminasi sieriche si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con atorvastatina negli studi clinici. L'incidenza di queste anomalie è stata dello 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% rispettivamente per 10, 20, 40 e 80 mg di atorvastatina.

Un paziente in studi clinici di atorvastatina ha sviluppato ittero. Gli aumenti dei test di funzionalità epatica (LFT) in altri pazienti non sono stati associati a ittero o ad altri segni o sintomi clinici. Dopo la riduzione della dose, l'interruzione del farmaco o la sospensione, i livelli di transaminasi sono tornati a livelli di pretrattamento o vicini senza sequele. Diciotto pazienti su 30 con aumenti persistenti della LFT hanno continuato il trattamento con una dose ridotta di atorvastatina.

Ezetimibe

Negli studi clinici controllati, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥3 volte il limite superiore della norma) nei livelli delle transaminasi epatiche è stata simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%).

Negli studi clinici controllati di associazione con ezetimibe somministrato in concomitanza con atorvastatina, l'incidenza di aumenti consecutivi (≥3 volte il limite superiore della norma) nei livelli delle transaminasi epatiche è stata dello 0,6% per i pazienti trattati con ezetimibe somministrato con atorvastatina. Questi aumenti delle transaminasi sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono tornati ai valori basali dopo l ' interruzione della terapia o con il proseguimento del trattamento.

Atozet

Si raccomanda di eseguire test degli enzimi epatici prima di iniziare la terapia con Atozet e di ripeterli come clinicamente indicato. Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, inclusa atorvastatina. Se durante il trattamento con Atozet si verificano gravi lesioni epatiche con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, interrompere tempestivamente la terapia. Se non viene trovata un'eziologia alternativa, non riavviare Atozet.

Atozet deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia di malattia del fegato. Malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sono controindicazioni all'uso di Atozet.

Funzione Endocrina

Con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, compresa l'Atorvastatina, sono stati riportati aumenti di HbA1c e livelli sierici di glucosio a digiuno.

Le statine interferiscono con la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero smussare la produzione di steroidi surrenali e/o gonadici. Gli studi clinici hanno indicato che l'atorvastatina non riduce la concentrazione basale del cortisolo del plasma o non altera la riserva surrenale e che ezetimibe non ha alterato la produzione dell'ormone steroide adrenocorticale. Gli effetti delle statine sulla fertilità maschile non sono stati studiati in un numero adeguato di pazienti. Gli eventuali effetti sull'asse pituitario-gonadico nelle donne in premenopausa non sono noti. Si deve usare cautela se Atozet viene somministrato in concomitanza con farmaci che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come ketoconazolo, spironolattone e cimetidina

Uso in pazienti con ictus recente o TIA

In un'analisi post-hoc della prevenzione Dell'ictus mediante riduzione aggressiva dei livelli di colesterolo (SPARCL) studio in cui atorvastatina 80 mg vs. il placebo è stato somministrato in 4.731 soggetti senza CHD che avevano avuto un ictus o TIA nei 6 mesi precedenti, è stata osservata una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo trattato con atorvastatina 80 mg rispetto al placebo (55, 2.3% atorvastatina vs. 33, 1.4% placebo, HR: 1.68, 95% IC: 1.09, 2.59, p=0.0168). L'incidenza di ictus emorragico fatale è stata simile tra i gruppi di trattamento (17 vs. 18 per i gruppi trattati con atorvastatina e placebo, rispettivamente). L'incidenza di ictus emorragico non fatale era significativamente più alta nell'atorvastatina (38, 1.6%) rispetto al gruppo placebo (16, 0.7%). Alcune caratteristiche basali, tra cui ictus emorragico e lacunare all'ingresso dello studio, sono state associate ad una maggiore incidenza di ictus emorragico nel gruppo trattato con atorvastatina

