Opdivo

Formes posologiques et forces

Injection: 40 mg / 4 ml (10 mg / ml), 100 mg / 10 ml (10 mg / ml) et 240 mg / 24 ml (10 mg / ml) solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle dans un flacon unidose.

Stockage et manutention

OPDIVO^® (nivolumab) L'injection est disponible comme suit:

Conserver OPDIVO au réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F). Protégez OPDIVO de la lumière par stockage dans l'emballage d'origine jusqu'au moment de l'utilisation. Ne pas congeler ni secouer.

Fabriqué par: Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ 08543 États-Unis. Révisé: janvier 2018

Mélanome non résécable ou métastatique

• OPDIVO^® en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de type sauvage BRAF V600 mélanome non résécable ou métastatique.
• OPDIVO en tant qu'agent unique est indiqué pour le traitement des patients atteints de mutation BRAF V600 positive mélanome non résécable ou métastatique.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée basée sur la survie sans progression. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description de bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

• OPDIVO, en association avec l'ipilimumab, est indiqué pour le traitement des patients avec mélanome non résécable ou métastatique.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée basée sur la survie sans progression. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description de bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO est indiqué pour le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome avec implication de ganglions lymphatiques ou maladie métastatique ayant subi une résection complète.

Cancer du poumon non à petites cellules métastatique

OPDIVO est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon métastatique non à petites cellules (NSCLC) avec progression sur ou après la chimiothérapie à base de platine. Patients avec EGFR ou ALK les aberrations tumorales génomiques devraient avoir une progression de la maladie sur un traitement approuvé par la FDA pour celles-ci aberrations avant de recevoir OPDIVO .

Carcinome à cellules rénales

OPDIVO est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome à cellules rénales avancé (RCC) qui ont reçu un traitement anti-angiogénique préalable.

Lymphome hodgkinien classique

OPDIVO est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome hodgkinien classique (CHL) qui a rechuté ou progressé après :

• greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues (HSCT) et brentuximab vedotin, ou
• 3 lignes ou plus de thérapie systémique qui incluent le HSCT autologue

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée sur la base du taux de réponse global. Suite l'approbation de cette indication peut être subordonnée à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou

OPDIVO est indiqué pour le traitement des patients atteints de cellules squameuses récurrentes ou métastatiques carcinome de la tête et du cou (SCCHN) avec progression de la maladie sur ou après le platine thérapie.

Carcinome urothélial

OPDIVO (nivolumab) est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome urothélial qui:

• avoir une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie contenant du platine
• avoir une progression de la maladie dans les 12 mois suivant un traitement néoadjuvant ou adjuvant avec chimiothérapie contenant du platine.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse tumorale et de la durée de réponse. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Écartabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou déficient de réparation de décalage (dMMR) Cancer colorectal métastatique

OPDIVO est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques de 12 ans et plus avec colorectal métastatique défensif (MSI-H) ou mal réparateur (dMMR) cancer (CRC) qui a progressé après le traitement par une fluoropyrimidine, de l'oxaliplatine et irinotécan.

Cette indication est approuvée sous approbation accélérée en fonction du taux de réponse global et de la durée de réponse. L'approbation continue de cette indication peut être subordonnée à la vérification et description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation.

Carcinome hépatocellulaire

OPDIVO est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (HCC) qui en ont a déjà été traité avec du sorafénib. Cette indication est approuvée sous approbation accélérée basé sur le taux de réponse tumorale et la durabilité de la réponse. Approbation continue de cette indication peut être subordonné à la vérification et à la description du bénéfice clinique dans les essais de confirmation .

Posologie recommandée pour le mélanome non résécable ou métastatique

La dose recommandée d'OPDIVO en monothérapie est de 240 mg administrée par voie intraveineuse perfusion de plus de 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

La dose recommandée d'OPDIVO est de 1 mg / kg administrée en perfusion intraveineuse 30 minutes, suivi de l'ipilimumab le même jour, toutes les 3 semaines pour 4 doses. La dose ultérieure recommandée d'OPDIVO, en monothérapie, est de 240 mg administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Examinez les informations de prescription complètes pour l'ipilimumab avant initiation.

Posologie recommandée pour le traitement adjuvant du mélanome

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse 60 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à la récidive de la maladie ou une toxicité inacceptable jusqu'à 1 an.

Posologie recommandée pour le NSCLC

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour RCC

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Dosage recommandé pour cHL

La dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg / kg administrée en perfusion intraveineuse 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour SCCHN

La dose recommandée d'OPDIVO est de 3 mg / kg administrée en perfusion intraveineuse 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour le carcinome urothélial

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse 30 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour CRC

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse 60 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Posologie recommandée pour HCC

La dose recommandée d'OPDIVO est de 240 mg administrée en perfusion intraveineuse 60 minutes toutes les 2 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Modifications posologiques

Les recommandations de modifications de l'OPDIVO sont fournies dans le tableau 1. Quand OPDIVO l'est administré en association avec l'ipilimumab, si l'OPDIVO est retenu, l'ipilimumab doit également l'être retenu.

Il n'y a aucune modification de dose recommandée pour l'hypothyroïdie ou l'hyperthyroïdie.

Interrompre ou ralentir le débit de perfusion chez les patients présentant des réactions de perfusion légères ou modérées. Arrêtez OPDIVO chez les patients présentant des réactions de perfusion sévères ou potentiellement mortelles.

Tableau 1: Modifications de dose recommandées pour l'OPDIVO

Préparation et administration

Inspectez visuellement la solution de produit médicamenteux pour détecter les particules et la décoloration avant administration. OPDIVO est une solution limpide à opalescente, incolore à jaune pâle. Jeter le flacon si la solution est trouble, décolorée ou contient des particules étrangères autres que quelques-unes particules protéiques translucides à blanches. Ne secouez pas le flacon.

Préparation

• Prélevez le volume requis d'OPDIVO et transférez-le dans un récipient intraveineux.
• Diluer OPDIVO avec 0,9% d'injection de chlorure de sodium, USP ou 5% de dextrose Injection, USP pour préparer une perfusion avec une concentration finale allant de 1 mg / ml à 10 mg / ml .
• Mélanger la solution diluée par inversion douce. Ne secouez pas.
• Jeter les flacons partiellement utilisés ou les flacons vides d'OPDIVO

Stockage de perfusion

Le produit ne contient pas de conservateur.

Après préparation, conservez la perfusion d'OPDIVO:

• à température ambiante pendant 8 heures au maximum à compter de la préparation. Cela comprend stockage à température ambiante de la perfusion dans le récipient IV et délai d'administration de la perfusion ou
• sous réfrigération entre 2 ° C et 8 ° C (36 ° F et 46 ° F) pendant 24 heures au maximum de préparation à la perfusion.

Ne pas congeler.

Administration

Administrer la perfusion à travers une ligne intraveineuse contenant un faible stérile, non pyrogène filtre en ligne à liaison aux protéines (taille des pores de 0,2 micromètre à 1,2 micromètre).

Ne coadministrez pas d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse.

Rincer la ligne intraveineuse à la fin de la perfusion.

Lorsqu'il est administré en association avec de l'ipilimumab, infuser l'OPDIVO d'abord, puis ipilimumab le même jour. Utilisez des poches de perfusion et des filtres séparés pour chaque perfusion.

Aucun.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Pneumonite à médiation immunitaire

OPDIVO peut provoquer une pneumonite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes et pas d'étiologie alternative claire. Des cas mortels ont été signalés.

Surveiller les patients pour détecter les signes d'imagerie radiographique et pour les symptômes de pneumonite. Administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone pour modéré (Grade 2) ou une pneumonite plus sévère (Grade 3-4), suivie d'un cône de corticostéroïdes. En permanence arrêter OPDIVO pour une pneumonite sévère (grade 3) ou mortelle (grade 4) et retenir OPDIVO jusqu'à résolution pour une pneumonite modérée (grade 2).

OPDIVO en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 3,1% (61/1994) des patients. Le délai médian d'apparition de la pneumonie à médiation immunitaire était de 3,5 mois (intervalle: 1 jour à 22,3 mois). Une pneumonie à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif de OPDIVO dans 1,1% et rétention d'OPDIVO chez 1,3% des patients. Environ 89% de les patients atteints de pneumonite ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone) équivalents par jour) pour une durée médiane de 26 jours (intervalle: 1 jour à 6 mois). Complet la résolution des symptômes après la conicité des corticostéroïdes est survenue chez 67% des patients. Environ 8% des patients ont présenté une récidive de pneumonite après la réinitialisation d'OPDIVO

OPDIVO avec Ipilimumab

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, une pneumonite à médiation immunitaire est survenue chez 6% (25/407) des patients. Le délai médian d'apparition de la pneumonie à médiation immunitaire était de 1,6 mois (intervalle: 24 jours à 10,1 mois). Une pneumonie à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif du traitement ou rétention d'OPDIVO avec ipilimumab dans 2,2% et 3,7% des patients, respectivement. Environ 84% des patients atteints de pneumonite ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pour une durée médiane de 30 jours (intervalle: 5 jours à 11,8 mois). Une résolution complète est survenue chez 68% des patients. Environ 13% des patients l'avaient fait récidive de pneumonie après réinition d'OPDIVO avec ipilimumab.

Colite à médiation immunitaire

OPDIVO peut provoquer une colite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes sans étiologie alternative claire.

Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes de colite. Administrer les corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis d'un cône de corticostéroïdes pour les cas graves (grade 3) ou mortels (4e année) colite. Administrer des corticostéroïdes à une dose de 0,5 à 1 mg / kg / jour de prednisone équivalents suivis d'un cône de corticostéroïdes pour une colite modérée (grade 2) de plus de 5 jours durée; en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'initiation des corticostéroïdes, augmenter la dose à 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone.

Retenir OPDIVO pour une colite modérée ou sévère (grade 2 ou 3). Arrêtez définitivement OPDIVO pour la mise en danger de la vie (4e année) ou pour la colite récurrente lors de la réinition d'OPDIVO

Lorsqu'il est administré en association avec de l'ipilimumab, retenir OPDIVO et ipilimumab pour colite modérée (2e année). Arrêter définitivement OPDIVO et ipilimumab pour les menaces graves ou mortelles (Grade 3 ou 4) colite ou colite récurrente.

OPDIVO en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, une colite à médiation immunitaire est survenue à 2,9% (58/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 5,3 mois (intervalle: 2 jours à 20,9 mois). La colite médiée par les immunités a entraîné l'arrêt définitif de l'OPDIVO à 0,7% et la rétention d'OPDIVO chez 1% des patients. Environ 91% des patients atteints de colite ont reçu une dose élevée corticostéroïdes (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone par jour) pendant une durée médiane de 23 jours (intervalle: 1 jour à 9,3 mois). Quatre patients ont dû ajouter de l'infliximab à une dose élevée corticostéroïdes. Une résolution complète est survenue chez 74% des patients. Environ 16% des patients avait une récidive de colite après la réinvention d'OPDIVO

OPDIVO avec Ipilimumab

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, une colite à médiation immunitaire est survenue chez 26% (107/407) des patients, dont trois cas mortels. Le délai médian d'apparition des médiations immunitaires la colite était de 1,6 mois (intervalle: 3 jours à 15,2 mois). La colite médiée par les immunités a conduit à une permanente arrêt ou rétention d'OPDIVO avec ipilimumab chez 16% et 7% des patients respectivement. Environ 96% des patients atteints de colite ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (à moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pour une durée médiane de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 12 mois). Environ 23% des patients ont dû ajouter de l'infliximab à une dose élevée corticostéroïdes. Une résolution complète est survenue chez 75% des patients. Environ 28% des patients avait une récidive de colite après la réinition d'OPDIVO avec l'ipilimumab.

Hépatite médiée par les immunons

OPDIVO peut provoquer une hépatite à médiation immunitaire, définie comme nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes et non étiologie alternative claire. Surveillez les patients pour des tests hépatiques anormaux avant et périodiquement pendant traitement. Administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivi d'un cône de corticostéroïdes pour la transaminase sévère (grade 3) ou potentiellement mortelle (grade 4) élévations, avec ou sans élévation concomitante de la bilirubine totale. Administrer les corticostéroïdes à une dose de 0,5 à 1 mg / kg / jour d'équivalents prednisone pour la transaminase modérée (grade 2) élévations.

Pour les patients sans carcinome hépatocellulaire (CHC): retenir OPDIVO pour modéré (grade 2) hépatite à médiation immunitaire et arrêter définitivement l'OPDIVO pour les cas graves (grade 3) ou hépatite immunodéprimée menaçant le pronostic vital (4e année). Pour les patients atteints de CCH, arrêtez, retenez ou continuez l'OPDIVO en permanence en fonction de la gravité des taux d'hépatite à médiation immunitaire et des taux initiaux d'AST et d'ALAT, comme décrit dans le tableau 1. De plus, administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis d'un cône de corticostéroïdes lorsque OPDIVO est retenu ou arrêté en raison d'une hépatite à médiation immunitaire.

OPDIVO en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, l'hépatite à médiation immunitaire est survenue à 1,8% (35/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 3,3 mois (intervalle: 6 jours à 9 mois). L'hépatite à médiation immunitaire a entraîné l'arrêt définitif de l'OPDIVO à 0,7% et la rétention d'OPDIVO chez 1% des patients. Tous les patients atteints d'hépatite ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (à moins 40 mg d'équivalents prednisone) pour une durée médiane de 23 jours (intervalle: 1 jour à 2 mois). Deux patients ont dû ajouter de l'acide mycophénolique aux corticostéroïdes à haute dose. Complet la résolution est survenue chez 74% des patients. Environ 29% des patients présentaient une récidive de l'hépatite après la réinitialisation d'OPDIVO .

OPDIVO avec Ipilimumab

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, une hépatite à médiation immunitaire est survenue chez 13% (51/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,1 mois (intervalle: 15 jours à 11 mois). L'hépatite médiée par les immunités a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention d'OPDIVO avec ipilimumab chez 6% et 5% des patients, respectivement. Environ 92% des patients atteints d'hépatite a reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone par jour) pour une médiane durée de 1,1 mois (intervalle: 1 jour à 13,2 mois). La résolution complète s'est produite dans 75% des cas patients. Environ 11% des patients présentaient une récidive de l'hépatite après la réinvention d'OPDIVO avec ipilimumab.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypophysite

OPDIVO peut provoquer une hypophysite à médiation immunitaire. Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes de hypophysite. Administrer le remplacement hormonal comme indiqué cliniquement et les corticostéroïdes à une dose de 1 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis d'un cône de corticostéroïdes pour modéré (grade 2) ou hypophysite supérieure. Retenir OPDIVO pour modéré (grade 2) ou sévère (grade 3). En permanence arrêter OPDIVO pour une hypophysite mortelle (4e année).

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, une hypophysite s'est produite dans 0,6% (12/1994) de patients; le délai médian d'apparition était de 4,9 mois (intervalle: 1,4 à 11 mois). L'hypophyse a conduit à arrêt définitif de l'OPDIVO à 0,1% et rétention de l'OPDIVO chez 0,2% des patients. Environ 67% des patients atteints d'hypophysite ont reçu un traitement hormonal substitutif et 33% a reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone par jour) pour une médiane durée de 14 jours (intervalle: 5 à 26 jours).

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, une hypophysite est survenue chez 9% (36/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,7 mois (intervalle: 27 jours à 5,5 mois). L'hypophyse a conduit à arrêt définitif ou rétention d'OPDIVO avec ipilimumab dans 1,0% et 3,9% des cas patients, respectivement. Environ 75% des patients atteints d'hypophysite ont reçu de l'hormone thérapie de remplacement et 56% ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone équivalents par jour) pour une durée médiane de 19 jours (intervalle: 1 jour à 2,0 mois).

Insuffisance surrénale

OPDIVO peut provoquer une insuffisance surrénale médiée par l'immun. Surveillez les patients pour détecter les signes et symptômes d'insuffisance surrénale. Administrer les corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour équivalents de prednisone suivis d'un cône de corticostéroïdes pour les graves (grade 3) ou mortels (4e année) insuffisance surrénale. Retenir OPDIVO pour modéré (grade 2) et permanent arrêter OPDIVO pour insuffisance surrénale sévère (3e année) ou mortelle (4e année).

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, une insuffisance surrénale s'est produite dans 1% (20/1994) des patients et le délai médian d'apparition était de 4,3 mois (intervalle: 15 jours à 21 mois). Adrénal l'insuffisance a entraîné l'arrêt définitif de l'OPDIVO à 0,1% et la rétention d'OPDIVO chez 0,5% des patients. Environ 85% des patients atteints d'insuffisance surrénale ont reçu de l'hormone thérapie de remplacement et 25% ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg de prednisone équivalents par jour) pour une durée médiane de 11 jours (intervalle: 1 jour à 1 mois).

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, une insuffisance surrénale s'est produite dans 5% (21/407) de les patients et le délai médian d'apparition était de 3,0 mois (intervalle: 21 jours à 9,4 mois). Adrénal l'insuffisance a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention d'OPDIVO avec l'ipilimumab 0,5% et 1,7% des patients, respectivement. Environ 57% des patients atteints d'insuffisance surrénale a reçu un traitement hormonal substitutif et 33% ont reçu des corticostéroïdes à haute dose (au moins 40 mg équivalents de prednisone par jour) pour une durée médiane de 9 jours (intervalle: 1 jour à 2,7 mois).

Hypothyroïdie et hyperthyroïdie

OPDIVO peut provoquer des troubles thyroïdiens auto-immunes. Surveillez la fonction thyroïdienne avant et périodiquement pendant le traitement par OPDIVO. Administrer une thérapie de remplacement hormonal pour hypothyroïdie. Initier une gestion médicale pour le contrôle de l'hyperthyroïdie. Il n'y a pas ajustements posologiques recommandés d'OPDIVO pour hypothyroïdie ou hyperthyroïdie.

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, une hypothyroïdie ou une thyroïdite en résulte l'hypothyroïdie s'est produite chez 9% (171/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,9 mois (intervalle: 1 jour à 16,6 mois). Environ 79% des patients souffrant d'hypothyroïdie ont reçu la lévothyroxine et 4% ont également nécessité des corticostéroïdes. La résolution est survenue chez 35% des patients.

