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Revisione medica di Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Pharmacy Ultimo aggiornamento in data 06.04.2022
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Le compresse di Ormox sono indicate per la prevenzione dell'angina pectoris a causa della malattia coronarica. L'inizio dell'azione dell'isosorbide mononitrato orale non è sufficientemente rapido per consentire a questo prodotto di essere utile per interrompere un episodio anginale acuto.
La dose iniziale raccomandata di Ormox Tablets è di 30 mg (somministrata come singola compressa da 30 mg o come 1/2 di una compressa da 60 mg) o 60 mg (somministrata come singola compressa) una volta al giorno. Dopo diversi giorni, il dosaggio può essere aumentato a 120 mg (somministrato in una singola compressa da 120 mg o in due compresse da 60 mg) una volta al giorno. Raramente, possono essere richiesti 240 mg. La dose giornaliera di Ormox Tablets deve essere assunta al mattino al sorgere. Le compresse a rilascio prolungato di Ormox non devono essere masticate o frantumate e devono essere deglutite insieme con un mezzo bicchiere di liquido. Non rompere la compressa da 30 mg.
Le compresse di Ormox sono controindicate nei pazienti che hanno mostrato ipersensibilità o reazioni idiosincratiche ad altri nitrati o nitriti.
AVVERTENZE
L'amplificazione degli effetti vasodilatatori di Ormox da parte del sildenafil può provocare una grave ipotensione. Il corso del tempo e la dipendenza dalla dose di questa interazione non sono stati studiati. Non è stata studiata un'adeguata assistenza di supporto, ma sembra ragionevole trattarlo come un sovradosaggio di nitrati, con elevazione delle estremità e con espansione del volume centrale.
Non sono stati stabiliti i benefici dell'ISMN nei pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia; poiché gli effetti dell'isosorbide mononitrato sono difficili da terminare rapidamente, questo farmaco non è raccomandato in questi contesti.
Se si utilizza isosorbide mononitrato in queste condizioni, è necessario utilizzare un attento monitoraggio clinico o emodinamico per evitare i pericoli di ipotensione e tachicardia.
PRECAUZIONI
Generale
Ipotensione grave, in particolare con postura eretta, può verificarsi anche con piccole dosi di isosorbide mononitrato. Questo farmaco deve pertanto essere usato con cautela nei pazienti che possono essere esauriti o che, per qualsiasi motivo, sono già ipotensivi. L'ipotensione indotta dall'isosorbide mononitrato può essere accompagnata da bradicardia paradossale e aumento dell'angina pectoris.
La terapia con nitrati può aggravare l'angina causata dalla cardiomiopatia ipertrofica.
Nei lavoratori industriali che hanno avuto un'esposizione a lungo termine a dosi sconosciute (presumibilmente elevate) di nitrati organici, si verifica chiaramente la tolleranza. Dolore toracico, infarto miocardico acuto e persino morte improvvisa si sono verificati durante il ritiro temporaneo di nitrati da questi lavoratori, dimostrando l'esistenza di una vera dipendenza fisica. L'importanza di queste osservazioni per l'uso clinico di routine dell'isosorbide mononitrato orale non è nota.
Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità
Non è stata osservata evidenza di cancerogenicità nei ratti esposti all'isosorbide mononitrato nelle loro diete a dosi fino a 900 mg / kg / die per i primi 6 mesi e 500 mg / kg / die per la durata residua di uno studio in cui i maschi sono stati dosati per fino a 121 settimane e le femmine lo erano dosato fino a 137 settimane. Non è stata osservata evidenza di cancerogenicità nei topi esposti all'isosorbide mononitrato nelle loro diete fino a 104 settimane a dosi fino a 900 mg / kg / die.
Il mononitrato di isosorbide non ha prodotto mutazioni geniche (test di Ames, test del linfoma di topo) o aberrazioni cromosomiche (test di linfociti umani e micronucleo di topo) a concentrazioni biologicamente rilevanti.
Non sono stati osservati effetti sulla fertilità in uno studio in cui ai ratti maschi e femmine sono state somministrate dosi fino a 750 mg / kg / die all'inizio, nei maschi, 9 settimane prima dell'accoppiamento e nelle femmine, 2 settimane prima dell'accoppiamento.
