Zevalin

Formes posologiques et forces

3,2 mg d'ibritumomab tiuxétan pour 2 ml en une seule utilisation flacon.

Stockage et manutention

Un kit est utilisé pour préparer le Zevalin radiomarqué Y-90 (NDC 68152-103-03). Le contenu de tous les flacons est stérile, sans pyrogène, contient pas de conservateurs et ne sont pas radioactifs. Le kit contient quatre pièces d'identité étiquettes et les quatre flacons suivants:

1. Un (1) flacon de Zevalin contenant 3,2 mg d'ibritumomab tiuxétan dans 2 ml de chlorure de sodium à 0,9% comme solution limpide et incolore.
2. Une (1) flacons d'acétate de sodium de 50 mM contenant 13,6 mg Acétate de sodium trihydraté dans 2 ml d'eau pour injection, USP comme clair solution incolore.
3. Une (1) flacon tampon de formulation contenant 750 mg d'albumine (Humain), 76 mg de chlorure de sodium, 28 mg de phosphate de sodium dibasique dodécahydraté, 4 mg d'acide pentétique, 2 mg de phosphate de potassium monobasique et 2 mg de chlorure de potassium dans 10 ml d'eau pour injection, pH 7,1 comme couleur jaune clair à ambre solution.
4. Un (1) flacon de réaction vide.

La solution stérile au chlorure d'yttrium-90 est expédiée directement du fournisseur lors du placement d'une commande pour le kit Y-90 Zevalin.

Stockage

Conservez le kit à 2-8 ° C (36-46 ° F). Ne pas congeler.

Fabriqué pour: Spectrum Pharmaceuticals, Inc., 157 Technology Drive, Irvine, CA 92618. Révisé: août 2013.

LNH rechuté ou réfractaire, de bas grade ou folliculaire

Zevalin est indiqué pour le traitement des rechutes ou lymphome non hodgkinien réfractaire, de faible qualité ou folliculaire (LNH).

LNH folliculaire précédemment non traité

Zevalin est indiqué pour le traitement de précédemment LNH folliculaire non traité chez les patients qui obtiennent une réponse partielle ou complète à la chimiothérapie de première intention.

Calendrier de dosage recommandé

• Administrer le schéma thérapeutique Zevalin comme indiqué dans dans le diagramme.
• Initier le schéma thérapeutique Zevalin suivant récupération du nombre de plaquettes à ≥ 150 000 / mm³ au moins 6 semaines, mais pas plus de 12 semaines, après la dernière dose de chimiothérapie de première intention.
• N'administrer Rituxan / Zevalin que dans les installations où un accès immédiat aux mesures de réanimation est disponible.

Aperçu du calendrier de dosage

Posologie et administration du régime thérapeutique Zevalin

Jour 1

• Prémédicat avec acétaminophène 650 mg par voie orale et diphénhydramine 50 mg par voie orale avant la perfusion de rituximab.
• Administrer le rituximab 250 mg / m² par voie intraveineuse à un taux initial de 50 mg / h. En l'absence de réactions de perfusion, escaladez le débit de perfusion par incréments de 50 mg / h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg / h. Ne mélangez ni ne diluez le rituximab avec d'autres médicaments.
• Arrêtez immédiatement la perfusion de rituximab pour les graves réactions de perfusion et arrêt du schéma thérapeutique Zevalin.
• Lent temporairement ou interrompent la perfusion de rituximab réactions de perfusion moins sévères. Si les symptômes s'améliorent, continuez la perfusion à la moitié du taux précédent.

Jour 7, 8 ou 9

• Prémédicat avec acétaminophène 650 mg par voie orale et diphénhydramine 50 mg par voie orale avant la perfusion de rituximab.
• Administrer le rituximab 250 mg / m² par voie intraveineuse à un taux initial de 100 mg / h. Augmentez le taux par incréments de 100 mg / h à 30 minutes intervalles, jusqu'à un maximum de 400 mg / h, tels que tolérés. Si réactions à la perfusion survenu lors de la perfusion de rituximab le jour 1 du traitement, administrer le rituximab à un débit initial de 50 mg / h et augmenter le débit de perfusion de 50 mg / h incrémente toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg / h.
• Administrer l'injection de Y-90 Zevalin par un écoulement libre ligne intraveineuse dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion de rituximab. Utilisation un filtre en ligne à faible liaison aux protéines de 0,22 micron entre la seringue et le port de perfusion. Après injection, rincer la ligne avec au moins 10 ml de solution saline normale.
  • Si nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³, administrer Y-90 Zevalin sur 10 minutes en injection intraveineuse à une dose de Y-90 0,4 mCi par kg (14,8 MBq par kg) poids corporel réel.
  • Si nombre de plaquettes ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³ , chez les patients en rechute ou réfractaires, administrer Y-90 Zevalin plus de 10 minutes en injection intraveineuse à une dose de Y-90 0,3 mCi par kg (11,1 MBq par kg) poids corporel réel.
  • Ne pas administrer plus de 32 mCi (1184 MBq) Y-90 Dose de Zevalin quel que soit le poids corporel du patient.
• Surveillez attentivement les patients pour trouver des signes d'extravasation lors de l'injection de Y-90 Zevalin. Arrêtez immédiatement la perfusion et redémarrez un autre membre si des signes ou des symptômes d'extravasation se produisent.

