Zevamab

LNH rechuté ou réfractaire, de bas grade ou folliculaire

Le zévamab est indiqué pour le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH) rechuté ou réfractaire à faible teneur ou folliculaire.

LNH folliculaire précédemment non traité

Le zévamab est indiqué pour le traitement de la LNH folliculaire non traitée auparavant chez les patients qui obtiennent une réponse partielle ou complète à la chimiothérapie de première intention.

Calendrier de dosage recommandé

• Administrer le schéma thérapeutique Zevamab comme indiqué dans le diagramme.
• Initier le schéma thérapeutique Zevamab après récupération du nombre de plaquettes à ≥ 150 000 / mm³ au moins 6 semaines, mais pas plus de 12 semaines, après la dernière dose de chimiothérapie de première intention.
• N'administrer Rituxan / Zevamab que dans les installations où un accès immédiat aux mesures de réanimation est disponible.

Aperçu du calendrier de dosage

Posologie et administration du régime thérapeutique Zevamab

Jour 1

• Prémédicat avec acétaminophène 650 mg par voie orale et diphénhydramine 50 mg par voie orale avant la perfusion de rituximab.
• Administrer le rituximab 250 mg / m² par voie intraveineuse à un taux initial de 50 mg / h. En l'absence de réactions à la perfusion, faire monter le débit de perfusion par incréments de 50 mg / h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg / h. Ne mélangez ni ne diluez le rituximab avec d'autres médicaments.
• Arrêtez immédiatement la perfusion de rituximab pour des réactions graves à la perfusion et arrêtez le schéma thérapeutique de Zevamab.
• Lent temporairement ou interrompent la perfusion de rituximab pour des réactions de perfusion moins sévères. Si les symptômes s'améliorent, poursuivre la perfusion à la moitié du débit précédent.

Jour 7, 8 ou 9

• Prémédicat avec acétaminophène 650 mg par voie orale et diphénhydramine 50 mg par voie orale avant la perfusion de rituximab.
• Administrer le rituximab 250 mg / m² par voie intraveineuse à un taux initial de 100 mg / h. Augmenter le taux par incréments de 100 mg / h à des intervalles de 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg / h, comme toléré. Si des réactions à la perfusion se sont produites pendant la perfusion de rituximab au jour 1 du traitement, administrer le rituximab à un débit initial de 50 mg / h et augmenter le débit de perfusion par incréments de 50 mg / h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg / h.
• Administrer l'injection de Y-90 Zevamab à travers une ligne intraveineuse à écoulement libre dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion de rituximab. Utilisez un filtre en ligne à faible liaison aux protéines de 0,22 micron entre la seringue et l'orifice de perfusion. Après injection, rincer la ligne avec au moins 10 ml de solution saline normale.
  • Si nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³, administrer Y-90 Zevamab en 10 minutes en injection intraveineuse à une dose de Y-90 0,4 mCi par kg (14,8 MBq par kg) de poids corporel réel.
  • Si nombre de plaquettes ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³, chez les patients en rechute ou réfractaires, administrer Y-90 Zevamab en 10 minutes en injection intraveineuse à une dose de Y-90 0,3 mCi par kg (11,1 MBq par kg) de poids corporel réel.
  • Ne pas administrer plus de 32 mCi (1184 MBq) de dose de Y-90 Zevamab quel que soit le poids corporel du patient.
• Surveillez attentivement les patients pour détecter des signes d'extravasation lors de l'injection de Y-90 Zevamab. Arrêtez immédiatement la perfusion et redémarrez dans un autre membre en cas de signes ou symptômes d'extravasation.

Mode d'emploi pour la préparation des doses de zevamab radiomarquées Y-90

Un kit clairement étiqueté est requis pour la préparation de l'yttrium-90 (Y-90) Zevamab. Suivez les instructions détaillées pour la préparation du Zevamab radiomarqué.

