Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Kovalenko Svetlana Olegovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 27.03.2022
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LNH rechuté ou réfractaire, de bas grade ou folliculaire
Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) est indiqué pour le traitement du lymphome non hodgkinien (LNH) rechuté ou réfractaire, de faible qualité ou folliculaire.
LNH folliculaire précédemment non traité
Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) est indiqué pour le traitement de la LNH folliculaire non traitée auparavant chez les patients qui obtiennent une réponse partielle ou complète à la chimiothérapie de première intention.
Calendrier de dosage recommandé
- Administrer le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) tel que décrit dans le diagramme.
- Initier le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) après récupération du nombre de plaquettes à ≥ 150 000 / mm³ au moins 6 semaines, mais pas plus de 12 semaines, après la dernière dose de chimiothérapie de première intention.
- Administrer uniquement Rituxan / Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) dans les installations où un accès immédiat aux mesures de réanimation est disponible.
Aperçu du calendrier de dosage
Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) Dosage et administration du régime thérapeutique
Jour 1
- Prémédicat avec acétaminophène 650 mg par voie orale et diphénhydramine 50 mg par voie orale avant la perfusion de rituximab.
- Administrer le rituximab 250 mg / m² par voie intraveineuse à un taux initial de 50 mg / h. En l'absence de réactions à la perfusion, faire monter le débit de perfusion par incréments de 50 mg / h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg / h. Ne mélangez ni ne diluez le rituximab avec d'autres médicaments.
- Arrêter immédiatement la perfusion de rituximab pour des réactions graves à la perfusion et arrêter le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
- Lent temporairement ou interrompent la perfusion de rituximab pour des réactions de perfusion moins sévères. Si les symptômes s'améliorent, continuez la perfusion à la moitié du débit précédent.
Jour 7, 8 ou 9
- Prémédicat avec acétaminophène 650 mg par voie orale et diphénhydramine 50 mg par voie orale avant la perfusion de rituximab.
- Administrer le rituximab 250 mg / m² par voie intraveineuse à un taux initial de 100 mg / h. Augmenter le taux par incréments de 100 mg / h à des intervalles de 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg / h, comme toléré. Si des réactions à la perfusion se sont produites pendant la perfusion de rituximab au jour 1 du traitement, administrer le rituximab à un débit initial de 50 mg / h et augmenter le débit de perfusion par incréments de 50 mg / h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg / h.
- Administrer l'injection de maasol Y-90 (IBRITUMOMAB TIUXETAN) à travers une ligne intraveineuse à écoulement libre dans les 4 heures suivant la fin de la perfusion de rituximab. Utilisez un filtre en ligne à faible liaison aux protéines de 0,22 micron entre la seringue et l'orifice de perfusion. Après injection, rincer la ligne avec au moins 10 ml de solution saline normale.
- Si nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³, administrer Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) pendant 10 minutes en injection intraveineuse à une dose de Y-90 0,4 mCi par kg (14,8 MBq par kg) de poids corporel réel.
- Si nombre de plaquettes ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³, chez les patients en rechute ou réfractaires, administrer Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) pendant 10 minutes en injection intraveineuse à une dose de Y-90 0,3 mCi par kg (11,1 MBq par kg) de poids corporel réel.
- Ne pas administrer plus de 32 mCi (1184 MBq) Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) quelle que soit la masse corporelle du patient.
- Surveiller étroitement les patients pour détecter des signes d'extravasation lors de l'injection de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Arrêtez immédiatement la perfusion et redémarrez dans un autre membre en cas de signes ou symptômes d'extravasation.
Mode de préparation des doses de maasol Y-90 radiomarqué (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Un kit clairement étiqueté est requis pour la préparation de l'yttrium-90 (Y-90) Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Suivez les instructions détaillées pour la préparation de Maasol radiomarqué (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Matériaux requis non fournis dans le kit :
- Solution stérile de chlorure d'yttrium-90
- Trois seringues en plastique stériles de 1 ml
- Une seringue stérile en plastique de 3 ml
- Deux seringues en plastique stériles de 10 ml avec aiguilles 18-20 G
- Bandes de gel de silice ITLC
- 0,9% solution aqueuse de chlorure de sodium pour le solvant de chromatographie
- Chambre de développement pour la chromatographie
- Appareil de comptage de radioactivité approprié
- Filtre, 0,22 micromètre, à faible teneur en protéines
- Blindage acrylique approprié pour flacon de réaction et seringue pour Y-90
Méthode
- Laisser le contenu du kit réfrigéré Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (flacon Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), flacon d'acétate de sodium de 50 mM et flacon tampon de formulation) pour atteindre la température ambiante.