Mode d'emploi pour la préparation de la zévaline Y-90 radiomarquée Doses

Un kit clairement étiqueté est requis pour la préparation de Yttrium-90 (Y-90) Zevalin. Suivez les instructions détaillées pour la préparation de Zevalin radiomarqué.

Matériaux requis non fournis dans le kit :

1. Solution stérile de chlorure d'yttrium-90
2. Trois seringues en plastique stériles de 1 ml
3. Une seringue stérile en plastique de 3 ml
4. Deux seringues en plastique stériles de 10 ml avec aiguilles 18-20 G
5. Bandes de gel de silice ITLC
6. 0,9% solution aqueuse de chlorure de sodium pour le solvant de chromatographie
7. Chambre de développement pour la chromatographie
8. Appareil de comptage de radioactivité approprié
9. Filtre, 0,22 micromètre, à faible teneur en protéines
10. Blindage acrylique approprié pour le flacon de réaction et seringue pour Y-90

Méthode

1. Autoriser le contenu du kit réfrigéré Y-90 Zevalin (Viole de zévaline, flacon d'acétate de sodium de 50 mM et flacon tampon de formulation) à atteindre température ambiante.
2. Placer le flacon de réaction vide dans un approprié bouclier acrylique.
3. Déterminez la quantité de chaque composant nécessaire :
   • Calculez le volume de chlorure Y-90 équivalent à 40 mCi sur la base de la concentration d'activité du stock de chlorure Y-90.
   • Le volume de solution d'acétate de sodium à 50 mM nécessaire est de 1,2 multiplié par le volume de la solution de chlorure Y-90 déterminé à l'étape 3.a ci-dessus.
   • Calculez le volume de tampon de formulation nécessaire porter le contenu du flacon de réaction à un volume final de 10 ml
4. Transférer le volume calculé de 50 mM d'acétate de sodium au flacon de réaction vide. Enduisez toute la surface intérieure du flacon de réaction par inversion douce ou laminage.
5. Transférer 40 mCi de chlorure Y-90 dans le flacon de réaction à l'aide d'une seringue blindée acrylique. Mélangez les deux solutions par inversion douce ou roulant.
6. Transférer 1,3 ml de Zevalin (ibritumomab tiuxétan) vers le flacon de réaction. Ne secouez ni n'agitez le contenu du flacon.
7. Laissez la réaction d'étiquetage se poursuivre dans la pièce température pendant 5 minutes. Un temps de réaction plus court ou plus long peut être défavorable modifier le produit final étiqueté.
8. Immédiatement après la période d'incubation de 5 minutes, transférer le volume calculé du tampon de formulation à partir de l'étape 3.c. au flacon de réaction. Ajoutez doucement le tampon de formulation sur le côté de la réaction flacon. Si nécessaire, retirez un volume d'air égal pour normaliser la pression.
9. Mesurer le produit final pour l'activité totale à l'aide d'un système d'étalonnage de radioactivité adapté à la mesure de Y-90.
10. À l'aide des étiquettes fournies, enregistrez la date et l'heure de préparation, l'activité et le volume totaux, ainsi que la date et l'heure de expiration et apposer ces étiquettes sur le récipient du flacon de réaction blindé.
11. Dose du patient: Calculez le volume requis pour a Dose de Zevalin Y-90. Retirez le requis volume du flacon de réaction. Dosez la seringue dans le calibrateur de dose adapté à la mesure de Y-90. La dose mesurée doit être inférieure à 10% la dose prescrite de Y-90 Zevalin et ne doit pas dépasser 32 mCi (1184 MBq). À l'aide des étiquettes fournies, enregistrez l'identifiant du patient, l'activité totale et volume et date et heure d'expiration, et apposez ces étiquettes sur le seringue et récipient de dose unitaire blindé.
12. Déterminer la pureté radiochimique.
13. Conserver l'yttrium-90 Zevalin à 2-8 ° C (36-46 ° F) jusqu'à utilisation et administrer dans les 8 heures suivant le radiomarquage. Immédiatement avant administration, dosage de la seringue et du contenu à l'aide d'une radioactivité système d'étalonnage adapté à la mesure du Y-90.

Procédure de détermination de la pureté radiochimique

Utilisez les procédures suivantes pour le radiomarquage Y-90 Zevalin :

1. Placer une petite goutte de Y-90 Zevalin à l'origine d'un Bande de gel de silice ITLC.
2. Placer la bande de gel de silice ITCC dans une chromatographie chambre avec l'origine en bas et le front de solvant en haut. Autoriser le solvant (0,9% de NaCl) doit migrer à au moins 5 cm du bas de la bande. Retirez la bande de la chambre et coupez la bande en deux. Comptez chaque moitié de la bande de gel de silice ITLC pendant une minute (CPM) avec un comptage approprié appareil.
3. Calculez le pourcentage de RCP comme suit:
   

   % RCP =	CMP moitié inférieure	x 100
   	CPM moitié inférieure + CPM moitié supérieure

4. Répétez la procédure ITLC si la pureté radiochimique est <95%. Si des tests répétés confirment que la pureté radiochimique est <95%, faites ne pas administrer la dose de Y-90 Zevalin.