Matériaux requis non fournis dans le kit :

1. Solution stérile de chlorure d'yttrium-90
2. Trois seringues en plastique stériles de 1 ml
3. Une seringue stérile en plastique de 3 ml
4. Deux seringues en plastique stériles de 10 ml avec aiguilles 18-20 G
5. Bandes de gel de silice ITLC
6. 0,9% solution aqueuse de chlorure de sodium pour le solvant de chromatographie
7. Chambre de développement pour la chromatographie
8. Appareil de comptage de radioactivité approprié
9. Filtre, 0,22 micromètre, à faible teneur en protéines
10. Blindage acrylique approprié pour flacon de réaction et seringue pour Y-90

Méthode

1. Laisser le contenu du kit réfrigéré Y-90 Zevamab (flacon de Zevamab, flacon d'acétate de sodium de 50 mM et flacon tampon de formulation) atteindre la température ambiante.
2. Placer le flacon de réaction vide dans un bouclier acrylique approprié.
3. Déterminez la quantité de chaque composant nécessaire :
   • Calculez le volume de chlorure Y-90 équivalent à 40 mCi en fonction de la concentration d'activité du stock de chlorure Y-90.
   • Le volume de solution d'acétate de sodium de 50 mM nécessaire est de 1,2 fois le volume de solution de chlorure de Y-90 déterminé à l'étape 3.a ci-dessus.
   • Calculez le volume de tampon de formulation nécessaire pour amener le contenu du flacon de réaction à un volume final de 10 ml
4. Transférer le volume calculé de 50 mM d'acétate de sodium dans le flacon de réaction vide. Enduisez toute la surface intérieure du flacon de réaction par une inversion ou un roulement doux.
5. Transférer 40 mCi de chlorure Y-90 dans le flacon de réaction à l'aide d'une seringue blindée acrylique. Mélanger les deux solutions par inversion douce ou laminage.
6. Transférer 1,3 ml de Zevamab (ibritumomab tiuxétan) dans le flacon de réaction. Ne secouez ni n'agitez le contenu du flacon.
7. Laissez la réaction d'étiquetage se poursuivre à température ambiante pendant 5 minutes. Un temps de réaction plus court ou plus long peut altérer négativement le produit final étiqueté.
8. Immédiatement après la période d'incubation de 5 minutes, transférer le volume calculé du tampon de formulation à partir de l'étape 3.c. au flacon de réaction. Ajouter doucement le tampon de formulation sur le côté du flacon de réaction. Si nécessaire, retirez un volume d'air égal pour normaliser la pression.
9. Mesurer le produit final pour l'activité totale à l'aide d'un système d'étalonnage de radioactivité adapté à la mesure de Y-90.
10. À l'aide des étiquettes fournies, enregistrez la date et l'heure de préparation, l'activité et le volume totaux, ainsi que la date et l'heure d'expiration, et apposez ces étiquettes sur le récipient pour flacon de réaction blindé.
11. Dose du patient: Calculez le volume requis pour une dose de Y-90 Zevamab. Retirez le volume requis du flacon de réaction. Dosons la seringue dans le calibrateur de dose adapté à la mesure de Y-90. La dose mesurée doit se situer à moins de 10% de la dose prescrite de Y-90 Zevamab et ne doit pas dépasser 32 mCi (1184 MBq) À l'aide des étiquettes fournies, enregistrez l'identifiant du patient, l'activité et le volume totaux ainsi que la date et l'heure d'expiration, et apposez ces étiquettes sur la seringue et le récipient de dose unitaire blindé.
12. Déterminer la pureté radiochimique.
13. Conserver Yttrium-90 Zevamab à 2-8 ° C (36-46 ° F) jusqu'à utilisation et administration dans les 8 heures suivant le radiomarquage. Immédiatement avant l'administration, dosage de la seringue et du contenu à l'aide d'un système d'étalonnage de radioactivité adapté à la mesure du Y-90.