Tossicità del SNC

Atorvastatina

Emorragia cerebrale è stata osservata in un cane femmina trattato per 3 mesi a 120 mg / kg / die. Emorragia cerebrale e vacuolazione del nervo ottico sono stati osservati in un altro cane femmina che è stato sacrificato in condizioni moribonde dopo 11 settimane di dosi crescenti fino a 280 mg / kg / die. La dose di 120 mg/kg ha determinato un'esposizione sistemica di circa 16 volte l'area sotto la curva del plasma umano (AUC, 0-24 ore) in base alla dose massima nell'uomo di 80 mg / die. In uno studio di 2 anni è stata osservata una singola convulsione tonica in ciascuno dei 2 cani maschi (uno trattato a 10 mg/kg/die E uno a 120 mg/kg/die) . Non sono state osservate lesioni del SNC nei topi dopo trattamento cronico fino a 2 anni a dosi fino a 400 mg / kg / die o nei ratti a dosi fino a 100 mg / kg / die. Queste dosi erano da 6 a 11 volte (topo) e da 8 a 16 volte (ratto) l'AUC umana(0-24) in base alla dose massima raccomandata nell'uomo di 80 mg / die

Lesioni vascolari del SNC, caratterizzate da emorragie perivascolari, edema e infiltrazione di cellule mononucleate di spazi perivascolari, sono state osservate in cani trattati con altri membri di questa classe. Un farmaco chimicamente simile in questa classe ha prodotto la degenerazione del nervo ottico (degenerazione walleriana delle fibre retinogeniculate) in cani clinicamente normali in modo dose-dipendente a una dose che ha prodotto livelli plasmatici di farmaci circa 30 volte superiori al livello medio di farmaco negli esseri umani che assumono la dose più alta raccomandata.

Informazioni Sulla Consulenza Del Paziente

Consigliare al paziente di leggere L'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).

I pazienti devono essere avvisati di aderire alla loro dieta raccomandata National Cholesterol Education Program (NCEP), un programma di esercizio fisico regolare e test periodici di un pannello lipidico a digiuno.

Dolore Muscolare

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Atozet devono essere informati del rischio di miopatia e devono segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, in particolare se accompagnati da malessere o febbre o se questi segni o sintomi muscolari persistono dopo la sospensione di Atozet. Il rischio che ciò accada aumenta quando si assumono determinati tipi di farmaci o si consumano quantità maggiori (>1 litro) di succo di pompelmo. I pazienti dovrebbero discutere tutti i farmaci, sia da prescrizione che da banco, con il proprio medico.

Enzimi Epatici

Si raccomanda di eseguire test degli enzimi epatici prima dell'inizio di Atozet e se si manifestano segni o sintomi di danno epatico. Tutti i pazienti trattati con Atozet devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi sintomo che possa indicare lesioni epatiche, inclusi affaticamento, anoressia, fastidio addominale superiore destro, urine scure o ittero.

Gravidanza

Le donne in età fertile devono essere avvisate di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite per prevenire una gravidanza durante L'uso di Atozet. Discutere i piani futuri di gravidanza con i pazienti e discutere quando interrompere L'assunzione di Atozet se stanno cercando di concepire. Le pazienti devono essere informate che, in caso di gravidanza, devono interrompere L'assunzione di Atozet e chiamare il proprio operatore sanitario.

allattamento

Le donne che stanno allattando devono essere informate di non usare Atozet. Le pazienti che hanno un disturbo lipidico e stanno allattando devono essere informate di discutere le opzioni con i loro operatori sanitari.

Importanti Istruzioni Per La Conservazione E La Somministrazione

I pazienti devono essere avvisati di vedere L'etichettatura del paziente approvata dalla FDA (INFORMAZIONI SUL PAZIENTE).

Le compresse devono essere deglutite intere. Non schiacciare, sciogliere o masticare compresse.

Se una dose viene dimenticata, il paziente non deve assumere una dose extra. Basta riprendere il solito programma.

Tossicologia Non Clinica

Carcinogenesi, Mutagenesi, Compromissione Della Fertilità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità o fertilità negli animali con l'associazione di ezetimibe e atorvastatina. L'associazione di ezetimibe con atorvastatina non ha mostrato evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica in linfociti del sangue periferico umano con ezetimibe e atorvastatina con o senza attivazione metabolica. Non c'è stata evidenza di genotossicità a dosi fino a 250 mg / kg con l'associazione di ezetimibe e atorvastatina (1:1) nel in vivo test del micronucleo del topo.

Ezetimibe

Uno studio di carcinogenicità alimentare di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto nei ratti a dosi fino a 1500 mg/kg/die (maschi) e 500 mg/kg/die (femmine) (~20 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base dell'AUC0-24hr per ezetimibe totale). Uno studio di carcinogenicità alimentare di 104 settimane con ezetimibe è stato condotto anche nei topi a dosi fino a 500 mg/kg/die (>150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno sulla base dell'AUC0-24hr per ezetimibe totale). Non ci sono stati aumenti statisticamente significativi nelle incidenze tumorali nei ratti o nei topi trattati con farmaci.