Dosimétrie radiale

Au cours des essais cliniques avec Zevalin, estimations de des doses absorbées par les radiations pour Y-90 Zevalin ont été effectuées en utilisant un ensemble séquentiel images corporelles et logiciel MIRDOSE 3. Le rayonnement estimé doses absorbées aux organes et à la moelle à partir d'un cours de la thérapeutique Zevalin le régime est résumé dans le tableau 1. Estimations de dose absorbée pour le plus petit l'intestin, le gros intestin supérieur et l'intestin grêle ont été modifiés à partir de la sortie MIRDOSE 3 standard pour tenir compte de l'hypothèse selon laquelle l'activité est dans la paroi intestinale plutôt que dans le contenu intestinal.

Tableau 1: Doses estimées absorbées par rayonnement de Y-90 Zevalin

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.

PRÉCAUTIONS

Réactions graves à la perfusion

Voir également les informations de prescription pour le rituximab.

Rituximab, seul ou en tant que composant du Zevalin le schéma thérapeutique peut provoquer des réactions de perfusion sévères, y compris mortelles. Ces réactions se produisent généralement lors de la première perfusion de rituximab avec le temps au début de 30 à 120 minutes. Signes et symptômes de réactions sévères à la perfusion peut inclure l'urticaire, l'hypotension, l'œdème de Quincke, l'hypoxie, le bronchospasme, infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, myocardique infarctus, fibrillation ventriculaire et choc cardiogénique. Temporairement lent ou interrompre la perfusion de rituximab pour des réactions de perfusion moins sévères. Immédiatement interrompre l'administration de rituximab et de Y-90 Zevalin pour une perfusion sévère réactions. Administrer uniquement Rituxan / Zevalin dans des installations où l'accès immédiat des mesures de réanimation sont disponibles.

Cytopénies prolongées et sévères

Cytopenias avec début retardé et durée prolongée certains compliqués par hémorragie et infection sévère, sont les plus graves effets indésirables du schéma thérapeutique Zevalin. Lorsqu'il est utilisé selon doses recommandées, incidences de thrombocytopénie sévère et de neutropénie sont plus élevés chez les patients atteints de thrombocytopénie de base légère (≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³) par rapport à ceux avec une plaquette de prétraitement normale compte. Cytopénie sévère persistant plus de 12 semaines après l'administration peut se produire. Surveillez la numération globulaire complète (CBC) et la plaquette compte après le schéma thérapeutique Zevalin chaque semaine jusqu'à ce que les niveaux récupèrent ou comme indiqué cliniquement..

Ne pas administrer le schéma thérapeutique Zevalin patients présentant une atteinte ≥ 25% de la moelle lymphatique et / ou une altération de la moelle osseuse réserve. Surveiller les patients pour les cytopénies et leurs complications (par ex., fébrile neutropénie, hémorragie) jusqu'à 3 mois après l'utilisation de la Zevalin régime thérapeutique. Évitez d'utiliser des médicaments qui interfèrent avec la fonction plaquettaire ou coagulation suivant le schéma thérapeutique Zevalin.

Réactions cutanées et muco-cutanées sévères

Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, toxique nécrolyse épidermique, dermatite bulleuse et dermatite exfoliatrice, certains fatal, ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation. Le temps d'apparition de ceux-ci les réactions étaient variables, allant de quelques jours à 4 mois après administration du schéma thérapeutique Zevalin. Arrêtez la thérapeutique Zevalin schéma chez les patients présentant une réaction cutanée ou muco-cutanée sévère.

Biodistribution altérée

Dans un registre post-commercialisation conçu pour être collecté images de biodistribution et autres informations dans les cas signalés de biodistribution modifiée , 12 (1,3%) patients auraient modifié la biodistribution 953 patients enregistrés.

Risque de développer un syndrome myélodysplasique, la leucémie, etc Autres tumeurs malignes

La dose de rayonnement résultant de l'exposition thérapeutique à Zevalin radiomarqué Y-90 peut entraîner des tumeurs malignes secondaires.

Syndrome myélodysplastique (SMD) et / ou myéloïde aigu une leucémie (LMA) a été rapportée chez 5,2% (11/211) des patients en rechute ou LNH réfractaire inscrit aux études cliniques et 1,5% (8/535) des patients inclus dans l'essai à accès étendu, avec un suivi médian de 6,5 et 4,4 des années, respectivement. Parmi les 19 cas signalés, le délai médian de diagnostic de MDS ou AML était de 1,9 an après le traitement par la thérapeutique Zevalin régime; cependant, l'incidence cumulée continue d'augmenter.

Parmi les 204 patients recevant Y-90 Zevalin suivants chimiothérapie de première intention, 26 (12,7%) patients du bras Zevalin ont développé un deuxième tumeur maligne primaire contre 14 (6,8%) des patients du bras témoin. Sept patients (3,4%, 7/204) ont reçu un diagnostic de MDS / AML après avoir reçu Zevalin, par rapport à un patient (0,5%, 1/205) dans le bras témoin, avec a suivi médian de 7,3 ans. Décès dus à la deuxième tumeur maligne primaire incluse 8 (3,9%) patients dans le bras Zevalin contre 3 (1,5%) patients dans le bras de commande. Les décès dus au MDS / AML comprenaient cinq (2,5%) patients dans le Zevalin bras par rapport à aucun patient dans le bras témoin.