L'hyperthyroïdie s'est produite chez 2,7% (54/1994) des patients recevant OPDIVO en monothérapie; le le délai médian d'apparition était de 1,5 mois (intervalle: 1 jour à 14,2 mois). Environ 26% de les patients atteints d'hyperthyroïdie ont reçu du méthimazole, 9% ont reçu du carbimazole, 4% ont reçu propylthiouracile et 9% ont reçu des corticostéroïdes. La résolution est survenue chez 76% des patients.

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, une hypothyroïdie ou une thyroïdite entraînant l'hypothyroïdie s'est produite chez 22% (89/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,1 mois (intervalle: 1 jour à 10,1 mois). Environ 73% des patients atteints d'hypothyroïdie ou de thyroïdite a reçu de la lévothyroxine. La résolution est survenue chez 45% des patients.

L'hyperthyroïdie s'est produite chez 8% (34/407) des patients recevant OPDIVO avec ipilimumab: le le délai médian d'apparition était de 23 jours (intervalle: 3 jours à 3,7 mois). Environ 29% des patients avec hyperthyroïdie reçu du méthimazole et 24% ont reçu du carbimazole. La résolution a eu lieu chez 94% des patients.

Diabète sucré de type 1

OPDIVO peut provoquer un diabète sucré de type 1. Moniteur d'hyperglycémie. Retenir OPDIVO cas d'hyperglycémie sévère (grade 3) jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint. En permanence arrêter OPDIVO pour une hyperglycémie mortelle (4e année).

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, le diabète est survenu chez 0,9% (17/1994) des patients y compris deux cas d'acidocétose diabétique. Le délai médian d'apparition était de 4,4 mois (intervalle: 15 jours à 22 mois).

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, le diabète est survenu chez 1,5% (6/407) des patients; le le délai médian d'apparition était de 2,5 mois (intervalle: 1,3 à 4,4 mois). OPDIVO avec ipilimumab l'était retenu chez un patient et arrêté définitivement chez un deuxième patient ayant développé un diabète.

Néphrite à médiation immunitaire et dysfonctionnement rénal

OPDIVO peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire, définie comme une dysfonction rénale ou ≥Grade 2 augmentation de la créatinine, exigence de corticostéroïdes et absence d'étiologie alternative claire. Moniteur patients pour une créatinine sérique élevée avant et périodiquement pendant le traitement. Administrer corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone suivis de corticostéroïdes conique pour la créatinine sérique potentiellement mortelle (4e année). Administrer les corticostéroïdes à a dose de 0,5 à 1 mg / kg / jour d'équivalents prednisone pour modéré (grade 2) ou sévère (grade 3) augmentation de la créatinine sérique, en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration, augmentation de la dose de corticostéroïdes à 1 à 2 mg / kg / jour d'équivalents prednisone.

Retenir OPDIVO pour une augmentation modérée (grade 2) ou sévère (grade 3) de la créatinine sérique. Arrêter définitivement OPDIVO pour une augmentation de la créatinine sérique mortelle (4e année).

OPDIVO en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, néphrite à médiation immunitaire et dysfonction rénale survenu chez 1,2% (23/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 4,6 mois (intervalle: 23 jours à 12,3 mois). La néphrite et la dysfonction rénale à médiation immunitaire ont conduit à une permanente arrêt de l'OPDIVO à 0,3% et rétention d'OPDIVO chez 0,8% des patients. Tous les patients a reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone par jour) pour une médiane durée de 21 jours (intervalle: 1 jour à 15,4 mois). La résolution complète s'est produite dans 48% des cas patients. Aucun patient n'a présenté de récidive de néphrite ou de dysfonctionnement rénal après la réinitialisation de OPDIVO .

OPDIVO avec Ipilimumab

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, néphrite à médiation immunitaire et dysfonction rénale survenu chez 2,2% (9/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,7 mois (intervalle: 9 jours pour 7,9 mois). La néphrite et la dysfonction rénale à médiation immunitaire ont entraîné l'arrêt définitif ou rétention d'OPDIVO avec ipilimumab chez 0,7% et 0,5% des patients, respectivement. Environ 67% des patients ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg de prednisone équivalents par jour) pour une durée médiane de 13,5 jours (intervalle: 1 jour à 1,1 mois). Complet la résolution est survenue chez tous les patients. Deux patients ont repris OPDIVO avec ipilimumab sans récidive de néphrite ou de dysfonctionnement rénal.

Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire

OPDIVO peut provoquer une éruption cutanée à médiation immunitaire, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et toxique nécrolyse épidermique (RTE), certains cas avec issue fatale. Pour les symptômes ou signes de SJS ou RTE, retenir OPDIVO et orienter le patient vers des soins spécialisés pour l'évaluation et le traitement. Si SJS ou TEN est confirmé, arrêtez définitivement OPDIVO

Pour les éruptions cutanées à médiation immunitaire, administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone équivalents suivis d'un cône de corticostéroïdes pour les graves (3e année) ou mortels (4e année) éruption cutanée. Retenir OPDIVO pour une éruption cutanée sévère (grade 3) et arrêter définitivement OPDIVO pour une menace de vie (4e année) éruption cutanée.

OPDIVO en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, une éruption cutanée à médiation immunitaire s'est produite à 9% (171/1994) des patients; le délai médian d'apparition était de 2,8 mois (intervalle: <1 jour à 25,8 mois). Immunégé une éruption cutanée a entraîné l'arrêt définitif de l'OPDIVO à 0,3% et la rétention d'OPDIVO chez 0,8% des patients. Environ 16% des patients atteints d'éruption cutanée ont reçu des corticostéroïdes à forte dose (au moins 40 mg d'équivalents prednisone par jour) pour une durée médiane de 12 jours (intervalle: 1 jours à 8,9 mois) et 85% ont reçu des corticostéroïdes topiques. La résolution complète s'est produite dans 48% des cas patients. Une récidive d'éruption cutanée s'est produite chez 1,4% des patients ayant repris l'OPDIVO après résolution d'éruption.

OPDIVO avec Ipilimumab

Chez les patients recevant OPDIVO avec ipilimumab, une éruption cutanée à médiation immunitaire est survenue chez 22,6% (92/407) des patients; le délai médian d'apparition était de 18 jours (intervalle: 1 jour à 9,7 mois). Immunégé une éruption cutanée a entraîné l'arrêt définitif ou la rétention d'OPDIVO avec de l'ipilimumab 0,5% et 3,9% des patients, respectivement. Environ 17% des patients atteints d'éruption cutanée ont reçu une dose élevée corticostéroïdes (au moins 40 mg d'équivalents de prednisone par jour) pour une durée médiane de 14 jours (intervalle: 2 jours à 4,7 mois). Une résolution complète est survenue chez 47% des patients. Environ 6% des patients qui ont repris l'OPDIVO et l'ipilimumab après la résolution l'avaient fait récurrence d'une éruption cutanée.

Encéphalite à médiation immunitaire

OPDIVO peut provoquer une encéphalite à médiation immunitaire sans étiologie alternative claire. Évaluation de les patients présentant des symptômes neurologiques peuvent inclure, sans s'y limiter, la consultation d'un neurologue, IRM cérébrale et ponction lombaire.

Retenir l'OPDIVO chez les patients présentant des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères et évaluer pour exclure les causes infectieuses ou autres de détérioration neurologique modérée à sévère. Si d'autres étiologies sont exclues, administrer des corticostéroïdes à une dose de 1 à 2 mg / kg / jour de prednisone équivalents pour les patients atteints d'encéphalite à médiation immunitaire, suivis du cône de corticostéroïdes. Arrêter définitivement OPDIVO pour encéphalite à médiation immunitaire.

OPDIVO en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant OPDIVO en monothérapie, une encéphalite est survenue à 0,2% (3/1994). Mortel une encéphalite limbique s'est produite chez un patient après 7,2 mois d'exposition malgré l'arrêt de OPDIVO et administration de corticostéroïdes. Chez les deux autres patients, une encéphalite s'est produite HSCT post-allogénique .

OPDIVO avec Ipilimumab

Une encéphalite est survenue chez un patient recevant OPDIVO avec de l'ipilimumab (0,2%) après 1,7 mois d'exposition.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

OPDIVO peut provoquer d'autres indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs et potentiellement mortels réactions. Des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir après l'arrêt d'OPDIVO thérapie. Pour tout effet indésirable suspecté à médiation immunitaire, excluez d'autres causes. Basé sur la gravité de l'effet indésirable, arrêter ou retenir définitivement OPDIVO, administrer les corticostéroïdes à haute dose et, le cas échéant, initier un traitement de remplacement hormonal. Sur amélioration à la 1re année ou moins, initier la conicité corticostéroïde et continuer à diminuer sur au moins 1 mois. Envisagez de redémarrer OPDIVO après l'achèvement du cône de corticostéroïdes en fonction de la gravité de l'événement.

Dans les essais cliniques de l'OPDIVO administré en un seul agent ou en association avec ipilimumab, les effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs suivants, certains avec issue fatale, survenue chez moins de 1,0% des patients recevant OPDIVO: myocardite , rhabdomyolyse, myosite, uvéite, iritis, pancréatite, parésie nerveuse faciale et abducène, démyélinisation, polymyalgie rhumatica, neuropathie auto-immune, syndrome de Guillain-Barré , hypopituitarisme, syndrome de réponse inflammatoire systémique, gastrite, duodénite, sarcoïdose , lymphadénite nécrosante histiocytaire (lymphadénite de Kikuchi), dysfonctionnement moteur, vascularite , et syndrome myasthénique.