Procédure de détermination de la pureté radiochimique

Utilisez les procédures suivantes pour radiomarquage Y-90 Zevamab :

1. Placer une petite goutte de Y-90 Zevamab à l'origine d'une bande de gel de silice ITLC.
2. Placer la bande de gel de silice ITCC dans une chambre de chromatographie avec l'origine en bas et le front de solvant en haut. Laissez le solvant (0,9% de NaCl) migrer au moins 5 cm du bas de la bande. Retirez la bande de la chambre et coupez la bande en deux. Comptez chaque moitié de la bande de gel de silice ITCC pendant une minute (CPM) avec un appareil de comptage approprié.
3. Calculez le pourcentage de RCP comme suit:
   

   % RCP =	CMP moitié inférieure	x 100
   	CPM moitié inférieure + CPM moitié supérieure

4. Répétez la procédure ITLC si la pureté radiochimique est <95%. Si des tests répétés confirment que la pureté radiochimique est <95%, n'administrez pas la dose de Y-90 Zevamab.

Dosimétrie radiale

Au cours des essais cliniques avec Zevamab, des estimations des doses absorbées par les radiations pour Y-90 Zevamab ont été effectuées à l'aide d'images séquentielles du corps entier et du logiciel MIRDOSE 3. Les doses estimées de rayonnement absorbé aux organes et à la moelle à partir d'un cours du schéma thérapeutique de Zevamab sont résumées dans le tableau 1. Les estimations de dose absorbée pour le gros intestin inférieur, le gros intestin supérieur et l'intestin grêle ont été modifiées à partir de la sortie MIRDOSE 3 standard pour tenir compte de l'hypothèse selon laquelle l'activité se trouve dans la paroi intestinale plutôt que dans le contenu intestinal.

Tableau 1: Doses estimées absorbées par les rayonnements du Y-90 Zevamab

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Réactions graves à la perfusion

Voir également les informations de prescription pour le rituximab.

Le rituximab, seul ou en tant que composant du schéma thérapeutique du Zevamab, peut provoquer des réactions sévères, y compris mortelles, à la perfusion. Ces réactions se produisent généralement lors de la première perfusion de rituximab avec un délai d'apparition de 30 à 120 minutes. Les signes et symptômes de réactions sévères à la perfusion peuvent inclure l'urticaire, l'hypotension, l'œdème de Quincke, l'hypoxie, le bronchospasme, les infiltrats pulmonaires, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'infarctus du myocarde, la fibrillation ventriculaire et le choc cardiogénique. Lent temporairement ou interrompent la perfusion de rituximab pour des réactions de perfusion moins sévères. Arrêter immédiatement l'administration de rituximab et de Y-90 Zevamab pour des réactions sévères à la perfusion. N'administrer Rituxan / Zevamab que dans les installations où un accès immédiat aux mesures de réanimation est disponible.

Cytopénies prolongées et sévères

Les cytopénies à début retardé et à durée prolongée, certaines compliquées par hémorragie et infection sévère, sont les effets indésirables graves les plus courants du schéma thérapeutique de Zevamab. Lorsqu'elles sont utilisées selon les doses recommandées, les incidences de thrombocytopénie sévère et de neutropénie sont plus importantes chez les patients atteints de thrombocytopénie de base légère (≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³) par rapport à ceux dont le nombre de plaquettes de prétraitement est normal. Des cytopénies sévères persistant plus de 12 semaines après l'administration peuvent survenir. Surveiller la numération globulaire complète (CBC) et la numération plaquettaire après le schéma thérapeutique de Zevamab chaque semaine jusqu'à ce que les niveaux se rétablissent ou comme indiqué cliniquement..

N'administrez pas le schéma thérapeutique Zevamab aux patients présentant une atteinte ≥ 25% à la moelle du lymphome et / ou une altération de la réserve de moelle osseuse. Surveiller les patients pour les cytopénies et leurs complications (par ex., neutropénie fébrile, hémorragie) jusqu'à 3 mois après l'utilisation du schéma thérapeutique Zevamab. Évitez d'utiliser des médicaments qui interfèrent avec la fonction plaquettaire ou la coagulation après le schéma thérapeutique de Zevamab.

Réactions cutanées et muco-cutanées sévères

L'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la dermatite bulleuse et la dermatite exfoliative, certaines mortelles, ont été rapportées dans l'expérience post-commercialisation. Le délai d'apparition de ces réactions était variable, allant de quelques jours à 4 mois après l'administration du schéma thérapeutique Zevamab. Cesser le schéma thérapeutique du Zevamab chez les patients présentant une réaction cutanée ou muco-cutanée sévère.