- Placer le flacon de réaction vide dans un bouclier acrylique approprié.
- Déterminez la quantité de chaque composant nécessaire :
- Calculez le volume de chlorure Y-90 équivalent à 40 mCi en fonction de la concentration d'activité du stock de chlorure Y-90.
- Le volume de solution d'acétate de sodium de 50 mM nécessaire est de 1,2 fois le volume de solution de chlorure de Y-90 déterminé à l'étape 3.a ci-dessus.
- Calculez le volume de tampon de formulation nécessaire pour amener le contenu du flacon de réaction à un volume final de 10 ml
- Transférer le volume calculé de 50 mM d'acétate de sodium dans le flacon de réaction vide. Enduisez toute la surface intérieure du flacon de réaction par une inversion ou un roulement doux.
- Transférer 40 mCi de chlorure Y-90 dans le flacon de réaction à l'aide d'une seringue blindée acrylique. Mélanger les deux solutions par inversion douce ou laminage.
- Transférer 1,3 ml de maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (ibritumomab tiuxétan) dans le flacon de réaction. Ne secouez ni n'agitez le contenu du flacon.
- Laissez la réaction d'étiquetage se poursuivre à température ambiante pendant 5 minutes. Un temps de réaction plus court ou plus long peut altérer négativement le produit final étiqueté.
- Immédiatement après la période d'incubation de 5 minutes, transférer le volume calculé du tampon de formulation de l'étape 3.c. au flacon de réaction. Ajouter doucement le tampon de formulation sur le côté du flacon de réaction. Si nécessaire, retirez un volume d'air égal pour normaliser la pression.
- Mesurer le produit final pour l'activité totale à l'aide d'un système d'étalonnage de radioactivité adapté à la mesure de Y-90.
- À l'aide des étiquettes fournies, enregistrez la date et l'heure de préparation, l'activité et le volume totaux, ainsi que la date et l'heure d'expiration, et apposez ces étiquettes sur le récipient pour flacon de réaction blindé.
- Dose du patient: Calculez le volume requis pour une dose de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Retirez le volume requis du flacon de réaction. Dosons la seringue dans le calibrateur de dose adapté à la mesure de Y-90. La dose mesurée doit se situer à moins de 10% de la dose prescrite de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) et ne doit pas dépasser 32 mCi (1184 MBq) À l'aide des étiquettes fournies, enregistrez l'identifiant du patient, l'activité et le volume totaux ainsi que la date et l'heure d'expiration, et apposez ces étiquettes sur la seringue et le récipient de dose unitaire blindé.
- Déterminer la pureté radiochimique.
- Conserver Yttrium-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) à 2-8 ° C (36-46 ° F) jusqu'à utilisation et administration dans les 8 heures suivant le radiomarquage. Immédiatement avant l'administration, tester la seringue et le contenu à l'aide d'un système d'étalonnage de radioactivité adapté à la mesure du Y-90.
Procédure de détermination de la pureté radiochimique
Utilisez les procédures suivantes pour radiomarquage Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN):
- Placer une petite goutte de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) à l'origine d'une bande de gel de silice ITLC.
- Placer la bande de gel de silice ITCC dans une chambre de chromatographie avec l'origine en bas et le front de solvant en haut. Laissez le solvant (0,9% de NaCl) migrer au moins 5 cm du bas de la bande. Retirez la bande de la chambre et coupez la bande en deux. Comptez chaque moitié de la bande de gel de silice ITCC pendant une minute (CPM) avec un appareil de comptage approprié.