Gravidanza
Effetti teratogeni
Gravidanza Categoria B
Negli studi progettati per rilevare gli effetti dell'isosorbide mononitrato sullo sviluppo embrio-fetale, dosi fino a 240 o 248 mg / kg / die, somministrate a ratti e conigli in gravidanza, non sono state associate all'evidenza di tali effetti. Queste dosi animali sono circa 100 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (120 mg in una donna di 50 kg) quando il confronto si basa sul peso corporeo; quando il confronto si basa sulla superficie corporea, la dose di ratto è circa 17 volte la dose nell'uomo e la dose di coniglio è circa 38 volte la dose nell'uomo. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non sono sempre predittivi della risposta umana, le compresse di Ormox devono essere utilizzate durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.
Effetti non teratogeni
La sopravvivenza neonatale e lo sviluppo e l'incidenza di nati morti sono stati influenzati negativamente quando ai ratti in gravidanza sono state somministrate dosi orali di 750 (ma non 300) mg di isosorbide mononitrato / kg / die durante la gestazione tardiva e l'allattamento. Questa dose (circa 312 volte la dose umana quando il confronto si basa sul peso corporeo e 54 volte la dose umana quando il confronto si basa sulla superficie corporea) è stata associata a diminuzioni dell'aumento di peso materno e dell'attività motoria e all'evidenza di lattazione compromessa.
Madri infermieristiche
Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando l'ISMN viene somministrato a una madre che allatta.
Uso pediatrico
La sicurezza e l'efficacia dell'ISMN nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.
Uso geriatrico
Gli studi clinici su Ormox Tablets non hanno incluso informazioni sufficienti sui pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se rispondono in modo diverso dai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate per Ormox non hanno identificato differenze di risposta tra pazienti anziani e giovani. L'esperienza clinica per i nitrati organici riportati in letteratura ha identificato un potenziale di grave ipotensione e una maggiore sensibilità ai nitrati negli anziani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere cauta, di solito a partire dalla fascia bassa dell'intervallo di dosaggio, riflettendo la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e di concomitante malattia o altra terapia farmacologica.
I pazienti anziani possono avere una ridotta funzione del barorecettore e possono sviluppare una grave ipotensione ortostatica quando si usano vasodilatatori. Ormox deve quindi essere usato con cautela nei pazienti anziani che possono essere impoveriti in volume, su più farmaci o che, per qualsiasi motivo, sono già ipotensivi. L'ipotensione indotta dall'isosorbide mononitrato può essere accompagnata da bradicardia paradossale e aumento dell'angina pectoris.
I pazienti anziani possono essere più sensibili all'ipotensione e possono avere un rischio maggiore di cadere a dosi terapeutiche di nitroglicerina.
La terapia con nitrati può aggravare l'angina causata dalla cardiomiopatia ipertrofica, in particolare negli anziani.
La tabella seguente mostra le frequenze degli eventi avversi verificatisi in> 5% dei soggetti in tre studi nordamericani controllati con placebo in cui i pazienti nel braccio di trattamento attivo hanno ricevuto 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg di isosorbide mononitrato come compresse di Ormox una volta al giorno. Tra parentesi, la stessa tabella mostra le frequenze con cui questi eventi avversi sono stati associati all'interruzione del trattamento. Complessivamente, l'8% dei pazienti che hanno ricevuto 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg di isosorbide mononitrato nei tre studi nordamericani controllati con placebo ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi. La maggior parte di questi ha interrotto a causa del mal di testa. Le vertigini erano raramente associate al ritiro da questi studi. Poiché il mal di testa sembra essere un effetto avverso correlato alla dose e tende a scomparire con il proseguimento del trattamento, si raccomanda di iniziare il trattamento con Ormox a basse dosi per diversi giorni prima di essere aumentato ai livelli desiderati.
