G-Dil

Le compresse di G-Dil sono indicate per la prevenzione dell'angina pectoris a causa di una malattia dell'arteria coronaria. L'inizio dell'azione del mononitrato isosorbide orale non è abbastanza veloce da consentire a questo prodotto di essere utile per fermare un episodio anginico acuto.

la dose iniziale raccomandata di G-Dil compresse è di 30 mg (come una singola compressa da 30 mg o come 1/2 di una compressa da 60 mg) o 60 mg (come una singola compressa) una volta al giorno. Dopo alcuni giorni, la dose può essere aumentata a 120 mg una volta al giorno (come una singola compressa da 120 mg o come due compresse da 60 mg). Raramente possono essere richiesti 240 mg. La dose giornaliera di compresse di G-Dil deve essere assunta al mattino su richiesta. Le compresse a rilascio prolungato G-Dil non devono essere masticate o frantumate e devono essere deglutite con mezzo bicchiere di liquido. Non rompere la compressa da 30 mg.

Le compresse di G-Dil sono controindicate nei pazienti che hanno mostrato ipersensibilità o reazioni idiosincratiche ad altri nitrati o nitriti.

AVVERTENZE

migliorare gli effetti vasodilatanti di G-Dil da parte del sildenafil può portare a una grave ipotensione. Il corso del tempo e la natura dose-dipendente di questa interazione non sono stati studiati. Non è stata studiata un'adeguata assistenza di supporto, ma sembra ragionevole trattarlo come un eccesso di nitrati con estremità aumentate ed espansione del volume centrale.

I benefici dell'ISMN nei pazienti con infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca congestizia non sono stati dimostrati; poiché gli effetti dell'isosorbidmonitrato sono difficili da rompere rapidamente, questo farmaco non è raccomandato in questi contesti.

Se si utilizza isosorbidmonitrato in queste condizioni, è necessario eseguire un attento monitoraggio clinico o emodinamico per evitare i pericoli di ipotensione e tachicardia.

PRECAUZIONI

generale

Una grave ipotensione, specialmente se mantenuta, può verificarsi a basse dosi di isosorbido mononitrato. Questo farmaco deve quindi essere usato con cautela nei pazienti che possono essere esauriti in volume o che stanno già abbassando la pressione sanguigna per qualche motivo. L'ipotensione indotta dall'isosorbide mononitrato può essere associata a bradicardia paradossale e aumento dell'angina pectoris.

La terapia con nitrati può esacerbare l'angina causata dalla cardiomiopatia ipertrofica.

Esiste chiaramente una tolleranza tra i lavoratori industriali che sono stati esposti all'esposizione a lungo termine a dosi sconosciute (presumibilmente elevate) di nitrati organici. Dolore toracico, infarto miocardico acuto e persino morte improvvisa si sono verificati durante il ritiro temporaneo di nitrati da questi lavoratori, il che dimostra l'esistenza di una vera dipendenza fisica. L'importanza di queste osservazioni per l'uso clinico di routine dell'isosorbidmonitrato orale non è nota.

Cancerogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Nei ratti, l'isosorbidmononitrato nella dieta è stato esposto a dosi fino a 900 mg / kg / die per i primi 6 mesi e 500 mg / kg / die per la durata di uno studio, in cui venivano dosati uomini fino a 121 settimane e donne fino a 137 settimane, non è stata osservata alcuna evidenza di cancerogenicità. Non è stata osservata evidenza di cancerogenicità nei topi esposti all'isosorbidmononitrato nella loro dieta fino a 104 settimane a dosi fino a 900 mg / kg / die.

Il mononitrato isosorbidico non ha portato a mutazioni genetiche (test di Ames, test del linfoma di topo) o aberrazioni cromosomiche (test di linfociti umani e micronucleo di topo) in concentrazioni biologicamente rilevanti.

In uno studio in cui ai ratti maschi e femmine sono state somministrate dosi fino a 750 mg / kg / die, non sono stati osservati effetti sulla fertilità, negli uomini 9 settimane prima dell'accoppiamento e nelle donne 2 settimane prima dell'accoppiamento.