- Calculez le pourcentage de RCP comme suit:
% RCP = CMP moitié inférieure x 100 CPM moitié inférieure + CPM moitié supérieure - Répétez la procédure ITLC si la pureté radiochimique est <95%. Si des tests répétés confirment que la pureté radiochimique est <95%, n'administrez pas la dose de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Dosimétrie radiale
Au cours des essais cliniques avec Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), des estimations des doses absorbées par les radiations pour Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) ont été effectuées à l'aide d'images séquentielles du corps entier et du logiciel MIRDOSE 3. Les doses estimées de rayonnement absorbées par les organes et la moelle provenant d'un cours du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) sont résumées dans le tableau 1. Les estimations de dose absorbée pour le gros intestin inférieur, le gros intestin supérieur et l'intestin grêle ont été modifiées à partir de la sortie MIRDOSE 3 standard pour tenir compte de l'hypothèse selon laquelle l'activité se trouve dans la paroi intestinale plutôt que dans le contenu intestinal.
Tableau 1: Doses estimées absorbées par les rayonnements du Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Organ | Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) cGy / mCi (mGy / MBq) | |
Médiane | Portée | |
La ratea | 34,78 (9,4) | 6,66 - 74,00 (1,8 - 20,0) |
Foiea | 17,76 (4,8) | 10,73 - 29,97 (2,9 - 8,1) |
Grande paroi intestinale inférieurea | 17,39 (4,7) | 11,47 - 30,34 (3,1 - 8,2) |
Grande Muraille intestinale supérieurea | 13,32 (3,6) | 7,40 - 24,79 (2,0 - 6,7) |
Mur du cœura | 10,73 (2,9) | 5,55 - 11,84 (1,5 - 3,2) |
Poumonsa | 7.4 (2) | 4,44 - 12,58 (1,2 -3,4) |
Testsa | 5,55 (1,5) | 3,70 - 15,91 (1,0 - 4,3) |
Intestin grêlea | 5.18 (1.4) | 2,96 - 7,77 (0,8 - 2,1) |
Flèche rougeb | 4,81 (1,3) | 2,22 - 6,66 (0,6 - 1,8) |
Mur de la vessie urinairec | 3,33 (0,9) | 2,59 - 4,81 (0,7 - 1,3) |
Surfaces osseusesb | 3,33 (0,9) | 1,85 - 4,44 (0,5 - 1,2) |
Corps totalc | 1,85 (0,5) | 1,48 - 2,59 (0,4 - 0,7) |
Ovairesc | 1,48 (0,4) | 1,11 - 1,85 (0,3 - 0,5) |
Utérusc | 1,48 (0,4) | 1,11 - 1,85 (0,3 - 0,5) |
Adrénalesc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Cerveauc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Poitrinesc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Mur de vésicule biliairec | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Musclec | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Pancreasc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Peauc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Estomacc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Thymusc | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Thyroïdec | 1,11 (0,3) | 0,74 - 1,85 (0,2 - 0,5) |
Reinsa | 0,37 (0,1) | 0,00 - 1,11 (0,0 - 0,3) |
a Région d'orgue d'intérêt b Région de Sacrum d'intérêt c Région d'intérêt de tout le corps |
Aucun.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du PRÉCAUTIONS section.
PRÉCAUTIONS
Réactions graves à la perfusion
Voir également les informations de prescription pour le rituximab.
Le rituximab, seul ou en tant que composant du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), peut provoquer des réactions sévères, y compris mortelles, à la perfusion. Ces réactions se produisent généralement lors de la première perfusion de rituximab avec un délai d'apparition de 30 à 120 minutes. Les signes et symptômes de réactions sévères à la perfusion peuvent inclure l'urticaire, l'hypotension, l'œdème de Quincke, l'hypoxie, le bronchospasme, les infiltrats pulmonaires, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, l'infarctus du myocarde, la fibrillation ventriculaire et le choc cardiogénique. Lent temporairement ou interrompent la perfusion de rituximab pour des réactions de perfusion moins sévères. Arrêter immédiatement l'administration de rituximab et de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) pour les réactions sévères à la perfusion. Administrer uniquement Rituxan / Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) dans les installations où un accès immédiat aux mesures de réanimation est disponible.
Cytopénies prolongées et sévères
Les cytopénies à début retardé et à durée prolongée, certaines compliquées par hémorragie et infection sévère, sont les effets indésirables graves les plus courants du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Lorsqu'elles sont utilisées selon les doses recommandées, les incidences de thrombocytopénie sévère et de neutropénie sont plus importantes chez les patients atteints de thrombocytopénie de base légère (≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³) par rapport à ceux dont le nombre de plaquettes de prétraitement est normal. Des cytopénies sévères persistant plus de 12 semaines après l'administration peuvent survenir. Surveiller la numération globulaire complète (CBC) et la numération plaquettaire après le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) chaque semaine jusqu'à ce que les niveaux se rétablissent ou comme indiqué cliniquement..