Réactions de perfusion

OPDIVO peut provoquer des réactions sévères à la perfusion, qui ont été rapportées dans moins de 1,0% des cas patients dans les essais cliniques. Cesser l'OPDIVO chez les patients présentant une perfusion sévère ou mortelle réactions. Interrompre ou ralentir le débit de perfusion chez les patients présentant des réactions de perfusion légères ou modérées .

OPDIVO en tant qu'agent unique

Chez les patients recevant OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes, réactions liées à la perfusion survenu chez 6,4% (127/1994) des patients.

Dans une étude évaluant la pharmacocinétique et l'innocuité d'une perfusion plus rapide, chez laquelle les patients a reçu OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 2,2% (8/368) et 2,7% (10/369) patients, respectivement. De plus, 0,5% (2/368) et 1,4% (5/369) des patients, respectivement, ont présenté des effets indésirables réactions dans les 48 heures suivant la perfusion qui ont entraîné un retard de dose, un arrêt définitif ou retenue d'OPDIVO .

OPDIVO avec Ipilimumab

Chez les patients recevant OPDIVO en perfusion intraveineuse de 60 minutes avant la perfusion de ipilimumab, des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 2,5% (10/407) des patients.

Complications du HSCT allogénique après OPDIVO

Des complications, y compris des événements mortels, sont survenues chez des patients qui ont reçu du HSCT allogénique après OPDIVO. Les résultats ont été évalués chez 17 patients du CHECKMATE-205 et Essais CHECKMATE-039 qui ont subi une HSCT allogénique après l'arrêt de l'OPDIVO (15 avec conditionnement à intensité réduite, deux avec conditionnement myéloablatif). L'âge médian au HSCT était de 33 (fourchette: 18 à 56), et une médiane de 9 doses d'OPDIVO avait été administrée (fourchette: 4 à 16). Six des 17 patients (35%) sont décédés des complications du HSCT allogénique après l'OPDIVO. Cinq décès survenus dans le cadre d'un GVHD sévère ou réfractaire. Le GVHD aigu de grade 3 ou supérieur était rapporté chez 5/17 patients (29%). GVHD hyperaigu, défini comme GVHD survenant dans les 14 jours après perfusion de cellules souches, a été rapporté chez 2 patients (20%). Un syndrome fébrile exigeant des stéroïdes sans cause infectieuse identifiée, a été signalé chez six patients (35%) au cours des 6 premières semaines post-transplantation, avec cinq patients répondant aux stéroïdes. Deux cas d'encéphalite l'ont été signalé: un cas d'encéphalite lymphocytaire de grade 3 sans cause infectieuse identifiée, qui s'est produit et s'est résolu sur les stéroïdes, et un cas d'encéphalite virale suspectée de grade 3 qui a été résolu par un traitement antiviral. Une maladie veino-occlusive hépatique (VOD) s'est produite à un patient, qui a reçu du HSCT allogénique conditionné à intensité réduite et est décédé du GVHD et défaillance multi-organes.

D'autres cas de VSD hépatique après HSCT allogénique conditionné à intensité réduite l'ont également été signalé chez des patients atteints de lymphome qui ont déjà reçu un anticorps bloquant le récepteur PD-1 transplantation. Des cas d'hyperaiguë GVHD mortels ont également été signalés.

Ces complications peuvent survenir malgré un traitement intermédiaire entre le blocus PD-1 et l'allogène HSCT .

Suivez attentivement les patients pour obtenir des preuves précoces de complications liées à la transplantation telles que l'hyperaiguë GVHD, GVHD aiguë sévère (de grade 3 à 4), syndrome fébrile exigeant des stéroïdes, VOD hépatique, et d'autres effets indésirables à médiation immunitaire et interviennent rapidement.

Toxicité embryo-fœtale

Sur la base de son mécanisme d'action et des données d'études animales, l'OPDIVO peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Dans les études de reproduction animale, administration de le nivolumab aux singes cynomolgus du début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement a abouti avortement accru et décès prématuré du nourrisson. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour a fœtus. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec un régime contenant de l'OPDIVO et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO

Information sur le conseil aux patients

Conseiller au patient de lire l'étiquetage du patient approuvé par la FDA (Guide de médicaments).

Informer les patients du risque d'effets indésirables à médiation immunitaire pouvant nécessiter un corticostéroïde traitement et rétention ou arrêt de l'OPDIVO, y compris:

• Pneumonite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour tout toux, douleur thoracique ou essoufflement nouveaux ou aggravants.
• Colite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour diarrhée ou douleur abdominale sévère.
• Hépatite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour une jaunisse nausées ou vomissements sévères, douleur sur le côté droit de l'abdomen, léthargie ou ecchymose facile ou saignement.
• Endocrinopathies: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé signes ou symptômes d'hypophysite, d'insuffisance surrénale, d'hypothyroïdie hyperthyroïdie et diabète sucré.
• Néphrite et dysfonctionnement rénal: conseillez aux patients de contacter leur professionnel de la santé immédiatement pour les signes ou symptômes de néphrite, y compris une diminution du débit urinaire, du sang dans l'urine, gonflement des chevilles, perte d'appétit et tout autre symptôme de dysfonctionnement rénal .
• Effets indésirables cutanés: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé pour éruption cutanée.
• Encéphalite: conseillez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé signes neurologiques ou symptômes d'encéphalite.
• Réactions de perfusion: informer les patients du risque potentiel de réaction de perfusion.
• Complications du HSCT allogénique après OPDIVO: Conseiller les patients présentant un risque potentiel de complications post-transplantation.
• Femmes en potentiel reproducteur: Conseiller les femelles en potentiel reproducteur du risque potentiel pour un fœtus et d'informer son professionnel de la santé d'un connu ou d'un suspect grossesse. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur pour utiliser une contraception efficace pendant le traitement avec OPDIVO et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO
• Allaitement: conseillez aux femmes de ne pas allaiter pendant que vous prenez OPDIVO

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel du nivolumab pour la cancérogénicité ou génotoxicité. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab. En 1 mois et 3 mois études toxicologiques à doses répétées chez le singe, il n'y a eu aucun effet notable chez le mâle et la femelle organes reproducteurs; cependant, la plupart des animaux de ces études n'étaient pas sexuellement matures.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action et des données d'études animales, l'OPDIVO peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. En animal études de reproduction, administration de nivolumab à des singes cynomolgus dès le début de l'organogenèse par l'accouchement a entraîné une augmentation de l'avortement et la mort prématurée du nourrisson. L'IgG4 humain est connu pour traverser la barrière placentaire et le nivolumab est une immunoglobuline G4 (IgG4); par conséquent, le nivolumab a le potentiel d'être transmis de la mère au développer le fœtus. Les effets d'OPDIVO devraient être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse. Il n'y a pas de données humaines disponibles informant le risque associé au médicament. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu; cependant, le risque de fond dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est 2% à 4% et la fausse couche représente 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données animales

Une fonction centrale de la voie PD-1 / PD-L1 est de préserver la grossesse en maintenant la maternelle tolérance immunitaire envers le fœtus. Le blocus de la signalisation PD-L1 a été montré dans les modèles murins de grossesse pour perturber la tolérance au fœtus et augmenter la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement prénatal et postnatal a été évalué chez des singes ayant reçu deux fois du nivolumab hebdomadaire depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition compris entre 9 et 42 fois plus élevé que ceux observés à la dose clinique de 3 mg / kg de nivolumab (sur la base de l'ASC). L'administration de nivolumab a entraîné une augmentation non liée à la dose de l'avortement spontané et augmentation de la mort néonatale. Sur la base de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou de modifier l'immun normal une réponse et des troubles à médiation immunitaire ont été rapportés chez des souris KO PD-1. En survivant nourrissons (18 sur 32 contre 11 sur 16 nourrissons exposés au véhicule) de singes cynomolgus traités avec le nivolumab, il n'y a eu aucune malformation apparente et aucun effet sur le neurocomportemental paramètres immunologiques ou de pathologie clinique tout au long de la période postnatale de 6 mois.

Allaitement

Résumé des risques

On ne sait pas si l'OPDIVO est présent dans le lait maternel. Parce que beaucoup de drogues, y compris les anticorps sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de l'OPDIVO, conseiller aux femmes d'arrêter l'allaitement pendant le traitement avec OPDIVO .

Femmes et mâles de potentiel reproducteur

Contraception

Sur la base de son mécanisme d'action, l'OPDIVO peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte femme. Conseiller les femelles en potentiel reproducteur à utiliser contraception efficace pendant le traitement par OPDIVO et pendant au moins 5 mois après le dernier dose d'OPDIVO .

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité d'OPDIVO ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus avec une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou une réparation par asymétrie déficiente (dMMR) cancer colorectal métastatique (mCRC) qui a progressé après le traitement par a fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan. L'utilisation d'OPDIVO pour cette indication est prise en charge par preuves d'études adéquates et bien contrôlées de l'OPDIVO chez les adultes atteints de MSI-H ou de DMMR mCRC avec des données pharmacocinétiques de population supplémentaires démontrant cet âge et ce poids corporel n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'état d'équilibre du nivolumab, cette exposition au médicament est généralement similaire entre les adultes et les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus pour la monoclonne anticorps, et que le cours de MSI-H ou dMMR mCRC est suffisamment similaire chez l'adulte et patients pédiatriques pour permettre l'extrapolation des données chez l'adulte aux patients pédiatriques. Le recommandé dose chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans ou plus pour cette indication est la même que chez les adultes . L'innocuité et l'efficacité d'OPDIVO n'ont pas été établies (1) chez les patients pédiatriques moins à 12 ans avec MSI-H ou dMMR mCRC ou (2) chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans pour les autres indications approuvées.