Gravidanza

Effetti teratogeni

Categoria di gravidanza B

Gli studi per dimostrare gli effetti dell'isosorbidmonitrato sullo sviluppo embrio-fetale non hanno incluso dosi fino a 240 o 248 mg / kg / die somministrate a ratti e conigli in gravidanza. Queste dosi animali sono circa 100 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (120 mg in una donna di 50 kg) se il confronto si basa sul peso corporeo; se il confronto si basa sulla superficie corporea, la dose di ratto è circa 17 volte la dose nell'uomo e la dose di kaninche è circa 38 volte la dose nell'uomo. Tuttavia, non esistono studi adeguati e ben controllati su donne in gravidanza. Poiché gli studi sulla riproduzione animale non prevedono sempre la risposta umana, le compresse di G-Dil devono essere utilizzate durante la gravidanza solo se chiaramente necessario.

Effetti non teratogeni

La sopravvivenza neonatale e lo sviluppo e l'incidenza di nati morti sono stati colpiti quando ai ratti in gravidanza sono state somministrate dosi orali di 750 (ma non 300) mg di isosorbidmonitrato / kg / die durante la gravidanza e l'allattamento tardivi. Questa dose (circa 312 volte la dose nell'uomo se il confronto si basa sul peso corporeo e 54 volte la dose nell'uomo se il confronto si basa sulla superficie corporea) è stato associato a una diminuzione dell'aumento di peso e dell'attività motoria della madre e al rilevamento di un'allattamento alterato.

Madri che allattano al seno

Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci vengono escreti nel latte materno, si deve usare cautela quando l'ISMN viene somministrato a una madre che allatta.

Uso pediatrico

La sicurezza e l'efficacia dell'ISMN nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Applicazione geriatrica

Gli studi clinici con compresse di G-Dil non hanno fornito informazioni sufficienti ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare se si risponde in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. Altre esperienze cliniche riportate con G-Dil non hanno riscontrato differenze nella risposta tra pazienti anziani e giovani. L'esperienza clinica con nitrati organici riportati in letteratura ha identificato un potenziale di grave ipotensione e una maggiore sensibilità ai nitrati negli anziani. In generale, la selezione della dose per un paziente anziano deve essere attenta, di solito a partire dall'estremità inferiore dell'intervallo di dosi, riflettendo l'aumentata frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca e una malattia compagna o altra terapia farmacologica.

I pazienti anziani possono avere una ridotta funzione del barorecettore e sviluppare una grave ipotensione ortostatica quando si usano vasodilatatori. G-Dil deve quindi essere usato con cautela nei pazienti anziani che possono essere esausti, con più farmaci o per qualche motivo già abbassando la pressione sanguigna. L'ipotensione indotta dall'isosorbide mononitrato può essere associata a bradicardia paradossale e aumento dell'angina pectoris.

I pazienti anziani possono essere più sensibili all'ipotensione e hanno un rischio maggiore di cadere a dosi terapeutiche di nitroglicerina.

La terapia con nitrati può esacerbare l'angina causata dalla cardiomiopatia ipertrofica, specialmente negli anziani.

La tabella seguente mostra la frequenza degli eventi avversi in> 5% dei soggetti in tre studi nordamericani controllati con placebo in cui i pazienti nel trattamento attivo a basso trattamento hanno ricevuto isosorbidmonitrato di 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg una volta al giorno come G-dil compresse. Tra parentesi, la stessa tabella mostra la frequenza con cui questi eventi avversi sono stati associati all'interruzione del trattamento. Complessivamente, l'8% dei pazienti che hanno ricevuto 30 mg, 60 mg, 120 mg o 240 mg di isosorbidmonitrato nei tre studi nordamericani controllati con placebo ha interrotto il trattamento per eventi avversi. La maggior parte di loro si è fermata a causa del mal di testa. Le vertigini erano raramente associate al ritiro da questi studi. Poiché il mal di testa sembra essere un effetto collaterale correlato alla dose e tende ad scomparire man mano che il trattamento continua, si raccomanda di iniziare il trattamento con G-Dil a basse dosi per diversi giorni prima di essere elevato al livello desiderato.
_{& pugnale;}I pazienti sono stati iniziati con 60 mg e titolati alla dose finale.