Non è stata osservata alcuna evidenza di mutagenicità in vitro in un test di mutagenicità microbica (Ames) con Salmonella typhimurium e Escherichia coli con o senza attivazione metabolica. Non è stata osservata alcuna evidenza di clastogenicità in vitro in un test di aberrazione cromosomica in linfociti del sangue periferico umano con o senza attivazione metabolica. Inoltre, non vi è stata evidenza di genotossicità nel in vivo test del micronucleo del topo.

Negli studi di fertilità orali (gavage) condotti su ezetimibe nei ratti, non vi è stata evidenza di tossicità riproduttiva a dosi fino a 1000 mg/kg/die nei ratti maschi o femmine (~7 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24hr per ezetimibe totale).

Atorvastatina

In uno studio di cancerogenicità della durata di 2 anni condotto su ratti a dosi di 10, 30 e 100 mg/kg/die, sono stati riscontrati 2 tumori rari nel muscolo in femmine ad Alte dosi: in uno c'era un rabdomiosarcoma e, in un altro, c'era un fibrosarcoma. Questa dose rappresenta un valore di AUC0-24hr del plasma di circa 16 volte l'esposizione media umana del farmaco del plasma dopo una dose orale di 80 mg.

Uno studio di carcinogenesi della durata di 2 anni su topi trattati con 100, 200 o 400 mg/kg/die ha determinato un aumento significativo degli adenomi epatici nei maschi ad Alte dosi e dei carcinomi epatici nelle femmine ad Alte dosi. Questi risultati si sono verificati a valori plasmatici di AUC0-24hr di circa 6 volte l'esposizione media al farmaco plasmatico umano dopo una dose orale di 80 mg.

In vitro, l'atorvastatina non è risultata mutagena o clastogenica nei seguenti test con e senza attivazione metabolica: il test di Ames con Salmonella typhimurium e Escherichia coli, il test di mutazione hgprt in avanti nelle cellule polmonari di criceto cinese e il test di aberrazione cromosomica nelle cellule polmonari di criceto cinese. L'atorvastatina è risultata negativa nel in vivo test del micronucleo del topo.

Studi condotti su ratti a dosi fino a 175 mg / kg (15 volte l'esposizione nell'uomo) non hanno prodotto alterazioni della fertilità. Si sono verificate aplasia e aspermia nell'epididimo di 2 ratti su 10 trattati con 100 mg/kg/die di atorvastatina per 3 mesi (16 volte l'AUC umana alla dose di 80 mg), il peso del testicolo era significativamente inferiore a 30 e 100 mg/kg e il peso dell'epididimo era inferiore a 100 mg / kg. Ratti maschi trattati con 100 mg / kg / die per 11 settimane prima dell'accoppiamento avevano ridotto la motilità dello sperma, la concentrazione della testa spermatica e un aumento dello sperma anormale. L'atorvastatina non ha causato effetti avversi sui parametri dello sperma o sull'istopatologia degli organi riproduttivi nei cani a cui sono state somministrate dosi di 10, 40 o 120 mg/kg per due anni

Uso In Popolazioni Specifiche

Gravidanza

Gravidanza Categoria X.

Atozet

Atozet è controindicato nelle donne che sono o possono iniziare una gravidanza. Il colesterolo sierico e i trigliceridi aumentano durante la gravidanza normale. I farmaci ipolipemizzanti non offrono alcun beneficio durante la gravidanza, perché il colesterolo e i derivati del colesterolo sono necessari per il normale sviluppo fetale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sui risultati a lungo termine della terapia ipercolesterolemia primaria.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sull'uso di Atozet durante la gravidanza. Sono stati riportati rari casi di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina alle statine. In una revisione di circa 100 gravidanze seguite prospetticamente in donne esposte ad altre statine, l'incidenza di anomalie congenite, aborti spontanei e morti fetali / nati morti non ha superato il tasso previsto nella popolazione generale. Tuttavia, questo studio è stato solo in grado di escludere un rischio aumentato da tre a quattro volte di anomalie congenite rispetto all'incidenza di fondo. Nell ' 89% di questi casi, il trattamento farmacologico è iniziato prima della gravidanza e si è interrotto durante il primo trimestre quando è stata identificata la gravidanza