Utilisation gériatrique

Sur les 1359 patients randomisés pour un seul agent OPDIVO dans CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 et CHECKMATE-067, 39% avaient 65 ans ou plus et 9% avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou une efficacité a été rapportée entre les patients âgés et les patients plus jeunes.

Dans CHECKMATE-275 (Cancer urothélial), 55% des patients avaient 65 ans ou plus et 14% l'étaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été signalée entre les personnes âgées patients et patients plus jeunes.

Dans CHECKMATE-238 (Traitement adjuvant du mélanome), 26% des patients avaient 65 ans ou plus et 3% avaient 75 ans ou plus. Aucune différence globale de sécurité ou d'efficacité n'a été signalée entre patients âgés et patients plus jeunes.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141, et CHECKMATE-142, a

EFFETS CÔTÉ

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Pneumonite à médiation immunitaire
• Colite à médiation immunitaire
• Hépatite médiée par les immunons
• Endocrinopathies à médiation immunitaire
• Néphrite à médiation immunitaire et dysfonctionnement rénal
• Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire
• Encéphalite à médiation immunitaire
• Autres effets indésirables à médiation immunitaire
• Réactions de perfusion
• Complications du HSCT allogénique après OPDIVO

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observé dans les essais cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux des essais cliniques de un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de la section Mises en garde et précautions reflètent l'exposition à OPDIVO, en tant qu'agent unique pour les effets indésirables cliniquement significatifs chez les patients de 1994 inscrits au CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 , CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, essais CHECKMATE-039 ou essai à un seul bras NSCLC (n = 117) administrant OPDIVO en tant qu'agent unique. Dans De plus, les effets indésirables cliniquement significatifs de l'OPDIVO administré avec l'ipilimumab étaient évalué chez 407 patients atteints de mélanome inscrits au CHECKMATE-067 (n = 313) ou à une phase 2 étude randomisée (n = 94), administrant OPDIVO avec ipilimumab, complétée par immunédifié rapports d'effets indésirables dans les essais cliniques en cours.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à l'OPDIVO en tant qu'agent unique dans CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 et CHECKMATE-067, et à OPDIVO avec ipilimumab in CHECKMATE-067, qui sont des essais randomisés contrôlés actifs menés chez des patients atteints mélanome non résécable ou métastatique. Les données OPDIVO à agent unique sont également décrites ci-dessous CHECKMATE-238, un essai randomisé pour le traitement adjuvant des patients avec complètement mélanome de stade IIIB / C et IV réséqué, CHECKMATE-017 et CHECKMATE-057, qui sont essais randomisés chez des patients atteints de NSCLC métastatique, CHECKMATE-025, qui est un randomisé essai chez des patients atteints de RCC avancé, CHECKMATE-205 et CHECKMATE-039, qui sont essais en ouvert et à cohorte multiple chez des patients atteints de LCH, CHECKMATE-141, un essai randomisé en patients atteints de SCCHN récurrent ou métastatique, CHECKMATE-275, qui est un essai à un seul bras patients atteints de carcinome urothélial et CHECKMATE-040, qui est un multicouche ouvert essai chez des patients atteints de HCC .

Mélanome non résécable ou métastatique

Mélanome métastatique précédemment traité

L'innocuité d'OPDIVO en tant qu'agent unique a été évaluée dans CHECKMATE-037, un randomisé , essai ouvert dans lequel 370 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique ont reçu 3 mg / kg d'OPDIVO par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 268) ou choix de l'investigateur chimiothérapie (n = 102), soit 1000 mg / m de dacarbazine² toutes les 3 semaines ou la combinaison de ASC du carboplatine 6 toutes les 3 semaines plus paclitaxel 175 mg / m² toutes les 3 semaines. La durée médiane d'exposition était de 5,3 mois (intervalle: 1 jour à 13,8+ mois) Patients traités par OPDIVO et âgés de 2 mois (intervalle: 1 jour à 9,6+ mois) sous chimiothérapie patients. Dans cet essai en cours, 24% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus de 6 mois et 3% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus d'un an.

Dans CHECKMATE-037, les patients avaient documenté une progression de la maladie après le traitement par ipilimumab et, si BRAF V600 est positif, un inhibiteur du BRAF. L'essai a exclu les patients avec maladie auto-immune, effets indésirables antérieurs liés à l'ipilimumab de grade 4 (sauf pour endocrinopathies) ou effets indésirables liés à l'ipilimumab de grade 3 qui n'avaient pas résolu ou l'étaient insuffisamment contrôlé dans les 12 semaines suivant l'événement initiateur, les patients atteints d'une affection nécessitant traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent de prednisone quotidien) ou autres médicaments immunosuppresseurs, test positif pour l'hépatite B ou C et antécédents de VIH

Les caractéristiques de la population d'essai dans le groupe OPDIVO et le groupe chimiothérapie l'étaient similaire: 66% masculin, âge médian 59,5 ans, 98% blanc, oncologie coopérative de l'Est de base Statut de performance du groupe (ECOG) 0 (59%) ou 1 (41%), 74% avec maladie du stade M1c, 73% avec mélanome cutané, 11% avec mélanome muqueux, 73% ont reçu deux thérapies antérieures ou plus pour maladie avancée ou métastatique et 18% avaient une métastase cérébrale. Il y avait plus de patients dans le Groupe OPDIVO avec LDH élevée au départ (51% contre. 38%).

OPDIVO a été arrêté pour effets indésirables chez 9% des patients. Vingt-six pour cent des patients la réception d'OPDIVO a eu un retard de médicament pour une réaction indésirable. Des effets indésirables graves se sont produits chez 41% des patients recevant OPDIVO. Des effets indésirables de grade 3 et 4 sont survenus chez 42% des patients recevoir OPDIVO. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été signalés de 2% à moins de 5% des patients recevant OPDIVO étaient des douleurs abdominales, une hyponatrémie, une augmentation de l'aspartate aminotransférase et augmentation de la lipase.

Le tableau 2 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients traités par OPDIVO dans CHECKMATE-037. L'effet indésirable le plus courant (rapporté chez au moins 20% des patients) était téméraire.

Tableau 2: Effets indésirables survenant dans ≥ 10% des OPDIVO traités Patients et à une incidence plus élevée que dans le bras de chimiothérapie (Entre la différence de bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [grades 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par OPDIVO CHECKMATE-037 étaient:

Troubles cardiaques: arythmie ventriculaire

Troubles oculaires: iridocyclite

Troubles généraux et conditions du site d'administration: réactions liées à la perfusion

Enquêtes: augmentation de l'amylase, augmentation de la lipase

Troubles du système nerveux: étourdissements, neuropathie périphérique et sensorielle

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, vitiligo , psoriasis

Tableau 3: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥ 10% des patients traités par OPDIVO et à une incidence plus élevée que dans le bras de chimiothérapie (différence entre les bras de ≥5% [Tous Grades] ou ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-037)

Mélanome métastatique précédemment non traité

CHECKMATE-066

La sécurité d'OPDIVO a également été évaluée dans CHECKMATE-066, un randomisé, en double aveugle essai contrôlé actif dans lequel 411 patients non traités auparavant avec du BRAF V600 de type sauvage un mélanome non résécable ou métastatique a reçu 3 mg / kg d'OPDIVO par perfusion intraveineuse tous les 2 semaines (n = 206) ou dacarbazine 1000 mg / m² toutes les 3 semaines (n = 205). La durée médiane d'exposition était de 6,5 mois (intervalle: 1 jour à 16,6 mois) dans OPDIVOtraité patients. Dans cet essai, 47% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus de 6 mois et 12% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus d'un an.

L'essai a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune et les patients nécessitant une maladie systémique chronique traitement aux corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent de prednisone quotidien) ou à d'autres immunosuppresseurs médicaments.

Les caractéristiques de la population d'essai dans le groupe OPDIVO et le groupe dacarbazine: 59% mâle , âge médian 65 ans, 99,5% de blancs, 61% de maladie à stade M1c, 74% de mélanome cutané 11% avec mélanome muqueux, 4% avec métastase cérébrale et 37% avec LDH élevée au départ. Il y avait plus de patients dans le groupe OPDIVO avec un statut de performance ECOG 0 (71% contre. 59%).

Les effets indésirables ont entraîné l'arrêt définitif de l'OPDIVO chez 7% des patients et la dose interruption chez 26% des patients; aucun type d'effet indésirable ne représentait la majorité de Arrêts de l'OPDIVO. Des effets indésirables graves sont survenus chez 36% des patients recevant OPDIVO. Des effets indésirables de grade 3 et 4 sont survenus chez 41% des patients recevant OPDIVO. Le les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 et 4 signalés chez au moins 2% des patients recevant L'OPDIVO était une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (3,9%) et une diarrhée (3,4%).