Inoltre, i tre studi nordamericani sono stati riuniti, con 11 studi controllati condotti in Europa. Un totale di 711 pazienti sono stati randomizzati in compresse G-Dil nei 14 studi controllati. Quando i dati aggregati sono stati esaminati, mal di testa e vertigini sono stati gli unici eventi avversi segnalati> 5% dei pazienti. Altri eventi avversi segnalati dal ≤5% dei pazienti esposti e in molti casi incerti sul trattamento farmacologico sono stati:

Disturbi del sistema nervoso autonomo: Secchezza delle fauci, vampate di calore.

Corpo nel suo insieme: Astenia, mal di schiena, dolore toracico, edema, affaticamento, febbre, sintomi simil-influenzali, malessere, grave.

Malattie cardiovascolari, generali: Insufficienza cardiaca, ipertensione, ipotensione.

Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico: Capogiri, mal di testa, ipestesia, emicrania, neurite, paresi, parestesia, ptosi, tremore, vertigini.

Disturbi gastrointestinali: Dolore addominale, costipazione, diarrea, dispepsia, flatulenza, ulcera allo stomaco, gastrite, glossite, ulcera allo stomaco emorragica, emorroidi, feci molli, melena, nausea, vomito.

Disturbi dell'udito e vestibolari: Mal d'orecchie, acufene, perforazione del timpano.

Disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo: Aritmia, aritmia fibrillazione atriale, fibrillazione atriale, bradicardia, blocco di carico del fascio, extrasistolo, palpitazioni, tachicardia, tachicardia ventricolare.

Disturbi del fegato e del sistema biliare: Aumento SGOT, aumento SGPT.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: Iperuricemia, ipopotassiemia.

Disturbi muscoloscheletrici: Artralgia, spalla congelata, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, miosite, malattie del tendine, torcicollo.

Malattie del mio, endo, pericardio e delle valvole: Angina pectoris peggiorata, mormorio cardiaco, mormorio cardiaco anormale, infarto del miocardio, anomalia dell'onda Q.

Piastrine, disturbi del sanguinamento e della coagulazione: Porpora, trombocitopenia.

Disturbi psichiatrici: Ansia, difficoltà di concentrazione, confusione, diminuzione della libido, depressione, impotenza, insonnia, nervosismo, paroniria, sonnolenza.

Disturbo dei globuli rossi: Anemia ipocroma.

Disturbi riproduttivi, femmina: Vaginite atrofica, dolore toracico.

Disturbi del meccanismo di resistenza: Infezione batterica, moniliasi, infezione virale.

Malattie respiratorie: Bronchite, broncospasmo, tosse, dispnea, aumento dell'espettorazione, congestione nasale, faringite, polmonite, infiltrazione polmonare, marciume rassel, rinite, sinusite.

Disturbi della pelle e degli arti : Acne, struttura anormale dei capelli, aumento della sudorazione, prurito, eruzione cutanea, nodi della pelle.

Disturbi del sistema urinario: Poliuria, formazione di calcoli renali, infezione del tratto urinario.

Patologie vascolari (extra cardiache): Risciacquo, claudicatio intermittente, ulcera, vene varicose.

Disturbi visivi: Congiuntivite, fotofobia, disturbi visivi.

È stato inoltre riportato il seguente evento avverso spontaneo durante l'immissione sul mercato del mononitrato isosorbido: sincope.

Effetti emodinamici

Gli effetti collaterali di un sovradosaggio di isosorbidmonitrato sono generalmente il risultato della capacità di indurre isosorbidmonitrato, vasodilatazione, raggruppamento venoso, riduzione della gittata cardiaca e ipotensione. Questi cambiamenti emodinamici possono avere manifestazioni protee, compreso un aumento della pressione intracranica, con uno o tutti i mal di testa palpitanti persistenti, Confusione e febbre moderata; Vertigini, Palpitazioni; Disturbi visivi; nausea e vomito (possibilmente con coliche e persino diarrea sanguinante) Sincope (specialmente nella postura verticale) fame d'aria e dispnea, seguito in seguito da uno sforzo respiratorio ridotto; Diaforesi, la pelle è rossa o fredda e umida; Blocco cardiaco e bradicardia; Paralisi; Coma; Convulsioni e morte.