Extravasation

Surveillez attentivement les patients pour trouver des signes d'extravasation pendant la perfusion de Zevalin. Mettre immédiatement fin à la perfusion en cas de signes ou les symptômes d'extravasation surviennent et redémarrent dans un autre membre.

Risques d'immunisation

La sécurité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants suivre le schéma thérapeutique Zevalin n'a pas été étudié. Ne pas administrer des vaccins viraux vivants aux patients qui ont récemment reçu Zevalin. La capacité de générer une réponse immunitaire à tout vaccin après le Zevalin le schéma thérapeutique n'a pas été étudié.

Précautions relatives aux radionucléides

Pendant et après radiomarquage de Zevalin avec Y-90, minimiser l'exposition aux rayonnements des patients et du personnel médical, cohérente avec de bonnes pratiques institutionnelles de radioprotection et de gestion des patients procédures.

Toxicité embryo-fœtale

En fonction de sa radioactivité, le Y-90 Zevalin peut provoquer du fœtus nuire lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si le schéma thérapeutique Zevalin est administré pendant la grossesse, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus. Conseiller les femmes en âge de procréer à utiliser contraception adéquate pendant au moins douze mois.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité et de mutogénicité n'a été réalisée mené. Cependant, le rayonnement est un cancérogène et un mutagène potentiels.

Aucune étude animale n'a été réalisée pour déterminer le effets de Zevalin sur la fertilité chez les mâles ou les femelles. Dans les études cliniques, le Le schéma thérapeutique de Zevalin entraîne une dose de rayonnement importante pour le testicules: la dose de rayonnement aux ovaires n'a pas été établie. Il existe un risque potentiel que la thérapeutique Zevalin le régime pourrait provoquer des effets toxiques sur les gonades mâles et femelles. Efficace des méthodes contraceptives doivent être utilisées pendant le traitement et jusqu'à 12 mois suivant le schéma thérapeutique Zevalin.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D

Résumé des risques

En fonction de sa radioactivité, le Y-90 Zevalin peut provoquer du fœtus nuire lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Les immunoglobulines sont connues pour traverser le placenta. Là ne sont pas des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Animal aucune étude toxicologique sur la reproduction de Zevalin n'a été menée.

Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une utilisation adéquate contraception pendant au moins douze mois. Informez les femmes enceintes tout en recevant Zevalin des risques fœtaux potentiels.

Mères infirmières

Parce que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel, c'est le cas s'attendait à ce que Zevalin soit présent dans le lait maternel. En raison du potentiel pour les effets indésirables chez les nourrissons allaités de Y-90 Zevalin, une décision doit être prise être obligé d'arrêter d'allaiter ou de ne pas administrer la thérapeutique Zevalin régime, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Zevalin ne l'ont pas été établi chez les patients pédiatriques.

Utilisation gériatrique

Sur 349 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire traités le schéma thérapeutique Zevalin dans les études cliniques, 38% (132 patients) l'étaient 65 ans et plus, tandis que 12% (41 patients) avaient 75 ans et plus.

Sur 414 patients inscrits à l'étude 4 (Zevalin suivant chimiothérapie de première ligne) 206 patients ont reçu Zevalin. De ces patients 14% (29 patients) avaient 65 ans et plus, tandis que 2% (4 patients) avaient 75 ans et plus vieux. Dans le bras témoin, 10% (21 patients) avaient 65 ans ou plus et 0% (0 patients) avaient 75 ans ou plus.

Aucune différence globale en matière de sécurité ou d'efficacité ne l'était observé entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut être exclu.

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables graves suivants sont discutés dans plus de détails dans d'autres sections de l'étiquette :

• Réactions graves à la perfusion.
• Cytopénies prolongées et sévères.
• Réactions cutanées et muco-cutanées sévères.
• Leucémie et syndrome myélodysplasique.

Les effets indésirables les plus courants de Zevalin sont cytopénies, fatigue, nasopharyngite, nausées, douleurs abdominales, asthénie, toux, diarrhée et pyrexie.

Les effets indésirables les plus graves de Zevalin sont cytopénies prolongées et sévères (thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, neutropénie) et tumeurs malignes secondaires.

Parce que le schéma thérapeutique Zevalin comprend l'utilisation du rituximab, voir les informations de prescription pour le rituximab.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous des variations très variables conditions, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de sécurité déclarées reflètent l'exposition à Zevalin 349 patients avec rechute ou réfractaire, de bas grade, folliculaire ou transformé LNH sur 5 essais (4 bras simples et 1 randomisé) et sur 206 patients avec LNH folliculaire non traité dans un essai randomisé (étude 4) qui a reçu toute partie du schéma thérapeutique Zevalin. Les données de sécurité refléter l'exposition à Zevalin chez 270 patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ ayant reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (groupe 1 du tableau 4), 65 patients avec rechute ou réfractaire LNH avec un nombre de plaquettes ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³ qui a reçu 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (groupe 2 du tableau 4) et 204 patients avec LNH non traité auparavant avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ qui a reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin; tous les patients ont reçu un cours unique de Zevalin.