Le tableau 4 résume les effets indésirables sélectionnés survenus dans au moins 10% des OPDIVO traités patients. Les effets indésirables les plus courants (rapportés chez au moins 20% des patients et à un niveau supérieur incidence que dans le bras de la dacarbazine) étaient la fatigue, les douleurs musculo-squelettiques, les éruptions cutanées et le prurit.

Tableau 4: Effets indésirables survenant dans ≥ 10% des OPDIVO traités Patients et à une incidence plus élevée que dans le bras Dacarbazine (Entre la différence de bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [grades 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par OPDIVO CHECKMATE-066 étaient:

Troubles du système nerveux: neuropathie périphérique

Tableau 5: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥ 10% des patients traités par OPDIVO et à une incidence plus élevée que dans le bras de la dacarbazine (différence entre les bras de ≥5% [Tous Grades] ou ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

L'innocuité de l'OPDIVO, administrée avec de l'ipilimumab ou en monothérapie, a été évaluée CHECKMATE-067, un essai randomisé (1: 1: 1), un essai en double aveugle que 937 patients atteints d'un mélanome non traité, non résécable ou métastatique ont reçu :

• OPDIVO 1 mg / kg avec ipilimumab 3 mg / kg toutes les 3 semaines pour 4 doses suivies de OPDIVO 3 mg / kg en monothérapie toutes les 2 semaines (OPDIVO plus bras ipilimumab ; n = 313),
• OPDIVO 3 mg / kg toutes les 2 semaines (bras OPDIVO; n = 313), ou
• Ipilimumab 3 mg / kg toutes les 3 semaines pour jusqu'à 4 doses (bras ipilimumab; n = 311).

La durée médiane d'exposition à l'OPDIVO était de 2,8 mois (intervalle: 1 jour à 18,8 mois) le bras OPDIVO plus ipilimumab et 6,6 mois (intervalle: 1 jour à 17,3 mois) pour l'OPDIVO bras. Dans le bras OPDIVO plus ipilimumab, 39% ont été exposés à OPDIVO pendant ≥6 mois et 24% exposé pendant> 1 an. Dans le bras OPDIVO, 53% ont été exposés pendant ≥6 mois et 32% pour> 1 année.

CHECKMATE-067 a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune, une condition médicale nécessitant traitement systémique aux corticostéroïdes (équivalent de prednisone quotidien à plus de 10 mg) ou autres médicament immunosuppresseur dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude, un résultat de test positif pour l'hépatite B ou C, ou des antécédents de VIH .

Les caractéristiques de la population d'essai étaient les suivantes: 65% d'hommes, âge médian 61 ans, 97% de blancs, référence Statut de performance ECOG 0 (73%) ou 1 (27%), 93% avec maladie AJCC de stade IV, 58% avec M1c maladie de stade; 36% avec une LDH élevée au départ, 4% avec des antécédents de métastases cérébrales et 22% avait reçu un traitement adjuvant.

Dans CHECKMATE-067, effets indésirables graves (73% et 37%), effets indésirables conduisant à arrêt définitif (43% et 14%) ou retards posologiques (55% et 28%), et grade 3 ou 4 les effets indésirables (72% et 44%) se sont tous produits plus fréquemment dans l'OPDIVO plus ipilimumab bras relatif au bras OPDIVO.

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 10%) dans le bras OPDIVO plus ipilimumab et le Le bras OPDIVO, respectivement, était la diarrhée (13% et 2,6%), la colite (10% et 1,6%) et la pyrexie (10% et 0,6%). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt des deux médicaments le bras OPDIVO plus ipilimumab et OPDIVO dans le bras OPDIVO, respectivement, l'étaient diarrhée (8% et 1,9%), colite (8% et 0,6%), augmentation de l'ALAT (4,8% et 1,3%), augmentation de l'AST (4,5% et 0,6%) et pneumonite (1,9% et 0,3%). Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) dans le bras OPDIVO plus ipilimumab se trouvaient de la fatigue, des éruptions cutanées, de la diarrhée, des nausées, de la pyrexie, des vomissements et dyspnée. Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) dans le bras OPDIVO étaient la fatigue, les éruptions cutanées diarrhée et nausées. Le tableau 6 résume l'incidence des effets indésirables survenant au moins 10% des patients dans l'un ou l'autre des bras contenant de l'OPDIVO dans CHECKMATE-067.

Tableau 6: Effets indésirables survenant chez ≥ 10% des patients sous OPDIVO plus le bras Ipilimumab ou le bras OPDIVO et à un niveau supérieur Incidence que dans le bras Ipilimumab (entre la différence de bras de ≥5% [Tous les grades] ou ≥2% [3e à 4e année]) (CHECKMATE-067)

Autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par l'un ou l'autre OPDIVO avec ipilimumab ou OPDIVO mono-agent dans CHECKMATE-067 étaient:

Troubles gastro-intestinaux: stomatite, perforation intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: vitiligo

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: myopathie, syndrome de Sjogren, spondyloarthropathie

Troubles du système nerveux: névrite, paralysie du nerf péronéal

Tableau 7: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥20% des patients traités par OPDIVO avec Ipilimumab ou OPDIVO à un seul agent et à une incidence plus élevée que dans le Bras Ipilimumab (différence entre les bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [3e à 4e année]) (CHECKMATE-067)

Traitement adjuvant du mélanome

L'innocuité d'OPDIVO en tant qu'agent unique a été évaluée dans CHECKMATE-238, un randomisé (1: 1) essai en double aveugle dans lequel 905 patients avec stade IIIB / C ou stade IV complètement réséqué mélanome a reçu 3 mg / kg d'OPDIVO par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 452) ou 10 mg / kg d'ipilimumab (n = 453), par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à 1 an. La durée médiane de l'exposition était de 11,5 mois chez les patients traités par OPDIVO et de 2,7 mois chez les ipilimumab patients. Dans cet essai en cours, 74% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus de 6 mois.

Le traitement d'étude a été interrompu pour les effets indésirables chez 9% des patients traités par OPDIVO et 42% des patients traités par ipilimumab. Vingt-huit pour cent des patients traités par OPDIVO en avaient au moins un dose omise pour un effet indésirable. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus dans 25% des OPDIV traités patients. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été signalés dans au moins 2% des cas Les patients traités par OPDIVO étaient diarrhée et augmentation de la lipase et de l'amylase. Grave défavorable des réactions sont survenues chez 18% des patients traités par OPDIVO.

Les effets indésirables les plus courants (rapportés chez au moins 20% des patients traités par OPDIVO) ont été fatigue, diarrhée, éruption cutanée, douleur musculo-squelettique, prurit, maux de tête, nausées, voies respiratoires supérieures infection et douleurs abdominales. Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus courants étaient des éruptions cutanées (16%), diarrhée / colite (6%) et hépatite (3%).

Le tableau 8 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients traités par OPDIVO dans CHECKMATE-238.

Effets indésirables survenant chez ≥10% des patients traités par OPDIVO (CHECKMATE-238)

Tableau 9: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥10% des patients traités par OPDIVO (CHECKMATE-238)

Résumé des risques

Sur la base de son mécanisme d'action et des données d'études animales, l'OPDIVO peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. En animal études de reproduction, administration de nivolumab à des singes cynomolgus dès le début de l'organogenèse par l'accouchement a entraîné une augmentation de l'avortement et la mort prématurée du nourrisson. L'IgG4 humain est connu pour traverser la barrière placentaire et le nivolumab est une immunoglobuline G4 (IgG4); par conséquent, le nivolumab a le potentiel d'être transmis de la mère au développer le fœtus. Les effets d'OPDIVO devraient être plus importants au cours des deuxième et troisième trimestres de grossesse. Il n'y a pas de données humaines disponibles informant le risque associé au médicament. Conseiller les femmes enceintes du risque potentiel pour un fœtus.

Le risque de fond de malformations congénitales majeures et de fausse couche pour la population indiquée est inconnu; cependant, le risque de fond dans la population générale américaine de malformations congénitales majeures est 2% à 4% et la fausse couche représente 15% à 20% des grossesses cliniquement reconnues.

Données

Données animales

Une fonction centrale de la voie PD-1 / PD-L1 est de préserver la grossesse en maintenant la maternelle tolérance immunitaire envers le fœtus. Le blocus de la signalisation PD-L1 a été montré dans les modèles murins de grossesse pour perturber la tolérance au fœtus et augmenter la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement prénatal et postnatal a été évalué chez des singes ayant reçu deux fois du nivolumab hebdomadaire depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement, à des niveaux d'exposition compris entre 9 et 42 fois plus élevé que ceux observés à la dose clinique de 3 mg / kg de nivolumab (sur la base de l'ASC). L'administration de nivolumab a entraîné une augmentation non liée à la dose de l'avortement spontané et augmentation de la mort néonatale. Sur la base de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou de modifier l'immun normal une réponse et des troubles à médiation immunitaire ont été rapportés chez des souris KO PD-1. En survivant nourrissons (18 sur 32 contre 11 sur 16 nourrissons exposés au véhicule) de singes cynomolgus traités avec le nivolumab, il n'y a eu aucune malformation apparente et aucun effet sur le neurocomportemental paramètres immunologiques ou de pathologie clinique tout au long de la période postnatale de 6 mois.

Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections de l'étiquetage.