FREQUENZA ED EVENTI AVVERSI (DISCONTINUATI)*
Tre studi nordamericani controllati | |||||
Dose | Placebo | 30 mg | 60 mg | 120 mg† | 240 mg† |
Pazienti | 96 | 60 | 102 | 65 | 65 |
Mal di testa | 15% (0%) | 38% (5%) | 51% (8%) | 42% (5%) | 57% (8%) |
Vertigini | 4% (0%) | 8% (0%) | 11% (1%) | 9% (2%) | 9% (2%) |
* Alcuni individui hanno interrotto per diversi motivi. †I pazienti sono stati iniziati con 60 mg e titolati alla dose finale. |
Inoltre, i tre processi nordamericani sono stati riuniti con 11 studi controllati condotti in Europa. Tra i 14 studi controllati, un totale di 711 pazienti sono stati randomizzati su compresse di Ormox. Quando i dati aggregati sono stati esaminati, mal di testa e vertigini sono stati gli unici eventi avversi segnalati da> 5% dei pazienti. Altri eventi avversi, ciascuno riportato da ≤5% dei pazienti esposti e in molti casi di incerta relazione con il trattamento farmacologico, sono stati:
Disturbi del sistema nervoso autonomo: Secchezza delle fauci, vampate di calore.
Corpo come un intero: Astenia, mal di schiena, dolore toracico, edema, affaticamento, febbre, sintomi simil-influenzali, malessere, rigidità.
Disturbi cardiovascolari, Generale: Insufficienza cardiaca, ipertensione, ipotensione.
Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico: Capogiri, mal di testa, ipoestesia, emicrania, neurite, paresi, parestesia, ptosi, tremore, vertigini.
Disturbi del sistema gastrointestinale: Dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, flatulenza, ulcera gastrica, gastrite, glossite, ulcera gastrica emorragica, emorroidi, feci molli, melena, nausea, vomito.
Disturbi dell'udito e della vestibolare: Mal di orecchie, acufene, perforazione della membrana timpanica.
Disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo: Aritmia, aritmia atriale, fibrillazione atriale, bradicardia, blocco del ramo del fascio, extrasistolo, palpitazione, tachicardia, tachicardia ventricolare.
Disturbi del fegato e del sistema biliare: Aumento SGOT, aumento SGPT.
Disturbi metabolici e nutrizionali: Iperuricemia, ipopotassiemia.
Disturbi del sistema muscoloscheletrico: Artralgia, spalla congelata, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, miosite, disturbo del tendine, torcicollo.
Disturbi mio-, endo-, pericardici e valvole: Angina pectoris aggravata, soffio al cuore, suono del cuore anormale, infarto del miocardio, anomalia dell'onda Q.
Disturbi piastrinici, sanguinanti e di coagulazione: Porpora, trombocitopenia.
Disturbi psichiatrici: Ansia, compromissione della concentrazione, confusione, diminuzione della libido, depressione, impotenza, insonnia, nervosismo, paroniria, sonnolenza.
Disturbo dei globuli rossi: Anemia ipocromica.
Disturbi riproduttivi, femmina: Vaginite atrofica, dolore al seno.
Disturbi del meccanismo di resistenza: Infezione batterica, moniliasi, infezione virale.
Disturbi del sistema respiratorio: Bronchite, broncospasmo, tosse, dispnea, aumento dell'espettorato, congestione nasale, faringite, polmonite, infiltrazione polmonare, rantoli, rinite, sinusite.
Disturbi della pelle e delle appendici: Acne, struttura dei capelli anormale, aumento della sudorazione, prurito, eruzione cutanea, nodulo cutaneo.
Disturbi del sistema urinario: Poliuria, calcolo renale, infezione del tratto urinario.
Disturbi vascolari (estracardiaci): Rossore, claudicatio intermittente, ulcera alle gambe, vena varicosa.
Disturbi della vista: Congiuntivite, fotofobia, visione anormale.
Inoltre, durante la commercializzazione dell'isosorbide mononitrato è stato riportato il seguente evento avverso spontaneo: sincope.
Effetti emodinamici
Gli effetti negativi del sovradosaggio di isosorbide mononitrato sono generalmente il risultato della capacità dell'isosorbide mononitrato di indurre vasodilatazione, raggruppamento venoso, riduzione della gittata cardiaca e ipotensione. Questi cambiamenti emodinamici possono avere manifestazioni protee, compreso un aumento della pressione intracranica, con uno o tutti i mal di testa palpitante persistente, confusione, e febbre moderata; vertigini, palpitazioni; disturbi visivi; nausea e vomito (possibilmente con coliche e persino diarrea sanguinante) sincope (specialmente nella postura verticale) fame d'aria e dispnea, successivamente seguito da uno sforzo ventilatorio ridotto; diaforesi, con la pelle arrossata o fredda e umida; blocco cardiaco e bradicardia; paralisi; coma; convulsioni e morte.