Biodistribution altérée

Dans un registre post-commercialisation conçu pour collecter des images de biodistribution et d'autres informations dans les cas signalés de biodistribution modifiée, 12 (1,3%) patients auraient modifié la biodistribution chez 953 patients enregistrés.

Risque de développer un syndrome myélodysplasique, une leucémie et d'autres tumeurs malignes

La dose de rayonnement résultant d'une exposition thérapeutique au Zevamab radiomarqué Y-90 peut entraîner des tumeurs malignes secondaires.

Le syndrome myélodysplastique (SMD) et / ou la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été signalés chez 5,2% (11/211) des patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire inscrits aux études cliniques et 1,5% (8/535) des patients inclus dans l'extension -essai d'accès, avec suivi médian de 6,5 et 4, respectivement. Parmi les 19 cas signalés, le délai médian de diagnostic de MDS ou de LMA était de 1,9 an après le traitement par le schéma thérapeutique de Zevamab; cependant, l'incidence cumulée continue d'augmenter.

Parmi les 204 patients recevant Y-90 Zevamab après une chimiothérapie de première intention, 26 (12,7%) patients dans le bras Zevamab ont développé une deuxième tumeur maligne primaire contre 14 (6,8%) des patients dans le bras témoin. Sept patients (3,4%, 7/204) ont reçu un diagnostic de MDS / AML après avoir reçu du Zevamab, contre un patient (0,5%, 1/205) dans le bras témoin, avec un suivi médian de 7,3 ans. Les décès dus à la deuxième tumeur maligne primaire ont inclus 8 (3,9%) patients dans le bras Zevamab contre 3 (1,5%) patients dans le bras témoin. Les décès dus au MDS / AML comprenaient cinq (2,5%) patients dans le bras Zevamab par rapport à aucun patient dans le bras témoin.

Extravasation

Surveillez attentivement les patients pour détecter des signes d'extravasation pendant la perfusion de Zevamab. Mettre immédiatement fin à la perfusion en cas de signes ou de symptômes d'extravasation et redémarrer dans un autre membre.

Risques d'immunisation

La sécurité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants suivant le schéma thérapeutique du Zevamab n'a pas été étudiée. N'administrez pas de vaccins viraux vivants aux patients qui ont récemment reçu du Zevamab. La capacité de générer une réponse immunitaire à tout vaccin suivant le schéma thérapeutique du Zevamab n'a pas été étudiée.

Précautions relatives aux radionucléides

Pendant et après radiomarquage du Zevamab avec du Y-90, minimiser l'exposition aux rayonnements chez les patients et le personnel médical, conformément aux bonnes pratiques institutionnelles de radioprotection et aux procédures de gestion des patients.

Toxicité embryo-fœtale

En fonction de sa radioactivité, le Y-90 Zevamab peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si le schéma thérapeutique Zevamab est administré pendant la grossesse, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins douze mois.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité et de mutogénicité n'a été menée. Cependant, le rayonnement est un cancérogène et un mutagène potentiels.

Aucune étude animale n'a été réalisée pour déterminer les effets du zévamab sur la fertilité chez les mâles ou les femelles. Dans les études cliniques, le schéma thérapeutique de Zevamab entraîne une dose de rayonnement importante pour les testicules: la dose de rayonnement aux ovaires n'a pas été établie. Il existe un risque potentiel que le schéma thérapeutique de Zevamab puisse provoquer des effets toxiques sur les gonades mâles et femelles. Des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées pendant le traitement et jusqu'à 12 mois après le schéma thérapeutique de Zevamab.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

Résumé des risques

En fonction de sa radioactivité, le Y-90 Zevamab peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Les immunoglobulines sont connues pour traverser le placenta. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicologie de la reproduction animale sur le zévamab n'a été menée.

Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins douze mois. Informez les femmes qui tombent enceintes lorsqu'elles reçoivent Zevamab des risques fœtaux potentiels.