• Pneumonite à médiation immunitaire
• Colite à médiation immunitaire
• Hépatite médiée par les immunons
• Endocrinopathies à médiation immunitaire
• Néphrite à médiation immunitaire et dysfonctionnement rénal
• Effets indésirables cutanés à médiation immunitaire
• Encéphalite à médiation immunitaire
• Autres effets indésirables à médiation immunitaire
• Réactions de perfusion
• Complications du HSCT allogénique après OPDIVO

Expérience des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observé dans les essais cliniques d'un médicament ne peut être directement comparé aux taux des essais cliniques de un autre médicament et peut ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données de la section Mises en garde et précautions reflètent l'exposition à OPDIVO, en tant qu'agent unique pour les effets indésirables cliniquement significatifs chez les patients de 1994 inscrits au CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 , CHECKMATE-067, CHECKMATE-205, essais CHECKMATE-039 ou essai à un seul bras NSCLC (n = 117) administrant OPDIVO en tant qu'agent unique. Dans De plus, les effets indésirables cliniquement significatifs de l'OPDIVO administré avec l'ipilimumab étaient évalué chez 407 patients atteints de mélanome inscrits au CHECKMATE-067 (n = 313) ou à une phase 2 étude randomisée (n = 94), administrant OPDIVO avec ipilimumab, complétée par immunédifié rapports d'effets indésirables dans les essais cliniques en cours.

Les données décrites ci-dessous reflètent l'exposition à l'OPDIVO en tant qu'agent unique dans CHECKMATE-037 CHECKMATE-066 et CHECKMATE-067, et à OPDIVO avec ipilimumab in CHECKMATE-067, qui sont des essais randomisés contrôlés actifs menés chez des patients atteints mélanome non résécable ou métastatique. Les données OPDIVO à agent unique sont également décrites ci-dessous CHECKMATE-238, un essai randomisé pour le traitement adjuvant des patients avec complètement mélanome de stade IIIB / C et IV réséqué, CHECKMATE-017 et CHECKMATE-057, qui sont essais randomisés chez des patients atteints de NSCLC métastatique, CHECKMATE-025, qui est un randomisé essai chez des patients atteints de RCC avancé, CHECKMATE-205 et CHECKMATE-039, qui sont essais en ouvert et à cohorte multiple chez des patients atteints de LCH, CHECKMATE-141, un essai randomisé en patients atteints de SCCHN récurrent ou métastatique, CHECKMATE-275, qui est un essai à un seul bras patients atteints de carcinome urothélial et CHECKMATE-040, qui est un multicouche ouvert essai chez des patients atteints de HCC .

Mélanome non résécable ou métastatique

Mélanome métastatique précédemment traité

L'innocuité d'OPDIVO en tant qu'agent unique a été évaluée dans CHECKMATE-037, un randomisé , essai ouvert dans lequel 370 patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique ont reçu 3 mg / kg d'OPDIVO par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 268) ou choix de l'investigateur chimiothérapie (n = 102), soit 1000 mg / m de dacarbazine² toutes les 3 semaines ou la combinaison de ASC du carboplatine 6 toutes les 3 semaines plus paclitaxel 175 mg / m² toutes les 3 semaines. La durée médiane d'exposition était de 5,3 mois (intervalle: 1 jour à 13,8+ mois) Patients traités par OPDIVO et âgés de 2 mois (intervalle: 1 jour à 9,6+ mois) sous chimiothérapie patients. Dans cet essai en cours, 24% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus de 6 mois et 3% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus d'un an.

Dans CHECKMATE-037, les patients avaient documenté une progression de la maladie après le traitement par ipilimumab et, si BRAF V600 est positif, un inhibiteur du BRAF. L'essai a exclu les patients avec maladie auto-immune, effets indésirables antérieurs liés à l'ipilimumab de grade 4 (sauf pour endocrinopathies) ou effets indésirables liés à l'ipilimumab de grade 3 qui n'avaient pas résolu ou l'étaient insuffisamment contrôlé dans les 12 semaines suivant l'événement initiateur, les patients atteints d'une affection nécessitant traitement systémique chronique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent de prednisone quotidien) ou autres médicaments immunosuppresseurs, test positif pour l'hépatite B ou C et antécédents de VIH

Les caractéristiques de la population d'essai dans le groupe OPDIVO et le groupe chimiothérapie l'étaient similaire: 66% masculin, âge médian 59,5 ans, 98% blanc, oncologie coopérative de l'Est de base Statut de performance du groupe (ECOG) 0 (59%) ou 1 (41%), 74% avec maladie du stade M1c, 73% avec mélanome cutané, 11% avec mélanome muqueux, 73% ont reçu deux thérapies antérieures ou plus pour maladie avancée ou métastatique et 18% avaient une métastase cérébrale. Il y avait plus de patients dans le Groupe OPDIVO avec LDH élevée au départ (51% contre. 38%).

OPDIVO a été arrêté pour effets indésirables chez 9% des patients. Vingt-six pour cent des patients la réception d'OPDIVO a eu un retard de médicament pour une réaction indésirable. Des effets indésirables graves se sont produits chez 41% des patients recevant OPDIVO. Des effets indésirables de grade 3 et 4 sont survenus chez 42% des patients recevoir OPDIVO. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été signalés de 2% à moins de 5% des patients recevant OPDIVO étaient des douleurs abdominales, une hyponatrémie, une augmentation de l'aspartate aminotransférase et augmentation de la lipase.

Le tableau 2 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients traités par OPDIVO dans CHECKMATE-037. L'effet indésirable le plus courant (rapporté chez au moins 20% des patients) était téméraire.

Tableau 2: Effets indésirables survenant dans ≥ 10% des OPDIVO traités Patients et à une incidence plus élevée que dans le bras de chimiothérapie (Entre la différence de bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [grades 3- 4]) (CHECKMATE-037)

Autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par OPDIVO CHECKMATE-037 étaient:

Troubles cardiaques: arythmie ventriculaire

Troubles oculaires: iridocyclite

Troubles généraux et conditions du site d'administration: réactions liées à la perfusion

Enquêtes: augmentation de l'amylase, augmentation de la lipase

Troubles du système nerveux: étourdissements, neuropathie périphérique et sensorielle

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, vitiligo , psoriasis

Tableau 3: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥ 10% des patients traités par OPDIVO et à une incidence plus élevée que dans le bras de chimiothérapie (différence entre les bras de ≥5% [Tous Grades] ou ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-037)

Mélanome métastatique précédemment non traité

CHECKMATE-066

La sécurité d'OPDIVO a également été évaluée dans CHECKMATE-066, un randomisé, en double aveugle essai contrôlé actif dans lequel 411 patients non traités auparavant avec du BRAF V600 de type sauvage un mélanome non résécable ou métastatique a reçu 3 mg / kg d'OPDIVO par perfusion intraveineuse tous les 2 semaines (n = 206) ou dacarbazine 1000 mg / m² toutes les 3 semaines (n = 205). La durée médiane d'exposition était de 6,5 mois (intervalle: 1 jour à 16,6 mois) dans OPDIVOtraité patients. Dans cet essai, 47% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus de 6 mois et 12% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus d'un an.

L'essai a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune et les patients nécessitant une maladie systémique chronique traitement aux corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent de prednisone quotidien) ou à d'autres immunosuppresseurs médicaments.

Les caractéristiques de la population d'essai dans le groupe OPDIVO et le groupe dacarbazine: 59% mâle , âge médian 65 ans, 99,5% de blancs, 61% de maladie à stade M1c, 74% de mélanome cutané 11% avec mélanome muqueux, 4% avec métastase cérébrale et 37% avec LDH élevée au départ. Il y avait plus de patients dans le groupe OPDIVO avec un statut de performance ECOG 0 (71% contre. 59%).

Les effets indésirables ont entraîné l'arrêt définitif de l'OPDIVO chez 7% des patients et la dose interruption chez 26% des patients; aucun type d'effet indésirable ne représentait la majorité de Arrêts de l'OPDIVO. Des effets indésirables graves sont survenus chez 36% des patients recevant OPDIVO. Des effets indésirables de grade 3 et 4 sont survenus chez 41% des patients recevant OPDIVO. Le les effets indésirables les plus fréquents de grade 3 et 4 signalés chez au moins 2% des patients recevant L'OPDIVO était une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (3,9%) et une diarrhée (3,4%).

Le tableau 4 résume les effets indésirables sélectionnés survenus dans au moins 10% des OPDIVO traités patients. Les effets indésirables les plus courants (rapportés chez au moins 20% des patients et à un niveau supérieur incidence que dans le bras de la dacarbazine) étaient la fatigue, les douleurs musculo-squelettiques, les éruptions cutanées et le prurit.

Tableau 4: Effets indésirables survenant dans ≥ 10% des OPDIVO traités Patients et à une incidence plus élevée que dans le bras Dacarbazine (Entre la différence de bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [grades 3- 4]) (CHECKMATE-066)

Autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par OPDIVO CHECKMATE-066 étaient:

Troubles du système nerveux: neuropathie périphérique

Tableau 5: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥ 10% des patients traités par OPDIVO et à une incidence plus élevée que dans le bras de la dacarbazine (différence entre les bras de ≥5% [Tous Grades] ou ≥2% [Grades 3-4]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

L'innocuité de l'OPDIVO, administrée avec de l'ipilimumab ou en monothérapie, a été évaluée CHECKMATE-067, un essai randomisé (1: 1: 1), un essai en double aveugle que 937 patients atteints d'un mélanome non traité, non résécable ou métastatique ont reçu :

• OPDIVO 1 mg / kg avec ipilimumab 3 mg / kg toutes les 3 semaines pour 4 doses suivies de OPDIVO 3 mg / kg en monothérapie toutes les 2 semaines (OPDIVO plus bras ipilimumab ; n = 313),
• OPDIVO 3 mg / kg toutes les 2 semaines (bras OPDIVO; n = 313), ou
• Ipilimumab 3 mg / kg toutes les 3 semaines pour jusqu'à 4 doses (bras ipilimumab; n = 311).