Le tableau 2 présente l'incidence des effets indésirables sélectionnés taux chez les patients ayant reçu une partie quelconque du schéma thérapeutique Zevalin (n = 206) ou pas de traitement supplémentaire (n = 203) après une chimiothérapie de première intention (étude 4).

Tableau 2: Incidence par patient (%) de Selecteda Adverse Réactions survenant chez ≥ 5% des patients ayant précédemment non traités La LNH folliculaire a traité avec le régime thérapeutique Zevalin

Le tableau 3 montre les toxicités hématologiques chez 349 Patients traités par Zevalin avec rechute ou réfractaire, de bas grade, folliculaire ou transformé LNH à cellules B. La toxicité hématologique de grade 2-4 s'est produite dans 86% des cas traités par Zevalin patients.

Tableau 3: Incidence par patient (%) de l'hématologie Effets indésirables chez les patients présentant une rechute ou réfractaire Folliculaire de bas grade ou LNH à cellules B transformées^a (N = 349)

Cytopénies prolongées et sévères

Les patients des études cliniques n'étaient pas autorisés à le faire recevoir des facteurs de croissance hématopoïétiques à partir de 2 semaines avant l'administration du schéma thérapeutique Zevalin.

L'incidence et la durée de la toxicité hématologique sévère chez les patients de la LNH précédemment traités (N = 335) et chez les patients non traités auparavant (Étude 4) recevant Y-90 Zevalin sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Toxicité hématologique sévère chez les patients Réception de Zevalin

Les cytopénies étaient plus sévères et plus prolongées onze (5%) patients ayant reçu Zevalin après la fludarabine de première intention ou a schéma chimiothérapie contenant de la fludarabine par rapport aux patients recevant schémas non contenant de la fludarabine. Parmi ces onze patients, la médiane le nadir plaquettaire était de 13 000 / mm³ avec une durée médiane de plaquettes en dessous 50 000 / mm³ de 56 jours et le temps médian de récupération plaquettaire de nadir à La toxicité ou la ligne de base de grade 1 était de 35 jours. L'ANC médian était de 355 / mm³, avec un durée médiane de l'ANC inférieure à 1 000 / mm³ de 37 jours et durée médiane de l'ANC la récupération de la toxicité ou de la ligne de base du nadir à la première année était de 20 jours.

Le temps médian de cytopénie était similaire chez les patients avec LNH en rechute / réfractaire et ceux qui terminent la chimiothérapie de première ligne, avec ANC nadir médian à 61-62 jours, nadir plaquettaire à 49-53 jours et hémoglobine nadir 68-69 jours après l'administration de Y-90-Zevalin.

Informations sur l'utilisation du facteur de croissance hématopoïétique et les transfusions de plaquettes sont basées sur 211 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire et 206 patients après une chimiothérapie de première intention. Filgrastim a été administré à 13% de patients et érythropoïétine à 8% atteints d'une maladie en rechute ou réfractaire; 14% de les patients recevant Zevalin après une chimiothérapie de première ligne ont reçu une colonie aux granulocytes facteurs stimulants et 5% ont reçu des agents stimulant l'érythopoïèse. Plaqueter des transfusions ont été administrées à environ 22% de tous les patients traités par Zevalin. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients en rechute ou LNH réfractaire et 2% des patients recevant Zevalin après la première ligne chimiothérapie.

Infections

Chez les patients rechuté ou réfractaire de la LNH, les infections est survenu chez 29% des 349 patients au cours des 3 premiers mois suivant le début du Le schéma thérapeutique Zevalin et 3% ont développé des infections graves (tractus urinaires infection, neutropénie fébrile, septicémie, pneumonie, cellulite, colite , diarrhée, ostéomyélite et infection des voies respiratoires supérieures). Des infections potentiellement mortelles ont été signalées dans 2% (septicémie, empyème, pneumonie, neutropénie fébrile, fièvre et cholangite associée aux stents biliaires). À partir de 3 mois à 4 ans après le traitement par Zevalin, 6% des patients ont développé des infections; 2% étaient graves (infection des voies urinaires, pneumonie bactérienne ou virale, fébrile neutropénie, infiltrat périhilaire, péricardite et médicament intraveineux associés hépatite virale) et 1% étaient des infections potentiellement mortelles (pneumonie bactérienne, maladie respiratoire et septicémie).

Lorsqu'il est administré après une chimiothérapie de première intention (Tableau 2), des infections de grade 3-4 sont survenues chez 8% des patients traités par Zevalin et dans 2% des témoins et inclus septicémie neutropénique (1%), bronchite, cathéter septicémie, diverticulite, zona, grippe, voies respiratoires inférieures infection, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures.