Le statine possono causare danni fetali quando somministrate a una donna incinta. Poiché Atozet contiene atorvastatina, Atozet deve essere somministrato a donne in età fertile solo quando è altamente improbabile che tali pazienti concepiscano e siano stati informati dei potenziali rischi. Se la donna rimane incinta durante L'assunzione di Atozet, deve essere interrotta immediatamente e la paziente deve essere nuovamente informata sui potenziali rischi per il feto e sulla mancanza di benefici clinici noti con l'uso continuato durante la gravidanza.

Ezetimibe

Negli studi di sviluppo embrio-fetale orali (gavage) di ezetimibe condotti in ratti e conigli durante l'organogenesi, non vi è stata evidenza di effetti embrioletali alle dosi testate (250, 500, 1000 mg / kg / die). Nei ratti, a 1000 mg/kg/die (~10 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24hr per ezetimibe totale) è stata osservata una maggiore incidenza di reperti scheletrici fetali comuni (coppia extra di costole toraciche, centro vertebrale cervicale non ossificato, costole accorciate)). Nei conigli trattati con ezetimibe, è stato osservato un aumento dell'incidenza di costole extra toraciche a 1000 mg/kg / die (150 volte l'esposizione umana a 10 mg al giorno in base all'AUC0-24hr per ezetimibe totale). Ezetimibe ha attraversato la placenta quando a ratti e conigli gravidi sono state somministrate dosi orali multiple

Studi a dosi Multiple di ezetimibe somministrato in associazione con statine nel ratto e nel coniglio durante l'organogenesi determinano una maggiore esposizione a ezetimibe e statine. I risultati riproduttivi si verificano a dosi più basse in terapia di associazione rispetto alla monoterapia.

Atorvastatina

L'atorvastatina attraversa la placenta del ratto e raggiunge un livello nel fegato fetale equivalente a quello del plasma materno. Atorvastatina non è risultata teratogena nei ratti a dosi fino a 300 mg/kg/die o nei conigli a dosi fino a 100 mg/kg/die. Queste dosi hanno determinato multipli di circa 30 volte (ratto) o 20 volte (coniglio) l'esposizione umana in base alla superficie (mg / m²).

In uno studio su ratti trattati con 20, 100 o 225 mg / kg / die, dal giorno 7 di gestazione fino al giorno 21 di allattamento( svezzamento), è stata osservata una diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli alla nascita, al neonato, allo svezzamento e alla maturità nei cuccioli di madri trattati con 225 mg / kg / die. Il peso corporeo è diminuito nei giorni 4 e 21 nei cuccioli di madri dosate a 100 mg / kg / die, il peso corporeo dei cuccioli è diminuito alla nascita e ai giorni 4, 21 e 91 a 225 mg / kg / die. Lo sviluppo del cucciolo è stato ritardato (prestazioni del rotorod a 100 mg / kg / die e shock acustico a 225 mg / kg / die, distacco delle penne e apertura degli occhi a 225 mg / kg / die). Queste dosi corrispondono a 6 volte (100 mg/kg) e 22 volte (225 mg/kg) l'AUC umana a 80 mg / die. In seguito all'esposizione intrauterina agli inibitori della statina reduttasi sono state riscontrate rare segnalazioni di anomalie congenite

allatta

Negli studi sui ratti, l'esposizione a ezetimibe totale nei cuccioli in allattamento è stata fino alla metà di quella osservata nel plasma materno. Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano.

Non è noto se l'atorvastatina sia escreta nel latte umano, ma una piccola quantità di un altro farmaco in questa classe passa nel latte materno. I cuccioli di ratto allattati avevano livelli plasmatici e epatici di atorvastatina rispettivamente del 50% e del 40% di quelli contenuti nel latte materno. A causa delle potenziali reazioni avverse nei lattanti, le donne che assumono Atozet non devono allattare al seno.

Uso Pediatrico

Atozet

La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici.

Ezetimibe

Sulla base di ezetimibe totale (ezetimibe ezetimibe-glucuronide) non ci sono differenze farmacocinetiche tra adolescenti e adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <10 anni di età.

Atorvastatina

Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica.