N'administrez pas le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) aux patients présentant une atteinte ≥ 25% de la moelle lymphatique et / ou une altération de la réserve de moelle osseuse. Surveiller les patients pour les cytopénies et leurs complications (par ex., neutropénie fébrile, hémorragie) jusqu'à 3 mois après l'utilisation du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Évitez d'utiliser des médicaments qui interfèrent avec la fonction plaquettaire ou la coagulation après le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Réactions cutanées et muco-cutanées sévères
L'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique, la dermatite bulleuse et la dermatite exfoliative, certaines mortelles, ont été rapportées dans l'expérience post-commercialisation. Le délai d'apparition de ces réactions était variable, allant de quelques jours à 4 mois après l'administration du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Cesser le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) chez les patients présentant une réaction cutanée ou muco-cutanée sévère.
Biodistribution altérée
Dans un registre post-commercialisation conçu pour collecter des images de biodistribution et d'autres informations dans les cas signalés de biodistribution modifiée, 12 (1,3%) patients auraient modifié la biodistribution chez 953 patients enregistrés.
Risque de développer un syndrome myélodysplasique, une leucémie et d'autres tumeurs malignes
La dose de rayonnement résultant d'une exposition thérapeutique au maasol radiomarqué Y-90 (IBRITUMOMAB TIUXETAN) peut entraîner des tumeurs malignes secondaires.
Le syndrome myélodysplastique (SMD) et / ou la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été signalés chez 5,2% (11/211) des patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire inscrits aux études cliniques et 1,5% (8/535) des patients inclus dans l'extension -essai d'accès, avec suivi médian de 6,5 et 4, respectivement. Parmi les 19 cas signalés, le délai médian de diagnostic de MDS ou de LMA était de 1,9 an après le traitement par le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN); cependant, l'incidence cumulée continue d'augmenter.
Parmi les 204 patients recevant Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) après une chimiothérapie de première ligne, 26 (12,7%) patients du bras Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) ont développé une deuxième tumeur maligne primaire contre 14 (6,8%) des patients du bras témoin. Sept patients (3,4%, 7/204) ont reçu un diagnostic de MDS / AML après avoir reçu du maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), contre un patient (0,5%, 1/205) dans le bras témoin, avec un suivi médian de 7,3 ans. Les décès dus à la deuxième tumeur maligne primaire ont inclus 8 (3,9%) patients dans le bras Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) contre 3 (1,5%) patients dans le bras témoin. Les décès dus au MDS / AML comprenaient cinq (2,5%) patients dans le bras Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) par rapport à aucun patient dans le bras témoin.
Extravasation
Surveiller étroitement les patients pour détecter des signes d'extravasation pendant la perfusion de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Mettre immédiatement fin à la perfusion en cas de signes ou de symptômes d'extravasation et redémarrer dans un autre membre.
Risques d'immunisation
La sécurité de la vaccination avec des vaccins viraux vivants suivant le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) n'a pas été étudiée. N'administrez pas de vaccins viraux vivants aux patients qui ont récemment reçu du maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). La capacité de générer une réponse immunitaire à tout vaccin suivant le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) n'a pas été étudiée.
Précautions relatives aux radionucléides
Pendant et après le radiomarquage du maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) avec le Y-90, minimiser l'exposition aux rayonnements des patients et du personnel médical, conformément aux bonnes pratiques institutionnelles de radioprotection et aux procédures de gestion des patients.
Toxicité embryo-fœtale
Sur la base de sa radioactivité, le Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Si le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) est administré pendant la grossesse, la patiente doit être informée du danger potentiel pour un fœtus. Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins douze mois.
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité et de mutogénicité n'a été menée. Cependant, le rayonnement est un cancérogène et un mutagène potentiels.