Leucémie et syndrome myélodysplasique

Parmi 746 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire, 19 (2,6%) patients ont développé un MDS / AML avec un suivi médian de 4,4 ans. Le incidence globale de MDS / AML chez les 211 patients inclus dans la clinique les études étaient de 5,2% (11/211), avec un suivi médian de 6,5 ans et un temps médian au développement de MDS / AML de 2,9 ans. Le cumulatif Kaplan-Meier estimé l'incidence de la MDS / leucémie secondaire dans cette population de patients était de 2,2% à 2 ans et 5,9% à 5 ans. L'incidence de MDS / AML chez les 535 patients les programmes d'accès élargis étaient de 1,5% (8/535) avec un suivi médian de 4,4 années et délai médian de développement du MDS / AML de 1,5 an. Multiple des anomalies cytogénétiques ont été décrites, impliquant le plus souvent des chromosomes 5 et / ou 7. Le risque de MDS / AML n'était pas associé au nombre de précédents traitements (0-1 contre 2-10).

Parmi les 204 patients recevant Y-90-Zevalin suivants traitement de première ligne, 7 (3%) patients ont développé une MDS / AML entre environ 2 à 7 ans après l'administration de Zevalin.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du schéma thérapeutique Zevalin en hématologie tumeurs malignes. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement de a population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Décisions inclure ces réactions dans l'étiquetage sont généralement basées sur un ou plusieurs des les facteurs suivants: (1) gravité de la réaction, (2) fréquence de rapport, ou (3) force du lien de causalité avec la thérapeutique Zevalin régime.

• Réactions cutanées et muco-cutanées: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, bulleuse dermatite et dermatite exfoliatrice.
• Érythème et ulcération du site de perfusion suivants extravasation.
• Lésion radiologique dans les tissus proches des zones lymphomateuses implication dans un mois après l'administration de Zevalin.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel pour l'immunogénicité. L'incidence de la formation d'anticorps dépend fortement la sensibilité et la spécificité du test. De plus, le observé incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencé par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de dosage, la manipulation des échantillons moment de la collecte des échantillons, médicaments concomitants et maladie sous-jacente. Pour ces raisons, des comparaisons de l'incidence de HAMA / HACA avec le Zevalin un schéma thérapeutique avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeur.

Données de réponse HAMA et HACA sur 446 patients sur 8 des études cliniques menées sur une période de 10 ans sont disponibles. Globalement, 11/446 (2,5%) présentaient des preuves de formation de HAMA (N = 8) ou de formation de HACA (N = 4). Six de ces patients ont développé HAMA / HACA après un traitement par Zevalin et 5 étaient positifs pour HAMA / HACA au départ. Sur les 6 qui étaient HAMA / HACA positif, un seul était positif pour les deux. De plus, chez 6 des 11 patients le HAMA / HACA est revenu à négatif en 2 semaines à 3 mois. Aucun patient ne l'avait fait augmentation des niveaux de HAMA / HACA à la fin des études.

Seuls 6/446 patients (1,3%) avaient développé des preuves de formation d'anticorps après traitement par Zevalin, et parmi ceux-ci, beaucoup non plus est revenu à négatif ou a diminué avec le temps. Ces données le démontrent HAMA / HACA se développent rarement, sont généralement transitoires et n'augmentent pas avec le temps.

INTERACTIONS DE DROGUES

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Zevalin. Patients recevant des médicaments qui interfèrent avec le plaquette la fonction ou la coagulation doit avoir une surveillance de laboratoire plus fréquente thrombocytopénie.

Catégorie de grossesse D

Résumé des risques

En fonction de sa radioactivité, le Y-90 Zevalin peut provoquer du fœtus nuire lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Les immunoglobulines sont connues pour traverser le placenta. Là ne sont pas des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Animal aucune étude toxicologique sur la reproduction de Zevalin n'a été menée.

Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une utilisation adéquate contraception pendant au moins douze mois. Informez les femmes enceintes tout en recevant Zevalin des risques fœtaux potentiels.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés dans plus de détails dans d'autres sections de l'étiquette :

• Réactions graves à la perfusion.
• Cytopénies prolongées et sévères.
• Réactions cutanées et muco-cutanées sévères.
• Leucémie et syndrome myélodysplasique.

Les effets indésirables les plus courants de Zevalin sont cytopénies, fatigue, nasopharyngite, nausées, douleurs abdominales, asthénie, toux, diarrhée et pyrexie.

Les effets indésirables les plus graves de Zevalin sont cytopénies prolongées et sévères (thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, neutropénie) et tumeurs malignes secondaires.

Parce que le schéma thérapeutique Zevalin comprend l'utilisation du rituximab, voir les informations de prescription pour le rituximab.

Expérience des essais cliniques

Parce que les essais cliniques sont menés sous des variations très variables conditions, taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de sécurité déclarées reflètent l'exposition à Zevalin 349 patients avec rechute ou réfractaire, de bas grade, folliculaire ou transformé LNH sur 5 essais (4 bras simples et 1 randomisé) et sur 206 patients avec LNH folliculaire non traité dans un essai randomisé (étude 4) qui a reçu toute partie du schéma thérapeutique Zevalin. Les données de sécurité refléter l'exposition à Zevalin chez 270 patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ ayant reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (groupe 1 du tableau 4), 65 patients avec rechute ou réfractaire LNH avec un nombre de plaquettes ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³ qui a reçu 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) de Y-90 Zevalin (groupe 2 du tableau 4) et 204 patients avec LNH non traité auparavant avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ qui a reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Zevalin; tous les patients ont reçu un cours unique de Zevalin.