Uso Geriatrico

Dei pazienti che hanno ricevuto ezetimibe co-somministrato con atorvastatina negli studi clinici, 1166 avevano 65 anni e più (inclusi 291 pazienti di 75 anni e più). L'efficacia e la sicurezza di Atozet erano simili tra questi pazienti e i soggetti più giovani. Una maggiore sensibilità di alcuni individui più anziani non può essere esclusa. Poiché l'età avanzata (≥65 anni) è un fattore predisponente per la miopatia, Atozet deve essere prescritto con cautela negli anziani.

Nei pazienti geriatrici non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Atozet.

Insufficienza Epatica

Atozet è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva o aumenti persistenti inspiegabili dei livelli delle transaminasi epatiche.

Insufficienza Renale

Una storia di insufficienza renale può essere un fattore di rischio per la miopatia associata alle statine. Questi pazienti meritano un monitoraggio più attento per gli effetti sui muscoli scheletrici.

Nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Atozet.

Le seguenti reazioni avverse gravi sono discusse più dettagliatamente in altre sezioni dell'etichetta:

• Rabdomiolisi e miopatia
• Anomalie degli enzimi epatici

Esperienza Degli Studi Clinici

Atozet

Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.

In uno studio clinico controllato con placebo su Atozet (ezetimibe e atorvastatina), 628 pazienti (fascia di età 18-86 anni, 59% donne, 85% caucasici, 6% Neri, 5% ispanici, 3% Asiatici) con una durata mediana del trattamento di 12 settimane, il 6% dei pazienti trattati con Atozet e il 5% dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.

Le reazioni avverse più comuni nel gruppo trattato con Atozet che hanno portato alla sospensione del trattamento e si sono verificate ad una velocità superiore al placebo sono state:

• Mialgia (0,8%)
• Dolore addominale (0,8%)
• Aumento degli enzimi epatici (0,8%)

Le reazioni avverse più comunemente riportate (incidenza ≥2% e maggiore rispetto al placebo) in questo studio sono state: aumento delle ALT (5%), aumento DELL'AST (4%) e dolore muscoloscheletrico (4%).

Atozet è stato valutato per la sicurezza in 2403 pazienti in 7 studi clinici (uno studio controllato con placebo e sei studi controllati con attivo).

La tabella 2 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche riportate in ≥2% dei pazienti trattati con Atozet (n=255) e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità, dallo studio controllato con placebo.

Tabella 2*: Reazioni avverse cliniche e di laboratorio selezionato che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con Atozet e con un'incidenza maggiore rispetto al Placebo, indipendentemente dalla causalità

Dopo aver completato lo studio di 12 settimane, i pazienti eleggibili sono stati assegnati alla somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina equivalenti ad Atozet (10/10-10/80) o atorvastatina (10-80 mg/die) per ulteriori 48 settimane. La somministrazione concomitante a lungo termine di ezetimibe più atorvastatina ha avuto un profilo di sicurezza generale simile a quello della sola atorvastatina.

Ezetimibe

In 10 studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, 2396 pazienti con iperlipidemia primaria (fascia di età 9-86 anni, 50% donne, 90% caucasici, 5% Neri, 3% ispanici, 2% Asiatici) E C-LDL elevata sono stati trattati con ezetimibe 10 mg/die per una durata mediana del trattamento di 12 settimane (intervallo da 0 a 39 settimane).

Le reazioni avverse riportate in ≥2% dei pazienti trattati con ezetimibe e con un'incidenza maggiore rispetto al placebo, indipendentemente dalla valutazione della causalità, sono riportate nella Tabella 3.

Tabella 3: reazioni avverse cliniche che si verificano in ≥2% dei pazienti trattati con Ezetimibe e con un'incidenza maggiore rispetto al Placebo, indipendentemente dalla causalità

Atorvastatina

In un atorvastatina studio clinico controllato con placebo banca dati di 16,066 pazienti (8755 atorvastatina vs 7311 placebo, fascia di età 10.93 anni, il 39% delle donne, il 91% Caucasici, 3% Neri, 2% Asiatici, 4% altri) con una mediana di trattamento della durata di 53 settimane, il 9,7% dei pazienti di atorvastatina e il 9,5% dei pazienti trattati con placebo si è interrotto a causa di reazioni avverse indipendentemente dalla causalità.