Aucune étude animale n'a été réalisée pour déterminer les effets du maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) sur la fertilité chez les mâles ou les femelles. Dans les études cliniques, le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) entraîne une dose de rayonnement importante pour les testicules: la dose de rayonnement vers les ovaires n'a pas été établie. Il existe un risque potentiel que le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) puisse provoquer des effets toxiques sur les gonades mâles et femelles. Des méthodes contraceptives efficaces doivent être utilisées pendant le traitement et jusqu'à 12 mois après le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D
Résumé des risques
Sur la base de sa radioactivité, le Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) peut causer un préjudice fœtal lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
Les immunoglobulines sont connues pour traverser le placenta. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Aucune étude de toxicologie sur la reproduction animale de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) n'a été menée.
Conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception adéquate pendant au moins douze mois. Informer les femmes enceintes lors de la réception de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) des risques fœtaux potentiels.
Mères infirmières
Étant donné que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel, le maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) devrait être présent dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités du Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou de ne pas administrer le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques.
Utilisation gériatrique
Sur 349 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire traités par le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) dans les études cliniques, 38% (132 patients) avaient 65 ans et plus, tandis que 12% (41 patients) avaient 75 ans et plus.
Sur 414 patients inscrits à l'étude 4 (Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) après une chimiothérapie de première ligne), 206 patients ont reçu Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Parmi ces patients, 14% (29 patients) avaient 65 ans et plus, tandis que 2% (4 patients) avaient 75 ans et plus. Dans le bras témoin, 10% (21 patients) avaient 65 ans ou plus et 0% (0 patient) avaient 75 ans ou plus.
Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre ces sujets et les sujets plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Les effets indésirables graves suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquette:
- Réactions graves à la perfusion.
- Cytopénies prolongées et sévères.
- Réactions cutanées et muco-cutanées sévères.
- Leucémie et syndrome myélodysplasique.
Les effets indésirables les plus courants du maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) sont les cytopénies, la fatigue, la nasopharyngite, les nausées, les douleurs abdominales, l'asthénie, la toux, la diarrhée et la pyrexie.
Les effets indésirables les plus graves de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) sont des cytopénies prolongées et sévères (thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, neutropénie) et des tumeurs malignes secondaires.
Étant donné que le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) comprend l'utilisation du rituximab, voir les informations de prescription pour le rituximab.
Expérience des essais cliniques
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.
Les données de sécurité déclarées reflètent l'exposition à Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) chez 349 patients en rechute ou réfractaire, de bas grade, LNH folliculaire ou transformé en 5 essais (4 bras simples et 1 randomisé) et chez 206 patients atteints de LNH folliculaire non traitée auparavant dans un essai randomisé (Étude 4) qui a reçu une partie du Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) régime thérapeutique. Les données de sécurité reflètent l'exposition à Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) chez 270 patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ ayant reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (Groupe 1 dans le tableau 4) 65 patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire avec un nombre de plaquettes ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³ qui ont reçu 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (Groupe 2 dans le tableau 4) et 204 patients atteints de LNH non traitée auparavant avec un nombre de plaquettes ≥ 150 000 / mm³ qui ont reçu 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) de Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) tous les patients ont reçu un seul cours de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Le tableau 2 présente les taux d'incidence des effets indésirables sélectionnés chez les patients qui ont reçu une partie du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (n = 206) ou aucun autre traitement (n = 203) après une chimiothérapie de première intention (étude 4).