Le tableau 2 présente l'incidence des effets indésirables sélectionnés taux chez les patients ayant reçu une partie quelconque du schéma thérapeutique Zevalin (n = 206) ou pas de traitement supplémentaire (n = 203) après une chimiothérapie de première intention (étude 4).

Tableau 2: Incidence par patient (%) de Selecteda Adverse Réactions survenant chez ≥ 5% des patients ayant précédemment non traités La LNH folliculaire a traité avec le régime thérapeutique Zevalin

Le tableau 3 montre les toxicités hématologiques chez 349 Patients traités par Zevalin avec rechute ou réfractaire, de bas grade, folliculaire ou transformé LNH à cellules B. La toxicité hématologique de grade 2-4 s'est produite dans 86% des cas traités par Zevalin patients.

Tableau 3: Incidence par patient (%) de l'hématologie Effets indésirables chez les patients présentant une rechute ou réfractaire Folliculaire de bas grade ou LNH à cellules B transformées^a (N = 349)

Cytopénies prolongées et sévères

Les patients des études cliniques n'étaient pas autorisés à le faire recevoir des facteurs de croissance hématopoïétiques à partir de 2 semaines avant l'administration du schéma thérapeutique Zevalin.

L'incidence et la durée de la toxicité hématologique sévère chez les patients de la LNH précédemment traités (N = 335) et chez les patients non traités auparavant (Étude 4) recevant Y-90 Zevalin sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4: Toxicité hématologique sévère chez les patients Réception de Zevalin

Les cytopénies étaient plus sévères et plus prolongées onze (5%) patients ayant reçu Zevalin après la fludarabine de première intention ou a schéma chimiothérapie contenant de la fludarabine par rapport aux patients recevant schémas non contenant de la fludarabine. Parmi ces onze patients, la médiane le nadir plaquettaire était de 13 000 / mm³ avec une durée médiane de plaquettes en dessous 50 000 / mm³ de 56 jours et le temps médian de récupération plaquettaire de nadir à La toxicité ou la ligne de base de grade 1 était de 35 jours. L'ANC médian était de 355 / mm³, avec un durée médiane de l'ANC inférieure à 1 000 / mm³ de 37 jours et durée médiane de l'ANC la récupération de la toxicité ou de la ligne de base du nadir à la première année était de 20 jours.

Le temps médian de cytopénie était similaire chez les patients avec LNH en rechute / réfractaire et ceux qui terminent la chimiothérapie de première ligne, avec ANC nadir médian à 61-62 jours, nadir plaquettaire à 49-53 jours et hémoglobine nadir 68-69 jours après l'administration de Y-90-Zevalin.

Informations sur l'utilisation du facteur de croissance hématopoïétique et les transfusions de plaquettes sont basées sur 211 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire et 206 patients après une chimiothérapie de première intention. Filgrastim a été administré à 13% de patients et érythropoïétine à 8% atteints d'une maladie en rechute ou réfractaire; 14% de les patients recevant Zevalin après une chimiothérapie de première ligne ont reçu une colonie aux granulocytes facteurs stimulants et 5% ont reçu des agents stimulant l'érythopoïèse. Plaqueter des transfusions ont été administrées à environ 22% de tous les patients traités par Zevalin. Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients en rechute ou LNH réfractaire et 2% des patients recevant Zevalin après la première ligne chimiothérapie.

Infections

Chez les patients rechuté ou réfractaire de la LNH, les infections est survenu chez 29% des 349 patients au cours des 3 premiers mois suivant le début du Le schéma thérapeutique Zevalin et 3% ont développé des infections graves (tractus urinaires infection, neutropénie fébrile, septicémie, pneumonie, cellulite, colite , diarrhée, ostéomyélite et infection des voies respiratoires supérieures). Des infections potentiellement mortelles ont été signalées dans 2% (septicémie, empyème, pneumonie, neutropénie fébrile, fièvre et cholangite associée aux stents biliaires). À partir de 3 mois à 4 ans après le traitement par Zevalin, 6% des patients ont développé des infections; 2% étaient graves (infection des voies urinaires, pneumonie bactérienne ou virale, fébrile neutropénie, infiltrat périhilaire, péricardite et médicament intraveineux associés hépatite virale) et 1% étaient des infections potentiellement mortelles (pneumonie bactérienne, maladie respiratoire et septicémie).

Lorsqu'il est administré après une chimiothérapie de première intention (Tableau 2), des infections de grade 3-4 sont survenues chez 8% des patients traités par Zevalin et dans 2% des témoins et inclus septicémie neutropénique (1%), bronchite, cathéter septicémie, diverticulite, zona, grippe, voies respiratoires inférieures infection, sinusite et infection des voies respiratoires supérieures.