Mères infirmières

Parce que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel, on s'attend à ce que le zevamab soit présent dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités du Y-90 Zevamab, il convient de décider d'arrêter d'allaiter ou de ne pas administrer le schéma thérapeutique Zevamab, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Zevamab n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Sur 349 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire traités par le schéma thérapeutique Zevamab dans les études cliniques, 38% (132 patients) avaient 65 ans et plus, tandis que 12% (41 patients) avaient 75 ans et plus.

Sur 414 patients inscrits à l'étude 4 (Zevamab après une chimiothérapie de première intention), 206 patients ont reçu du Zevamab. Parmi ces patients, 14% (29 patients) avaient 65 ans et plus, tandis que 2% (4 patients) avaient 75 ans et plus. Dans le bras témoin, 10% (21 patients) avaient 65 ans ou plus et 0% (0 patient) avaient 75 ans ou plus.

Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:

• Réactions graves à la perfusion.
• Cytopénies prolongées et sévères.
• Réactions cutanées et muco-cutanées sévères.
• Leucémie et syndrome myélodysplasique.

Les effets indésirables les plus courants du zévamab sont les cytopénies, la fatigue, la nasopharyngite, les nausées, les douleurs abdominales, l'asthénie, la toux, la diarrhée et la pyrexie.

Les effets indésirables les plus graves du zévamab sont les cytopénies prolongées et sévères (thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, neutropénie) et les tumeurs malignes secondaires.

Étant donné que le schéma thérapeutique Zevamab comprend l'utilisation du rituximab, voir les informations de prescription pour le rituximab.

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de sécurité rapportées reflètent l'exposition au zevamab chez 349 patients en rechute ou réfractaire, de bas grade, LNH folliculaire ou transformé en 5 essais (4 bras simples et 1 randomisé) et chez 206 patients atteints de LNH folliculaire non traitée auparavant dans un essai randomisé (Étude 4) qui a reçu une partie du schéma thérapeutique Zevamab. Les données de sécurité reflètent l'exposition au Zevamab chez 270 patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ qui ont reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevamab (Groupe 1 dans le tableau 4) 65 patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire avec un nombre de plaquettes ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³ qui ont reçu 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) de Y-90 Zevamab (Groupe 2 dans le tableau 4) et 204 patients atteints de LNH non traitée auparavant avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ qui ont reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevamab; tous les patients ont reçu un seul cours de Zevamab.

Le tableau 2 présente les taux d'incidence des effets indésirables sélectionnés chez les patients qui ont reçu une partie du schéma thérapeutique Zevamab (n = 206) ou aucun autre traitement (n = 203) après une chimiothérapie de première intention (étude 4).

Tableau 2: Incidence par patient (%) des effets indésirables de Selecteda survenant chez ≥ 5% des patients atteints de LNH folliculaire précédemment non traitée traités traités par le régime thérapeutique de Zevamab

Le tableau 3 montre les toxicités hématologiques chez 349 patients traités par Zevamab atteints de LNH à cellules B rechutées ou réfractaires, de faible qualité, folliculaires ou transformées. Une toxicité hématologique de grade 2-4 s'est produite chez 86% des patients traités par Zevamab.

Tableau 3: Incidence par patient (%) des effets indésirables hématologiques chez les patients atteints de LNH à cellules B de faible, folliculaire ou transformatrice en rechute ou réfractaire^a (N = 349)

Cytopénies prolongées et sévères

Les patients des études cliniques n'étaient pas autorisés à recevoir des facteurs de croissance hématopoïétiques à partir de 2 semaines avant l'administration du schéma thérapeutique de Zevamab.

L'incidence et la durée de la toxicité hématologique sévère chez les patients de la LNH précédemment traités (N = 335) et chez les patients non traités (étude 4) recevant Y-90 Zevamab sont présentées dans le tableau 4.