Le determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di isosorbide mononitrato e dei suoi metaboliti non sono ampiamente disponibili e tali determinazioni non hanno, in ogni caso, alcun ruolo stabilito nella gestione del sovradosaggio di isosorbide mononitrato.
Non ci sono dati che suggeriscono quale dose di isosorbide mononitrato possa essere pericolosa per la vita nell'uomo. Nei ratti e nei topi, vi è una significativa letalità a dosi rispettivamente di 2000 mg / kg e 3000 mg / kg.
Non sono disponibili dati per suggerire manovre fisiologiche (ad es. Manovre per modificare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione del mononitrato di isosorbide. In particolare, la dialisi è nota per essere inefficace nella rimozione dell'isosorbide mononitrato dal corpo.
Non è noto alcun antagonista specifico agli effetti vasodilatatori dell'isosorbide mononitrato e nessun intervento Non è noto alcun antagonista specifico agli effetti vasodilatatori dell'isosorbide mononitrato e nessun intervento è stato sottoposto a studio controllato come terapia del sovradosaggio di isosorbide mononitrato. Poiché l'ipotensione associata al sovradosaggio di isosorbide mononitrato è il risultato della venodilatazione e dell'ipovolemia arteriosa, la terapia prudente in questa situazione deve essere diretta verso un aumento del volume del fluido centrale. L'elevazione passiva delle gambe del paziente può essere sufficiente, ma può anche essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione salina normale o liquido simile.
L'uso di epinefrina o altri vasocostrittori arteriosi in questa impostazione è suscettibile di fare più male che bene.
Nei pazienti con malattia renale o insufficienza cardiaca congestizia, la terapia con conseguente espansione del volume centrale non è priva di pericoli. Il trattamento del sovradosaggio di isosorbide mononitrato in questi pazienti può essere sottile e difficile e può essere necessario un monitoraggio invasivo.
Methemoglobinemia
La metaemoglobinemia è stata segnalata in pazienti in trattamento con altri nitrati organici e probabilmente potrebbe anche verificarsi come effetto collaterale del mononitrato isosorbidico. Certamente gli ioni nitrati liberati durante il metabolismo dell'isosorbide mononitrato possono ossidare l'emoglobina in metemoglobina. Anche nei pazienti totalmente senza attività del citocromo b reduttasi, tuttavia, e anche supponendo che la frazione di nitrato di isosorbide mononitrato sia quantitativamente applicata all'ossidazione dell'emoglobina, prima che uno di questi pazienti si manifesti clinicamente significativo (≥10%) metaemoglobinemia. Nei pazienti con normale funzione di reduttasi, una produzione significativa di methemoglobin deve richiedere dosi ancora maggiori di isosorbide mononitrato. In uno studio in cui 36 pazienti hanno ricevuto 2-4 settimane di terapia continua con nitroglicerina da 3,1 a 4,4 mg / ora (equivalente, in dose totale somministrata di ioni nitrati, a 7,8-11,1 mg di isosorbide mononitrato all'ora) il livello medio di metaemoglobina misurato era dello 0,2%; questo era paragonabile a quello osservato in pazienti paralleli che hanno ricevuto placebo.
Nonostante queste osservazioni, vi sono casi di metaemoglobinemia significativa in associazione con overdose moderate di nitrati organici. Nessuno dei pazienti affetti era stato ritenuto insolitamente sensibile.
I livelli di metaemoglobina sono disponibili dalla maggior parte dei laboratori clinici. La diagnosi deve essere sospettata nei pazienti che presentano segni di compromissione della consegna di ossigeno nonostante un'adeguata gittata cardiaca e un adeguato PO arterioso2 Classicamente, il sangue methemoglobinemico è descritto come marrone cioccolato senza cambio di colore sull'esposizione all'aria. Quando viene diagnosticata la metaemoglobinemia, il trattamento di scelta è blu di metilene, 1-2 mg / kg per via endovenosa.
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