Ismo

Effetti emodinamici

Gli effetti negativi del sovradosaggio di isosorbide mononitrato sono generalmente i risultati della capacità dell'isosorbide mononitrato di indurre vasodilatazione, raggruppamento venoso ridotta potenza cardiaca e ipotensione. Questi cambiamenti emodinamici possono avere manifestazioni di protezione, inclusa una maggiore pressione intracranica, con qualsiasi o tutto il mal di testa palpitante persistente, confusione e febbre moderata; vertigini; palpitazioni; disturbi visivi; nausea e vomito (possibilmente con coliche e persino diarrea sanguinante); sincope (specialmente nella postura verticale); aria fame e dispnea, successivamente seguite da uno sforzo ventilatorio ridotto; diaforesi, con la pelle arrossata o fredda e umida; blocco cardiaco e bradicardia ; paralisi; coma; convulsioni e morte. Determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di isosorbide mononitrato e i suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili e tali determinazioni non hanno, in ogni caso, alcun ruolo stabilito nella gestione di overdose di isosorbide mononitrato. Non ci sono dati che suggeriscono di quale dose è probabile che il mononitrato di isosorbide sia pericoloso per la vita nell'uomo. Nei ratti e topi, c'è una letalità significativa a dosi di 2000 mg / kg e 3000 mg / kg rispettivamente. Non sono disponibili dati per suggerire manovre fisiologiche (ad es., manovre per modificare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione mononitrato di isosorbide. In particolare, la dialisi è nota per essere inefficace in rimozione dell'isosorbide mononitrato dal corpo. Nessun antagonista specifico del sono noti effetti vasodilatatori dell'isosorbide mononitrato e nessun intervento è stato sottoposto a studio controllato come terapia del mononitrato isosorbidico overdose. Perché l'ipotensione associata al sovradosaggio di isosorbide mononitrato è il risultato della venodilatazione e dell'ipovolemia arteriosa, terapia prudente in questa situazione dovrebbe essere diretta verso un aumento del volume del fluido centrale. L'elevazione passiva delle gambe del paziente può essere sufficiente, ma infusione endovenosa può anche essere necessario di soluzione salina normale o liquido simile. L'uso dell'epinefrina o altri vasocostrittori arteriosi in questa impostazione potrebbero causare più danni che bene. In pazienti con malattia renale o insufficienza cardiaca congestizia, terapia con conseguente espansione del volume centrale non è privo di pericoli. Trattamento dell'isosorbide il sovradosaggio di mononitrato in questi pazienti può essere sottile, difficile e invasivo potrebbe essere necessario il monitoraggio.

Methemoglobinemia

La metaemoglobinemia è stata segnalata in pazienti in trattamento con altri nitrati organici e probabilmente potrebbe anche verificarsi come effetto collaterale del mononitrato isosorbidico. Certamente gli ioni nitrati liberati durante il metabolismo dell'isosorbide mononitrato possono ossidare l'emoglobina in metemoglobina. Anche nei pazienti totalmente senza attività del citocromo b5 reduttasi, tuttavia, e anche supponendo che la frazione di nitrato di isosorbide mononitrato sia quantitativamente applicata all'ossidazione dell'emoglobina, devono essere richiesti circa 2 mg / kg di isosorbide mononitrato prima che uno di questi pazienti si manifesti clinicamente significativo (> 10%) metaemoglobinemia. Nei pazienti con normale funzione di reduttasi, una produzione significativa di methemoglobin deve richiedere dosi ancora maggiori di isosorbide mononitrato. In uno studio in cui 36 pazienti hanno ricevuto da 2 a 4 settimane di terapia continua con nitroglicerina da 3,1 a 4,4 mg / ora (equivalente, in dose totale somministrata di ioni nitrati, da 7,8 a 11,1 mg di isosorbide mononitrato all'ora) il livello medio di metaemoglobina misurato era dello 0,2%; questo era paragonabile a quello osservato in pazienti paralleli che hanno ricevuto placebo. Nonostante queste osservazioni, vi sono casi di metaemoglobinemia significativa in associazione con overdose moderate di nitrati organici. Nessuno dei pazienti affetti era stato ritenuto insolitamente sensibile.