Le reazioni avverse più comunemente segnalate (incidenza ≥2% e superiore al placebo), indipendentemente dalla causalità, in pazienti trattati con atorvastatina studi clinici controllati con placebo (n=8755) sono stati: nasofaringite (8.3%), artralgia (6.9%), diarrea (6.8%), dolore alle estremità (6.0%), e infezione del tratto urinario (5.7%).

La tabella 4 riassume la frequenza delle reazioni avverse cliniche, indipendentemente dalla causalità, riportate in ≥2% e ad una velocità maggiore del placebo nei pazienti trattati con atorvastatina (n=8755), da diciassette studi controllati con placebo.

Tabella 4: reazioni avverse cliniche che si verificano in >2% in pazienti trattati con qualsiasi dose di atorvastatina e con un'incidenza maggiore rispetto al Placebo indipendentemente dalla causalità (per i pazienti).

Esperienza Post Marketing

Poiché le reazioni riportate di seguito sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco.

Gli ulteriori eventi descritti di seguito sono stati identificati durante l'uso post-approvazione di ezetimibe e/o atorvastatina.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia

Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, parestesia, neuropatia periferica

Ci sono state rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (ad esempio, perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associate all'uso di statine. Questi problemi cognitivi sono stati riportati per tutte le statine. Le segnalazioni sono generalmente non Serie e reversibili dopo la sospensione delle statine, con tempi variabili all'insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a anni) e risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane).

Patologie gastrointestinali: pancreatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: angioedema, eruzioni bollose (inclusi eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), rash, orticaria

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: miosite, miopatia / rabdomiolisi

Ci sono state rare segnalazioni di miopatia necrotizzante immuno-mediata associata all'uso di statine.

Lesioni, avvelenamento e complicazioni procedurali: rottura del tendine

Disturbi del sistema immunitario: anafilassi, reazioni di ipersensibilità

Patologie epatobiliari: epatite, colelitiasi, colecistite, insufficienza epatica fatale e non fatale

Disturbi psichiatrici: depressione respiratoria: malattia polmonare interstiziale

Anomalie di laboratorio: aumento della creatinfosfochinasi

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: fatica

Atozet

Non può essere raccomandato alcun trattamento specifico di sovradosaggio con Atozet. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto.

Ezetimibe

Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, 40 mg/die a 18 pazienti con iperlipidemia primaria fino a 56 giorni e 40 mg/die a 27 pazienti con sitosterolemia omozigote per 26 settimane, è stata generalmente ben tollerata. Una paziente con sitosterolemia omozigote ha assunto un sovradosaggio accidentale di ezetimibe 120 mg / die per 28 giorni senza eventi avversi clinici o di laboratorio riportati.

Atorvastatina

A causa dell'esteso legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non si prevede che l'emodialisi migliori significativamente la clearance dell'atorvastatina.

Studi clinici hanno dimostrato che livelli elevati di total-C, LDL-C e APO B, Il principale costituente proteico di LDL, promuovono l'aterosclerosi umana. Inoltre, i livelli ridotti di HDL-C sono associati allo sviluppo di aterosclerosi. Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di total-C e LDL-C e inversamente con il livello di HDL-C. Come le LDL, le lipoproteine ricche di trigliceridi arricchite di colesterolo, comprese le lipoproteine a bassissima densità (VLDL), le lipoproteine a densità intermedia (IDL) e i resti, possono anche promuovere l'aterosclerosi. L'effetto indipendente dell'aumento della C-HDL o della riduzione della TG sul rischio di morbilità e mortalità coronarica e cardiovascolare non è stato determinato

L'atorvastatina così come alcuni dei suoi metaboliti sono farmacologicamente attivi nell'uomo. Il fegato è il sito primario di azione e il sito principale della sintesi del colesterolo e della clearance LDL. Il dosaggio del farmaco, piuttosto che la concentrazione sistemica del farmaco, correla meglio con la riduzione di LDL-C. L'individualizzazione del dosaggio del farmaco deve essere basata sulla risposta terapeutica.

Atozet

È stato dimostrato che Atozet è bioequivalente alla somministrazione concomitante di dosi corrispondenti di ezetimibe e atorvastatina compresse.

Assorbimento

Ezetimibe

Dopo somministrazione orale, ezetimibe viene assorbito e ampiamente coniugato ad un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide).