Le determinazioni di laboratorio dei livelli sierici di isosorbidmonitrato e dei suoi metaboliti non sono diffuse e tali determinazioni non hanno un ruolo stabilito nel trattamento del sovradosaggio di isosorbidmonitrato.

Non ci sono dati che suggeriscono quale dose di isosorbido mononitrato possa essere pericolosa per la vita nell'uomo. Nei ratti e nei topi vi è una significativa letalità a dosi di 2000 mg / kg o.

Non ci sono dati per indicare manovre fisiologiche (ad es. manovre per modificare il pH delle urine) che potrebbero accelerare l'eliminazione del mononitrato isosorbido. In particolare, è noto che la dialisi è inefficace nel rimuovere l'isosorbide mononitrato dal corpo.

Nessun antagonista specifico è noto per gli effetti vasodilatatori dell'isosorbidmonitrato e non è nota alcuna procedura. Non è noto alcun antagonista specifico per gli effetti vasodilatatori dell'isosorbidmonitrato e non è stato eseguito alcun intervento di studio di controllo per il sovradosaggio di isosorbidmonitrato. Poiché l'ipotensione associata a un sovradosaggio di isosorbidmonitrato è il risultato di venodilatazione e ipovolemia arteriosa, la terapia prudente in questa situazione dovrebbe mirare ad aumentare il volume centrale di fluidi. Un aumento passivo delle gambe del paziente può essere sufficiente, ma può anche essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione salina normale o liquido simile.

L'uso di adrenalina o altri vasocostrittori arteriosi in questo ambiente può causare più danni che benefici.

Nei pazienti con malattia renale o insufficienza cardiaca congestizia, la terapia che porta ad un'espansione del volume centrale non è priva di pericoli. Il trattamento del sovradosaggio di isosorbidi mononitrato in questi pazienti può essere sottile e difficile e può essere necessario un monitoraggio invasivo.

Methemoglobinemia

La metaemoglobinemia è stata segnalata in pazienti in trattamento con altri nitrati organici e potrebbe probabilmente essere anche un effetto collaterale dell'isosorbidmonitrato. Le nitrazioni rilasciate durante il metabolismo dell'isosorbidmonitrato possono certamente ossidare l'emoglobina nella metaemoglobina. Anche nei pazienti che sono completamente senza citocromo - B attività della reduttasi e anche supponendo che la saturazione dei nitrati dell'isosorbidmonitrato sia applicata quantitativamente all'ossidazione dell'emoglobina, prima che uno di questi pazienti mostri clinicamente significativo (≥10% ) metaemoglobina. Nei pazienti con normale funzione di reduttasi, una significativa produzione di metaemoglobina deve richiedere dosi ancora maggiori di isosorbidmonitrato. In uno studio in cui 36 pazienti hanno ricevuto una terapia continua con nitroglicerina a 3 per 2-4 settimane da 1 a 4,4 mg / h (dose totale equivalente di nitrazioni somministrate, fino a 7,8-11,1 mg di isosorbidmonitrato all'ora), i livelli medi di metaemoglobina misurati sono stati dati in parallelo allo 0,2%;.

Indipendentemente da queste osservazioni, ci sono casi di metaemoglobinemia significativa associati a overdose moderate di nitrati organici. Nessuno dei pazienti interessati era insolitamente vulnerabile.

I livelli di metaemoglobina sono disponibili nella maggior parte dei laboratori clinici. La diagnosi deve essere sospettata in pazienti che, nonostante una sufficiente gittata cardiaca e un sufficiente PO arterioso₂Mostra segni di fornitura di ossigeno compromessa. Il sangue metaemoglobinemico è tradizionalmente descritto come marrone cioccolato senza cambiare colore quando esposto all'aria. Se viene diagnosticata la metaemoglobinemia, il trattamento a scelta è blu di metilene, 1-2 mg / kg per via endovenosa.