Leucémie et syndrome myélodysplasique

Parmi 746 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire, 19 (2,6%) patients ont développé un MDS / AML avec un suivi médian de 4,4 ans. Le incidence globale de MDS / AML chez les 211 patients inclus dans la clinique les études étaient de 5,2% (11/211), avec un suivi médian de 6,5 ans et un temps médian au développement de MDS / AML de 2,9 ans. Le cumulatif Kaplan-Meier estimé l'incidence de la MDS / leucémie secondaire dans cette population de patients était de 2,2% à 2 ans et 5,9% à 5 ans. L'incidence de MDS / AML chez les 535 patients les programmes d'accès élargis étaient de 1,5% (8/535) avec un suivi médian de 4,4 années et délai médian de développement du MDS / AML de 1,5 an. Multiple des anomalies cytogénétiques ont été décrites, impliquant le plus souvent des chromosomes 5 et / ou 7. Le risque de MDS / AML n'était pas associé au nombre de précédents traitements (0-1 contre 2-10).

Parmi les 204 patients recevant Y-90-Zevalin suivants traitement de première ligne, 7 (3%) patients ont développé une MDS / AML entre environ 2 à 7 ans après l'administration de Zevalin.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du schéma thérapeutique Zevalin en hématologie tumeurs malignes. Parce que ces réactions sont rapportées volontairement de a population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Décisions inclure ces réactions dans l'étiquetage sont généralement basées sur un ou plusieurs des les facteurs suivants: (1) gravité de la réaction, (2) fréquence de rapport, ou (3) force du lien de causalité avec la thérapeutique Zevalin régime.

• Réactions cutanées et muco-cutanées: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, bulleuse dermatite et dermatite exfoliatrice.
• Érythème et ulcération du site de perfusion suivants extravasation.
• Lésion radiologique dans les tissus proches des zones lymphomateuses implication dans un mois après l'administration de Zevalin.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel pour l'immunogénicité. L'incidence de la formation d'anticorps dépend fortement la sensibilité et la spécificité du test. De plus, le observé incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencé par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie de dosage, la manipulation des échantillons moment de la collecte des échantillons, médicaments concomitants et maladie sous-jacente. Pour ces raisons, des comparaisons de l'incidence de HAMA / HACA avec le Zevalin un schéma thérapeutique avec l'incidence des anticorps contre d'autres produits peut être trompeur.

Données de réponse HAMA et HACA sur 446 patients sur 8 des études cliniques menées sur une période de 10 ans sont disponibles. Globalement, 11/446 (2,5%) présentaient des preuves de formation de HAMA (N = 8) ou de formation de HACA (N = 4). Six de ces patients ont développé HAMA / HACA après un traitement par Zevalin et 5 étaient positifs pour HAMA / HACA au départ. Sur les 6 qui étaient HAMA / HACA positif, un seul était positif pour les deux. De plus, chez 6 des 11 patients le HAMA / HACA est revenu à négatif en 2 semaines à 3 mois. Aucun patient ne l'avait fait augmentation des niveaux de HAMA / HACA à la fin des études.

Seuls 6/446 patients (1,3%) avaient développé des preuves de formation d'anticorps après traitement par Zevalin, et parmi ceux-ci, beaucoup non plus est revenu à négatif ou a diminué avec le temps. Ces données le démontrent HAMA / HACA se développent rarement, sont généralement transitoires et n'augmentent pas avec le temps.

Cytopénies sévères pouvant nécessiter un soutien des cellules souches se sont produits à des doses supérieures à la dose totale maximale recommandée de 32 mCi (1184 MBq).

Dans les études cliniques, administration du Zevalin le schéma thérapeutique a entraîné une déplétion soutenue des cellules B en circulation. À quatre semaines, le nombre médian de cellules B en circulation était nul (plage, 0-1084 / mm³). La récupération des cellules B a commencé environ 12 semaines après le traitement, et le le niveau médian des cellules B se situait dans la plage normale (32 à 341 / mm³) sur 9 mois après le traitement. Les taux sériques médians d'IgG et d'IgA sont restés dans la normale plage pendant toute la période d'épuisement des cellules B. Niveaux sériques IgM médians tombé en dessous de la normale (médiane 49 mg / dL, plage 13-3990 mg / dL) après le traitement et récupéré à des valeurs normales par 6 mois après le traitement.

Les études pharmacocinétiques et de biodistribution l'ont été réalisée à l'aide de la zévaline In-111 (5 mCi [185 MBq] In-111, 1,6 mg ibritumomab tiuxétan). Dans une étude précoce conçue pour évaluer la nécessité d'une pré-administration d'anticorps non étiquetés, seulement 18% des sites connus de maladies ont été imagés lorsque En 111, Zevalin a été administré sans ibritumomab non étiqueté. Lorsqu'il est précédé par ibritumomab non étiqueté (1,0 mg / kg ou 2,5 mg / kg), Zevalin In-111 détecté 56% et 92% des sites de maladies connus, respectivement. Ces études ont été menées avec a Régime thérapeutique Zevalin qui comprenait l'ibritumomab non étiqueté.

Dans les études pharmacocinétiques des patients recevant le Régime thérapeutique Zevalin, la demi-vie efficace moyenne pour l'activité Y-90 en le sang était de 30 heures et la zone moyenne sous la fraction de l'activité injectée (FIA) contre. la courbe de temps dans le sang était de 39 heures. Sur 7 jours, une médiane de 7,2% l'activité injectée a été excrétée dans l'urine.