Atorvastatina

Le concentrazioni plasmatiche massime di atorvastatina dopo somministrazione orale si verificano entro 12 ore. Il grado di assorbimento aumenta in proporzione alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta di atorvastatina (farmaco progenitore) è di circa il 14% e la disponibilità sistemica di attività inibitoria HMG-CoA reduttasi è di circa il 30%. La bassa disponibilità sistemica è attribuita alla clearance presistemica della mucosa gastrointestinale e / o del metabolismo epatico di primo passaggio. Le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatina sono più basse (circa il 30% per Cmax e AUC) dopo somministrazione serale del farmaco rispetto alla mattina. Tuttavia, la riduzione di LDL-C è la stessa indipendentemente dall'ora del giorno della somministrazione del farmaco

Effetto Del Cibo Sull'Assorbimento Orale

Atozet

Quando Atozet 10/80 compressa è stata somministrata con un pasto ad alto contenuto di grassi, la Cmax di atorvastatina è diminuita del 7% e non è stato osservato alcun effetto sull'AUC di atorvastatina. Un pasto ad alto contenuto di grassi non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ezetimibe non coniugato.

Atozet può essere assunto con o senza cibo.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono altamente legati (>90%) alle proteine plasmatiche umane.

Atorvastatina

Il volume medio di distribuzione di atorvastatina è di circa 381 litri. Atorvastatina si lega ≥98% alle proteine plasmatiche. Un rapporto sangue / plasma di circa 0,25 indica una scarsa penetrazione del farmaco nei globuli rossi. Sulla base delle osservazioni nei ratti, è probabile che l'atorvastatina venga secreta nel latte umano.

Metabolismo Ed Escrezione

Ezetimibe

Ezetimibe è metabolizzato principalmente nell'intestino tenue e nel fegato attraverso la coniugazione con glucuronide con successiva escrezione biliare e renale. In tutte le specie valutate è stato osservato un metabolismo ossidativo minimo.

Nell'uomo, ezetimibe viene rapidamente metabolizzato in ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe e ezetimibeglucuronide sono i principali composti derivati dal farmaco rilevati nel plasma, che costituiscono rispettivamente circa il 10-20% e l ' 80-90% del farmaco totale nel plasma. Sia ezetimibe che ezetimibe-glucuronide vengono eliminati dal plasma con un'emivita di circa 22 ore sia per ezetimibe che per ezetimibeglucuronide. I profili di concentrazione plasmatica-tempo mostrano picchi multipli, suggerendo il riciclaggio enteroepatico.

Dopo somministrazione orale di ¹⁴C-ezetimibe (20 mg) nei soggetti umani, l'ezetimibe totale (ezetimibe ezetimibe-glucuronide) ha rappresentato circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Dopo 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattività nel plasma.

Circa il 78% e l ' 11% della radioattività somministrata sono stati recuperati nelle feci e nelle urine, rispettivamente, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Ezetimibe era il componente principale nelle feci e rappresentava il 69% della dose somministrata, mentre ezetimibe-glucuronide era il componente principale nelle urine e rappresentava il 9% della dose somministrata.

Atorvastatina

L'atorvastatina è ampiamente metabolizzata in derivati orto-e paraidrossilati e vari prodotti di beta-ossidazione. In vitro l'inibizione della HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti orto-e paraidrossilati è equivalente a quella dell'atorvastatina. Circa il 70% dell'attività inibitoria circolante per la HMG-CoA reduttasi è attribuita ai metaboliti attivi. In vitro gli studi suggeriscono l 'importanza del metabolismo di atorvastatina da parte del citocromo P450 3A4, in linea con un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina nell' uomo in seguito alla somministrazione concomitante di eritromicina, un noto inibitore di questo isozima. Negli animali, il metabolita Orto-idrossi subisce un'ulteriore glucuronidazione.

L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente nella bile dopo il metabolismo epatico e / o extra-epatico, tuttavia, il farmaco non sembra subire il ricircolo enteroepatico. L 'emivita media di eliminazione plasmatica dell' atorvastatina nell 'uomo è di circa 14 ore, ma l 'emivita dell' attività inibitoria dell ' HMG-CoA reduttasi è di 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi. Meno del 2% di una dose di atorvastatina viene recuperata nelle urine dopo somministrazione orale.