La durée médiane d'exposition à l'OPDIVO était de 2,8 mois (intervalle: 1 jour à 18,8 mois) le bras OPDIVO plus ipilimumab et 6,6 mois (intervalle: 1 jour à 17,3 mois) pour l'OPDIVO bras. Dans le bras OPDIVO plus ipilimumab, 39% ont été exposés à OPDIVO pendant ≥6 mois et 24% exposé pendant> 1 an. Dans le bras OPDIVO, 53% ont été exposés pendant ≥6 mois et 32% pour> 1 année.

CHECKMATE-067 a exclu les patients atteints d'une maladie auto-immune, une condition médicale nécessitant traitement systémique aux corticostéroïdes (équivalent de prednisone quotidien à plus de 10 mg) ou autres médicament immunosuppresseur dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude, un résultat de test positif pour l'hépatite B ou C, ou des antécédents de VIH .

Les caractéristiques de la population d'essai étaient les suivantes: 65% d'hommes, âge médian 61 ans, 97% de blancs, référence Statut de performance ECOG 0 (73%) ou 1 (27%), 93% avec maladie AJCC de stade IV, 58% avec M1c maladie de stade; 36% avec une LDH élevée au départ, 4% avec des antécédents de métastases cérébrales et 22% avait reçu un traitement adjuvant.

Dans CHECKMATE-067, effets indésirables graves (73% et 37%), effets indésirables conduisant à arrêt définitif (43% et 14%) ou retards posologiques (55% et 28%), et grade 3 ou 4 les effets indésirables (72% et 44%) se sont tous produits plus fréquemment dans l'OPDIVO plus ipilimumab bras relatif au bras OPDIVO.

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 10%) dans le bras OPDIVO plus ipilimumab et le Le bras OPDIVO, respectivement, était la diarrhée (13% et 2,6%), la colite (10% et 1,6%) et la pyrexie (10% et 0,6%). Les effets indésirables les plus fréquents conduisant à l'arrêt des deux médicaments le bras OPDIVO plus ipilimumab et OPDIVO dans le bras OPDIVO, respectivement, l'étaient diarrhée (8% et 1,9%), colite (8% et 0,6%), augmentation de l'ALAT (4,8% et 1,3%), augmentation de l'AST (4,5% et 0,6%) et pneumonite (1,9% et 0,3%). Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) dans le bras OPDIVO plus ipilimumab se trouvaient de la fatigue, des éruptions cutanées, de la diarrhée, des nausées, de la pyrexie, des vomissements et dyspnée. Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%) dans le bras OPDIVO étaient la fatigue, les éruptions cutanées diarrhée et nausées. Le tableau 6 résume l'incidence des effets indésirables survenant au moins 10% des patients dans l'un ou l'autre des bras contenant de l'OPDIVO dans CHECKMATE-067.

Tableau 6: Effets indésirables survenant chez ≥ 10% des patients sous OPDIVO plus le bras Ipilimumab ou le bras OPDIVO et à un niveau supérieur Incidence que dans le bras Ipilimumab (entre la différence de bras de ≥5% [Tous les grades] ou ≥2% [3e à 4e année]) (CHECKMATE-067)

Autres effets indésirables cliniquement importants chez moins de 10% des patients traités par l'un ou l'autre OPDIVO avec ipilimumab ou OPDIVO mono-agent dans CHECKMATE-067 étaient:

Troubles gastro-intestinaux: stomatite, perforation intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: vitiligo

Troubles musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs: myopathie, syndrome de Sjogren, spondyloarthropathie

Troubles du système nerveux: névrite, paralysie du nerf péronéal

Tableau 7: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥20% des patients traités par OPDIVO avec Ipilimumab ou OPDIVO à un seul agent et à une incidence plus élevée que dans le Bras Ipilimumab (différence entre les bras de ≥5% [tous les grades] ou ≥2% [3e à 4e année]) (CHECKMATE-067)

Traitement adjuvant du mélanome

L'innocuité d'OPDIVO en tant qu'agent unique a été évaluée dans CHECKMATE-238, un randomisé (1: 1) essai en double aveugle dans lequel 905 patients avec stade IIIB / C ou stade IV complètement réséqué mélanome a reçu 3 mg / kg d'OPDIVO par perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines (n = 452) ou 10 mg / kg d'ipilimumab (n = 453), par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu'à 1 an. La durée médiane de l'exposition était de 11,5 mois chez les patients traités par OPDIVO et de 2,7 mois chez les ipilimumab patients. Dans cet essai en cours, 74% des patients ont reçu OPDIVO pendant plus de 6 mois.

Le traitement d'étude a été interrompu pour les effets indésirables chez 9% des patients traités par OPDIVO et 42% des patients traités par ipilimumab. Vingt-huit pour cent des patients traités par OPDIVO en avaient au moins un dose omise pour un effet indésirable. Des effets indésirables de grade 3 ou 4 sont survenus dans 25% des OPDIV traités patients. Les effets indésirables de grade 3 et 4 les plus fréquents ont été signalés dans au moins 2% des cas Les patients traités par OPDIVO étaient diarrhée et augmentation de la lipase et de l'amylase. Grave défavorable des réactions sont survenues chez 18% des patients traités par OPDIVO.

Les effets indésirables les plus courants (rapportés chez au moins 20% des patients traités par OPDIVO) ont été fatigue, diarrhée, éruption cutanée, douleur musculo-squelettique, prurit, maux de tête, nausées, voies respiratoires supérieures infection et douleurs abdominales. Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus courants étaient des éruptions cutanées (16%), diarrhée / colite (6%) et hépatite (3%).

Le tableau 8 résume les effets indésirables survenus chez au moins 10% des patients traités par OPDIVO dans CHECKMATE-238.

Effets indésirables survenant chez ≥10% des patients traités par OPDIVO (CHECKMATE-238)

Tableau 9: Anomalies de laboratoire s'aggravant par rapport à la ligne de base ≥10% des patients traités par OPDIVO (CHECKMATE-238)

Il n'y a aucune information sur les surdosages avec OPDIVO

Sur la base de l'efficacité de la dose / exposition et des relations de sécurité, il n'y a pas de cliniquement significatif différences de sécurité et d'efficacité entre une dose de nivolumab de 240 mg ou 3 mg / kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de mélanome, de CBNPC, de RCC, de carcinome urothélial, de MSI-H CRC et de HCC

La pharmacocinétique du nivolumab (PK) a été évaluée à l'aide d'une approche PK de la population pour les deux OPDIVO et OPDIVO mono-agent avec ipilimumab.

OPDIVO en tant qu'agent unique

La PK du nivolumab à agent unique a été étudiée chez des patients sur une dose plage de 0,1 à 20 mg / kg administrée en une seule dose ou en plusieurs doses d'OPDIVO en 60- perfusion intraveineuse minute toutes les 2 ou 3 semaines. La clairance du nivolumab diminue avec le temps, avec a réduction maximale moyenne (% coefficient de variation [CV%]) par rapport aux valeurs de référence de 24,5% (47,6%) résultant en une clairance géométrique moyenne à l'état d'équilibre (CLss) (CV%) de 8,2 ml / h (53,9%) chez les patients atteints de tumeurs métastatiques; la diminution du CLss n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. La clairance du nivolumab ne diminue pas avec le temps chez les patients atteints de mélanome complètement réséqué car la clairance géométrique moyenne de la population est 24% plus faible dans cette population de patients par rapport à patients atteints de mélanome métastatique à l'état d'équilibre. Le volume de distribution géométrique moyen à l'état d'équilibre (Vss) (CV%) est de 6,8 L (27,3%), et la demi-vie d'élimination moyenne géométrique (t1 / 2) est de 25 jours (77,5%). Les concentrations stables de nivolumab ont été atteintes en 12 semaines lorsque administré à 3 mg / kg toutes les 2 semaines et l'accumulation systémique était de 3,7 fois. L'exposition à le nivolumab augmente la dose proportionnellement sur la plage de doses de 0,1 à 10 mg / kg administrés tous les 2 semaines. L'exposition prévue au nivolumab après une perfusion de 30 minutes est comparable à celle-ci observé avec une perfusion de 60 minutes.

OPDIVO avec Ipilimumab

La moyenne géométrique (CV%) CL, Vss et la demi-vie terminale de le nivolumab était de 10,0 ml / h (50,3%), 7,92 L (30,1%) et 24,8 jours (94,3%), respectivement. Quand administré en association, le CL du nivolumab a été augmenté de 24%, alors qu'il n'y en avait pas effet sur la clairance de l'ipilimumab.

Lorsqu'elle est administrée en association, la clairance du nivolumab a augmenté de 42% en présence d'anticorps anti-nivolumab. Il n'y a eu aucun effet des anticorps anti-ipilimumab sur la clairance de l'ipilimumab.