Tableau 4: Toxicité hématologique sévère chez les patients recevant du zévamab

Les cytopénies étaient plus sévères et plus prolongées chez onze (5%) patients ayant reçu du zévamab après la première intention de fludarabine ou un schéma de chimiothérapie contenant de la fludarabine par rapport aux patients recevant des schémas non contenant de la fludarabine. Parmi ces onze patients, le nadir plaquettaire médian était de 13 000 / mm³ avec une durée médiane de plaquettes inférieure à 50 000 / mm³ de 56 jours et le délai médian de récupération des plaquettes du nadir à la toxicité de grade 1 ou à la ligne de base était de 35 jours. L'ANC médian était de 355 / mm³, avec une durée médiane d'ANC inférieure à 1 000 / mm³ de 37 jours et le temps médian de récupération de l'ANC du nadir à la toxicité de grade 1 ou à la ligne de base était de 20 jours.

Le délai médian de cytopénie était similaire chez les patients atteints de LNH en rechute / réfractaire et ceux qui ont terminé la chimiothérapie de première intention, avec un nadir ANC médian à 61-62 jours, du nadir plaquettaire à 49-53 jours et du nadir d'hémoglobine à 68-69 jours après l'administration de Y-90-Zevamab.

Les informations sur l'utilisation du facteur de croissance hématopoïétique et les transfusions de plaquettes sont basées sur 211 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire et 206 patients après une chimiothérapie de première intention. Filgrastim a été administré à 13% des patients et à l'érythropoïétine à 8% atteints d'une maladie en rechute ou réfractaire; 14% des patients recevant Zevamab après une chimiothérapie de première intention ont reçu des facteurs stimulant la colonie des granulocytes et 5% ont reçu des agents stimulant l'érythopoïèse. Des transfusions de plaquettes ont été administrées à environ 22% de tous les patients traités par Zevamab. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire et à 2% des patients recevant du zévamab après une chimiothérapie de première intention.

Infections

Chez les patients rechuté ou réfractaires de la LNH, des infections sont survenues chez 29% des 349 patients au cours des 3 premiers mois suivant le début du schéma thérapeutique de Zevamab et 3% ont développé des infections graves (infection des voies urinaires, neutropénie fébrile, septicémie, pneumonie, cellulite, colite, diarrhée, ostéomyélite et infection des voies respiratoires supérieures). Des infections potentiellement mortelles ont été signalées chez 2% (septicémie, empyème, pneumonie, neutropénie fébrile, fièvre et cholangite associée aux stents biliaires). De 3 mois à 4 ans après le traitement par Zevamab, 6% des patients ont développé des infections; 2% étaient graves (infection des voies urinaires, pneumonie bactérienne ou virale, neutropénie fébrile, infiltrat périhilaire, péricardite et hépatite virale associée à un médicament) et 1% étaient des infections potentiellement mortelles (pneumonie bactérienne, maladie respiratoire et septicémie).

Lorsqu'elles ont été administrées après une chimiothérapie de première intention (tableau 2), des infections de grade 3-4 sont survenues chez 8% des patients traités par Zevamab et chez 2% des témoins et comprenaient une septicémie neutropénique (1%), une bronchite, une septicémie, une diverticulite, un zona, grippe, infection des voies respiratoires inférieures, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures.

Leucémie et syndrome myélodysplasique

Parmi 746 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire, 19 (2,6%) patients ont développé une MDS / AML avec un suivi médian de 4,4 ans. L'incidence globale de MDS / AML chez les 211 patients inclus dans les études cliniques était de 5,2% (11/211), avec un suivi médian de 6,5 ans et un délai médian de développement de MDS / AML de 2,9 ans. L'incidence cumulée de Kaplan-Meier estimée de la MDS / leucémie secondaire dans cette population de patients était de 2,2% à 2 ans et de 5,9% à 5 ans. L'incidence de MDS / AML chez les 535 patients dans les programmes d'accès élargis était de 1,5% (8/535) avec un suivi médian de 4,4 ans et un délai médian de développement de MDS / AML de 1,5 an. Plusieurs anomalies cytogénétiques ont été décrites, impliquant le plus souvent des chromosomes 5 et / ou 7. Le risque de MDS / AML n'était pas associé au nombre de traitements antérieurs (0-1 contre 2-10).