Tableau 2: Incidence par patient (%) des effets indésirables se produisant chez ≥ 5% des patients atteints de LNH folliculaire précédemment non traitée traités par le régime thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (n = 206) | Observation (n = 203) | |||
Tous les gradesb % | Gradeb 3-4% | Tous les gradesb % | Gradeb 3-4% | |
Gastro-intestinal Troubles | ||||
Douleur abdominale | 17 | 2 | 13 | <1 |
Diarrhée | 11 | 0 | 3 | 0 |
Nausées | 18 | 0 | 2 | 0 |
Corps dans son ensemble | ||||
Asthénie | 15 | 1 | 8 | <1 |
Fatigue | 33 | 1 | 9 | 0 |
Maladie pseudo-grippale | 8 | 0 | 3 | 0 |
Pyrexia | 10 | 3 | 4 | 0 |
Musculo-squelettique | ||||
Myalgie | 9 | 0 | 3 | 0 |
Métabolisme | ||||
Anorexie | 8 | 0 | 2 | 0 |
Respiratoire, thoracique et médias | ||||
Toux | 11 | <1 | 5 | 0 |
Douleur pharyngolaryngée | 7 | 0 | 2 | 0 |
Épistaxis | 5 | 2 | <1 | 0 |
Système nerveux | ||||
Vertiges | 7 | 0 | 2 | 0 |
Vasculaire | ||||
Hypertension | 7 | 3 | 2 | <1 |
Peau et sous-cutanée | ||||
Sueurs nocturnes | 8 | 0 | 2 | 0 |
Petechiae | 8 | 2 | 0 | 0 |
Prurit | 7 | 0 | 1 | 0 |
Éruption cutanée | 7 | 0 | <1 | 0 |
Infections et infestations | ||||
Bronchite | 8 | 0 | 3 | 0 |
Nasopharyngite | 19 | 0 | 10 | 0 |
Rhinite | 8 | 0 | 2 | 0 |
Sinusite | 7 | <1 | <1 | 0 |
Infection des voies urinaires | 7 | <1 | 3 | 0 |
Sang et système lymphatique | ||||
Thrombocytopénie | 62 | 51 | 1 | 0 |
Neutropénie | 45 | 41 | 3 | 2 |
Anémie | 22 | 5 | 4 | 0 |
Leucopénie | 43 | 36 | 4 | 1 |
Lymphopénie | 26 | 18 | 9 | 5 |
a Différence entre groupes ≥ 5% b NCI CTCAE version 2.0 |
Le tableau 3 montre les toxicités hématologiques chez 349 patients traités par Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) atteints de LNH en cellules B en rechute ou réfractaire, de faible grade, folliculaire ou transformée. Une toxicité hématologique de grade 2-4 s'est produite chez 86% des patients traités par Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Tableau 3: Incidence par patient (%) des effets indésirables hématologiques chez les patients atteints de LNH à cellules B de faible, folliculaire ou transformatrice en rechute ou réfractairea (N = 349)
Tous les grades% | 3-4% | |
Thrombocytopénie | 95 | 63 |
Neutropénie | 77 | 60 |
Anémie | 61 | 17 |
Ecchymose | 7 | <1 |
a Se produisant dans les 12 semaines suivant la première perfusion de rituximab du régime thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) |
Cytopénies prolongées et sévères
Les patients des études cliniques n'étaient pas autorisés à recevoir des facteurs de croissance hématopoïétiques à partir de 2 semaines avant l'administration du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
L'incidence et la durée de la toxicité hématologique sévère chez les patients de la LNH précédemment traités (N = 335) et chez les patients non traités auparavant (étude 4) recevant Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) sont présentées dans le tableau 4.
Tableau 4: Toxicité hématologique sévère chez les patients recevant du maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN)
Nombre de plaquettes de base | Groupe 1 (n = 270) ≥ 150 000 / mm³ | Groupe 2 (n = 65) ≥ 100 000 mais ≤ 149 000 / mm³ | Étude 4 (n = 204) ≥ 150 000 / mm³ |
Y-90 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) Dose | 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) | 0,3 mCi / kg (11,1 MBq / kg) | 0,4 mCi / kg (14,8 MBq / kg) |
ANC | |||
Nadir médian (par mm³) | 800 | 600 | 721 |
Incidence par patient | 57% | 74% | 65% |
ANC <1000 / mm³ | |||
Incidence par patient | 30% | 35% | 26% |
ANC <500 / mm³ | |||
Durée médiane (jours)a | 22 | 29 | 29 |
ANC <1000 / mm³ | |||
Temps médian de récupérationb | 12 | 13 | 15 |
Plaquettes | |||
Nadir médian (par mm³) | 41 000 | 24 000 | 42 000 |
Plaquettes d'incidence par patient <50 000 / mm³ | 61% | 78% | 61% |
Plaquettes d'incidence par patient <10 000 / mm³ | 10% | 14% | 4% |
Durée médiane (jours)c | 24 | 35 | 26 |
Plaquettes <50 000 / mm³ | |||
Temps médian de récupérationb | 13 | 14 | 14 |
a Jour du dernier ANC ≥ 1000 / mm³ au premier ANC ≥ 1000 / mm³ après le nadir, censuré au prochain traitement ou au décès b Jour du nadir au premier décompte au niveau de toxicité de grade 1 ou de ligne de base c Jour à partir du dernier nombre de plaquettes ≥ 50 000 / mm³ jusqu'au jour du premier décompte de plaquettes ≥ 50 000 / mm³ après le nadir, censuré au prochain traitement ou au décès |
Les cytopénies étaient plus sévères et plus prolongées chez onze (5%) patients ayant reçu du maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) après la fludarabine de première intention ou un schéma de chimiothérapie contenant de la fludarabine par rapport aux patients recevant des schémas non contenant de la fludarabine. Parmi ces onze patients, le nadir plaquettaire médian était de 13 000 / mm³ avec une durée médiane de plaquettes inférieure à 50 000 / mm³ de 56 jours et le délai médian de récupération des plaquettes du nadir à la toxicité de grade 1 ou à la ligne de base était de 35 jours. L'ANC médian était de 355 / mm³, avec une durée médiane d'ANC inférieure à 1 000 / mm³ de 37 jours et le temps médian de récupération de l'ANC du nadir à la toxicité de grade 1 ou à la ligne de base était de 20 jours.