I livelli di metaemoglobina sono disponibili dalla maggior parte dei laboratori clinici. La diagnosi deve essere sospettata nei pazienti che presentano segni di compromissione della consegna di ossigeno nonostante un'adeguata gittata cardiaca e un adeguato pO2 arterioso. Classicamente, il sangue methemoglobinemico è descritto come marrone cioccolato, senza cambio di colore all'esposizione all'aria. Quando viene diagnosticata la metaemoglobinemia, il trattamento di scelta è blu di metilene, da 1 a 2 mg / kg per via endovenosa.

I regimi posologici per la maggior parte dei farmaci usati cronicamente sono progettati per fornire concentrazioni plasmatiche che sono continuamente maggiori di una concentrazione minimamente efficace. Questa strategia è inappropriata per i nitrati organici. Numerosi studi clinici ben controllati hanno utilizzato test di esercizio per valutare l'efficacia antianginale dei nitrati consegnati continuamente. Nella maggior parte di questi studi, gli agenti attivi erano indistinguibili dal placebo dopo 24 ore (o meno) di terapia continua. I tentativi di superare la tolleranza per escalation della dose, anche a dosi molto superiori a quelle utilizzate in modo acuto, hanno costantemente fallito. Solo dopo che i nitrati sono stati assenti dal corpo per diverse ore è stata ripristinata la loro efficacia antianginale. L'intervallo privo di droghe sufficiente per evitare la tolleranza al mononitrato isosorbidico non è stato completamente definito. Nell'unico regime del mononitrato isosorbidico due volte al giorno che ha dimostrato di evitare lo sviluppo di tolleranza, le due dosi di Ismo (mononitrato di isosorbide) le compresse vengono somministrate a distanza di 7 ore, quindi c'è un intervallo di 17 ore tra la seconda dose di ogni giorno e la prima dose del giorno successivo. Tenendo conto dell'emivita relativamente lunga del mononitrato di isosorbide, questo risultato è coerente con quelli ottenuti per altri nitrati organici. Lo stesso regime due volte al giorno delle compresse di Ismo (isosorbide mononitrate) ha evitato con successo significativi effetti di rimbalzo / ritiro. L'incidenza e l'entità di tali fenomeni sono sembrate, negli studi su altri nitrati, fortemente dipendenti dal programma di somministrazione dei nitrati.

Nell'uomo, il mononitrato di isosorbide non è soggetto al metabolismo di primo passaggio nel fegato. La biodisponibilità assoluta dell'isosorbide mononitrato dalle compresse di Ismo (isosorbide mononitrate) è quasi del 100%. Le concentrazioni sieriche massime di isosorbide mononitrato vengono raggiunte da 30 a 60 minuti dopo l'ingestione di Ismo. Il volume di distribuzione dell'isosorbide mononitrato è di circa 0,6 L / kg e meno del 4% è legato alle proteine plasmatiche. Viene eliminato dal siero denitrando all'isosorbide; glucuronidazione al mononitrato glucuronide; e denitrazione / idratazione al sorbitolo. Nessuno di questi metaboliti è vasoattivo. Meno dell'1% del mononitrato di isosorbide somministrato viene eliminato nelle urine. L'emivita complessiva di eliminazione dell'isosorbide mononitrato è di circa 5 ore; il tasso di clearance è lo stesso nei giovani adulti sani, nei pazienti con vari gradi di disfunzione renale, epatica o cardiaca e negli anziani. In uno studio a dose singola, la farmacocinetica del mononitrato di isosorbide era proporzionale alla dose fino ad almeno 60 mg.