Parmi les 204 patients recevant Y-90-Zevamab après un traitement de première ligne, 7 (3%) patients ont développé une MDS / AML entre environ 2 et 7 ans après l'administration de Zevamab.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du schéma thérapeutique de Zevamab dans les tumeurs malignes hématologiques. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Les décisions d'inclure ces réactions dans l'étiquetage sont généralement basées sur un ou plusieurs des facteurs suivants: (1) gravité de la réaction, (2) fréquence de notification, ou (3) force de connexion causale au schéma thérapeutique Zevamab.

• Réactions cutanées et muco-cutanées: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite bulleuse et dermatite exfoliatrice.
• Érythème et ulcération du site de perfusion après extravasation.
• Lésion radiologique dans les tissus proches des zones d'atteinte lymphomateuse dans le mois suivant l'administration de Zevamab.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. L'incidence de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, les comparaisons de l'incidence de HAMA / HACA avec le schéma thérapeutique de Zevamab avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peuvent être trompeuses.

Les données de réponse HAMA et HACA sur 446 patients de 8 études cliniques menées sur une période de 10 ans sont disponibles. Dans l'ensemble, 11/446 (2,5%) présentaient des preuves de formation de HAMA (N = 8) ou de formation de HACA (N = 4). Six de ces patients ont développé HAMA / HACA après un traitement par Zevamab et 5 étaient positifs pour HAMA / HACA au départ. Sur les 6 qui étaient positifs pour HAMA / HACA, un seul était positif pour les deux. De plus, chez 6 des 11 patients, le HAMA / HACA est revenu à négatif en 2 semaines à 3 mois. Aucun patient n'avait des niveaux croissants de HAMA / HACA à la fin des études.

Seuls 6/446 patients (1,3%) avaient développé des signes de formation d'anticorps après le traitement par Zevamab, et parmi ceux-ci, beaucoup sont revenus à négatifs ou ont diminué avec le temps. Ces données démontrent que HAMA / HACA se développent rarement, sont généralement transitoires et n'augmentent pas avec le temps.

Des cytopénies sévères qui peuvent nécessiter un soutien des cellules souches se sont produites à des doses supérieures à la dose totale maximale recommandée de 32 mCi (1184 MBq).

Dans les études cliniques, l'administration du schéma thérapeutique de Zevamab a entraîné une déplétion soutenue des cellules B en circulation. À quatre semaines, le nombre médian de cellules B en circulation était nul (plage, 0-1084 / mm³). La récupération des cellules B a commencé environ 12 semaines après le traitement, et le niveau médian des cellules B se situait dans la plage normale (32 à 341 / mm³) 9 mois après le traitement. Les taux sériques médians d'IgG et d'IgA sont restés dans la plage normale pendant toute la période d'épuisement des cellules B. Les taux sériques médians d'IgM sont tombés en dessous de la normale (médiane 49 mg / dL, plage 13-3990 mg / dL) après le traitement et sont revenus aux valeurs normales 6 mois après le traitement.

Des études pharmacocinétiques et de biodistribution ont été réalisées à l'aide de l'in-111 zévamab (5 mCi [185 MBq] In-111, 1,6 mg d'ibritumomab tiuxétan). Dans une étude précoce conçue pour évaluer la nécessité de la pré-administration d'anticorps non étiquetés, seulement 18% des sites connus de maladies ont été imagés lorsque In-111 Zevamab a été administré sans ibritumomab non étiqueté. Lorsqu'il est précédé d'ibritumomab non étiqueté (1,0 mg / kg ou 2,5 mg / kg), le zévamab In-111 a détecté respectivement 56% et 92% des sites de maladies connus. Ces études ont été menées avec un schéma thérapeutique Zevamab qui comprenait de l'ibritumomab non étiqueté.

Dans les études pharmacocinétiques des patients recevant le schéma thérapeutique de Zevamab, la demi-vie efficace moyenne pour l'activité de l'Y-90 dans le sang était de 30 heures, et la zone moyenne sous la fraction d'activité injectée (FIA) vs. la courbe de temps dans le sang était de 39 heures. Pendant 7 jours, une médiane de 7,2% de l'activité injectée a été excrétée dans l'urine.