Le délai médian de cytopénie était similaire chez les patients atteints de LNH en rechute / réfractaire et ceux qui ont terminé la chimiothérapie de première intention, avec un nadir ANC médian à 61-62 jours, du nadir plaquettaire à 49-53 jours et du nadir d'hémoglobine à 68-69 jours après Administration Y-90-Maasol (IBRITUMOMABTIUXETAN).
Les informations sur l'utilisation du facteur de croissance hématopoïétique et les transfusions de plaquettes sont basées sur 211 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire et 206 patients après une chimiothérapie de première intention. Filgrastim a été administré à 13% des patients et à l'érythropoïétine à 8% atteints d'une maladie en rechute ou réfractaire; 14% des patients recevant Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) après une chimiothérapie de première intention ont reçu des facteurs stimulant les granulocytes et 5% ont reçu des agents stimulant l'érythopoïèse. Des transfusions de plaquettes ont été administrées à environ 22% de tous les patients traités par Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN). Des transfusions de globules rouges ont été administrées à 20% des patients atteints de LNH en rechute ou réfractaire et à 2% des patients recevant Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) après une chimiothérapie de première intention.
Infections
Chez les patients rechuté ou réfractaires de la LNH, des infections sont survenues chez 29% des 349 patients au cours des 3 premiers mois suivant le début du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) et 3% ont développé des infections graves (infection des voies urinaires, neutropénie fébrile, septicémie, pneumonie, cellulite, colite, ostéomie,. Des infections potentiellement mortelles ont été signalées chez 2% (septicémie, empyème, pneumonie, neutropénie fébrile, fièvre et cholangite associée aux stents biliaires). De 3 mois à 4 ans après le traitement par Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), 6% des patients ont développé des infections; 2% étaient graves (infection des voies urinaires, pneumonie bactérienne ou virale, neutropénie fébrile, infiltration périhilaire, péricardite et hépatite virale associée aux médicaments intraveineux) et 1% étaient des infections respiratoires potentiellement mortelles (pneum).
Lorsqu'elles ont été administrées après une chimiothérapie de première intention (tableau 2), des infections de grade 3-4 sont survenues chez 8% des patients traités par Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) et chez 2% des témoins et comprenaient une septicémie neutropénique (1%), une bronchite, une septicémie cathéternelle, diverticulite,.
Leucémie et syndrome myélodysplasique
Parmi 746 patients atteints de LNH en rechute / réfractaire, 19 (2,6%) patients ont développé une MDS / AML avec un suivi médian de 4,4 ans. L'incidence globale de MDS / AML chez les 211 patients inclus dans les études cliniques était de 5,2% (11/211), avec un suivi médian de 6,5 ans et un délai médian de développement de MDS / AML de 2,9 ans. L'incidence cumulée de Kaplan-Meier estimée de MDS / leucémie secondaire dans cette population de patients était de 2,2% à 2 ans et de 5,9% à 5 ans. L'incidence de MDS / AML chez les 535 patients dans les programmes d'accès élargis était de 1,5% (8/535) avec un suivi médian de 4,4 ans et un délai médian de développement de MDS / AML de 1,5 an. Plusieurs anomalies cytogénétiques ont été décrites, impliquant le plus souvent des chromosomes 5 et / ou 7. Le risque de MDS / AML n'était pas associé au nombre de traitements antérieurs (0-1 contre 2-10).
Parmi les 204 patients recevant Y-90-Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) après un traitement de première ligne, 7 (3%) patients ont développé MDS / AML entre environ 2 à 7 ans après l'administration de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) dans les tumeurs malignes hématologiques. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament. Les décisions d'inclure ces réactions dans l'étiquetage sont généralement basées sur un ou plusieurs des facteurs suivants: (1) gravité de la réaction, (2) fréquence de notification, ou (3) force de connexion causale au maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) régime thérapeutique.
- Réactions cutanées et muco-cutanées: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, dermatite bulleuse et dermatite exfoliatrice.
- Érythème et ulcération du site de perfusion après extravasation.
- Lésion radiologique dans les tissus proches des zones d'atteinte lymphomateuse dans le mois suivant l'administration de Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN).
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d'immunogénicité. L'incidence de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. De plus, l'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et la maladie sous-jacente. Pour ces raisons, les comparaisons de l'incidence de HAMA / HACA avec le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres produits peuvent être trompeuses.
Les données de réponse HAMA et HACA sur 446 patients de 8 études cliniques menées sur une période de 10 ans sont disponibles. Dans l'ensemble, 11/446 (2,5%) présentaient des preuves de formation de HAMA (N = 8) ou de formation de HACA (N = 4). Six de ces patients ont développé HAMA / HACA après un traitement par Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) et 5 étaient HAMA / HACA positifs au départ. Sur les 6 qui étaient positifs pour HAMA / HACA, un seul était positif pour les deux. De plus, chez 6 des 11 patients, le HAMA / HACA est revenu à négatif en 2 semaines à 3 mois. Aucun patient n'avait des niveaux croissants de HAMA / HACA à la fin des études.
Seuls 6/446 patients (1,3%) avaient développé des signes de formation d'anticorps après un traitement par Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), et parmi ceux-ci, beaucoup sont revenus à négatifs ou ont diminué avec le temps. Ces données démontrent que HAMA / HACA se développent rarement, sont généralement transitoires et n'augmentent pas avec le temps.
Des cytopénies sévères qui peuvent nécessiter un soutien des cellules souches se sont produites à des doses supérieures à la dose totale maximale recommandée de 32 mCi (1184 MBq).
Dans les études cliniques, l'administration du schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) a entraîné une déplétion soutenue des cellules B en circulation. À quatre semaines, le nombre médian de cellules B en circulation était nul (plage, 0-1084 / mm³). La récupération des cellules B a commencé environ 12 semaines après le traitement, et le niveau médian des cellules B se situait dans la plage normale (32 à 341 / mm³) 9 mois après le traitement. Les taux sériques médians d'IgG et d'IgA sont restés dans la plage normale pendant toute la période d'épuisement des cellules B. Les taux sériques médians d'IgM sont tombés en dessous de la normale (médiane 49 mg / dL, plage 13-3990 mg / dL) après le traitement et sont revenus aux valeurs normales 6 mois après le traitement.
Des études pharmacocinétiques et de biodistribution ont été réalisées à l'aide du maasol In-111 (IBRITUMOMAB TIUXETAN) (5 mCi [185 MBq] In-111, 1,6 mg ibritumomab tiuxétan). Dans une étude précoce conçue pour évaluer la nécessité de la pré-administration d'anticorps non étiquetés, seulement 18% des sites connus de maladies ont été imagés lorsque In-111 Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) a été administré sans ibritumomab non étiqueté. Lorsqu'il est précédé d'ibritumomab non étiqueté (1,0 mg / kg ou 2,5 mg / kg), le maasol In-111 (IBRITUMOMAB TIUXETAN) a détecté respectivement 56% et 92% des sites de maladies connus. Ces études ont été menées avec un schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN) qui comprenait de l'ibritumomab non étiqueté.
Dans les études pharmacocinétiques des patients recevant le schéma thérapeutique Maasol (IBRITUMOMAB TIUXETAN), la demi-vie efficace moyenne pour l'activité Y-90 dans le sang était de 30 heures et la zone moyenne sous la fraction d'activité injectée (FIA) vs. la courbe de temps dans le sang était de 39 heures. Pendant 7 jours, une médiane de 7,2% de l'activité injectée a été excrétée dans l'urine.