Нексавар

Hepatocellular Carcinoma

Нексавар^® is indicated for the treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma (HCC).

Renal Cell Carcinoma

Нексавар is indicated for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).

Differentiated Thyroid Carcinoma

Нексавар is indicated for the treatment of patients with locally recurrent or metastatic, progressive, differentiated thyroid carcinoma (DTC) that is refractory to radioactive iodine treatment.

Dose recommandée pour le carcinome hépatocellulaire, le carcinome à cellules rénales et le carcinome thyroïdien différencié

La dose quotidienne recommandée de Нексавар est de 400 mg (2 comprimés de 200 mg) pris deux fois par jour sans nourriture (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas). Le traitement doit se poursuivre jusqu'à ce que le patient ne bénéficie plus cliniquement du traitement ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable se produise.

Modifications posologiques pour les effets présumés des médicaments indésirables

L'interruption temporaire de Нексавар est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures.

Une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de Нексавар peut être requis pour les éléments suivants:

• Ischémie cardiaque ou infarctus:
• Hémorragie nécessitant une intervention médicale
• Hypertension sévère ou persistante malgré un traitement antihypertenseur adéquat
• Perforation gastro-intestinale
• Allongement de l'intervalle QTc
• Blessure hépatique sévère induite par la drogue

Modifications posologiques pour le carcinome hépatocellulaire et le carcinome à cellules rénales

Lorsqu'une réduction de dose est nécessaire, la dose de Нексавар peut être réduite à 400 mg une fois par jour. Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, Нексавар peut être réduit à une seule dose de 400 mg tous les deux jours.

Les modifications de dose suggérées pour les toxicités dermatologiques sont décrites dans le tableau 1.

Tableau 1: Modifications suggérées de la dose pour les toxicités dermatologiques chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire ou rénal

Modifications posologiques pour le carcinome thyroïdien différencié

Tableau 2: Doses recommandées pour les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié nécessitant une réduction de la dose

Lorsque la réduction de la dose est nécessaire pour les toxicités dermatologiques, réduisez la dose de Нексавар comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3: Modifications de dose recommandées pour les toxicités dermatologiques chez les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié

Après l'amélioration de la toxicité dermatologique de grade 2 ou 3 à la grade 0–1 après au moins 28 jours de traitement sur une dose réduite de Нексавар, la dose de Нексавар peut être augmentée d'un niveau de dose à partir de la dose réduite. Environ 50% des patients nécessitant une réduction de la dose pour la toxicité dermatologique devraient répondre à ces critères de reprise de la dose plus élevée et environ 50% des patients reprenant la dose précédente devraient tolérer la dose plus élevée (c'est, maintenir le niveau de dose plus élevé sans toxicité dermatologique récurrente de grade 2 ou plus).

• Le Нексавар est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité sévère connue au sorafénib ou à tout autre composant du Нексавар.
• Le carboplatine et le paclitaxel en association avec le cancer du poumon à cellules squameuses sont contre-indiqués chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Risque d'ischémie cardiaque et / ou d'infarctus

Dans l'étude HCC, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était de 2,7% chez les patients traités par Нексавар contre 1,3% dans le groupe traité par placebo, dans l'étude RCC 1, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était plus élevée dans le groupe traité par Нексавар (2,9%) par rapport au groupe traité par placebo (0,4%) et dans l'étude DTC, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était de 1,9% dans le groupe traité par Нексавар contre 0% dans le groupe traité par placebo. Les patients atteints d'une maladie coronarienne instable ou d'un infarctus du myocarde récent ont été exclus de cette étude. L'arrêt temporaire ou permanent de Нексавар doit être envisagé chez les patients qui développent une ischémie cardiaque et / ou un infarctus.

Risque d'hémorragie

Un risque accru de saignement peut survenir après l'administration de Нексавар. Dans l'étude HCC, un excès de saignement quelle que soit la causalité n'était pas apparent et le taux de saignement des varices œsophagiennes était de 2,4% chez les patients traités par Нексавар et de 4% chez les patients sous placebo. Des saignements avec une issue fatale de n'importe quel site ont été rapportés chez 2,4% des patients traités par Нексавар et 4% chez les patients sous placebo. Dans l'étude 1 du RCC, des saignements quelle que soit la causalité ont été rapportés chez 15,3% des patients du groupe traité par Нексавар et 8,2% des patients du groupe traité par placebo. L'incidence des saignements de grade 3 et 4 de la CTCAE était respectivement de 2% et 0% chez les patients traités par Нексавар, et de 1,3% et 0,2% chez les patients sous placebo. Il y a eu une hémorragie mortelle dans chaque groupe de traitement dans l'étude RCC 1. Dans l'étude DTC, des saignements ont été rapportés chez 17,4% des patients traités par Нексавар et 9,6% des patients sous placebo; cependant, l'incidence des saignements de grade 3 de CTCAE était de 1% chez les patients traités par Нексавар et de 1,4% chez les patients sous placebo. Aucun saignement de grade 4 n'a été signalé et il y a eu une hémorragie mortelle chez un patient sous placebo. Si un saignement nécessite une intervention médicale, l'arrêt définitif de Нексавар doit être envisagé. En raison du risque potentiel de saignement, l'infiltration trachéale, bronchique et œsophagienne doit être traitée avec un traitement local avant d'administrer Нексавар chez les patients atteints de TTT

Risque d'hypertension

Surveiller la pression artérielle chaque semaine pendant les 6 premières semaines de Нексавар. Par la suite, surveillez la pression artérielle et traitez l'hypertension, si nécessaire, conformément à la pratique médicale standard. Dans l'étude HCC, une hypertension a été rapportée chez environ 9,4% des patients traités par Нексавар et 4,3% des patients du groupe traité par placebo. Dans l'étude 1 du RCC, une hypertension a été rapportée chez environ 16,9% des patients traités par Нексавар et 1,8% des patients du groupe traité par placebo. Dans l'étude DTC, une hypertension a été rapportée chez 40,6% des patients traités par Нексавар et 12,4% des patients sous placebo. L'hypertension était généralement légère à modérée, survenue au début du traitement et était gérée par un traitement antihypertenseur standard. En cas d'hypertension sévère ou persistante malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur, envisager l'arrêt temporaire ou permanent de Нексавар. L'arrêt définitif en raison de l'hypertension s'est produit chez 1 des 297 patients traités par Нексавар dans l'étude HCC, 1 des 451 patients traités par Нексавар dans l'étude RCC 1 et 1 des 207 patients traités par Нексавар dans l'étude DTC.

Risque de toxicités dermatologiques

La réaction cutanée et l'éruption cutanée du pied de la main représentent les effets indésirables les plus courants attribués à Нексавар. L'éruption cutanée et la réaction cutanée du pied de la main sont généralement des CTCAE de grade 1 et 2 et apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par Нексавар. La gestion des toxicités dermatologiques peut inclure des thérapies topiques pour le soulagement symptomatique, l'interruption temporaire du traitement et / ou la modification de la dose de Нексавар, ou dans des cas graves ou persistants, l'arrêt définitif de Нексавар. L'arrêt définitif du traitement en raison d'une réaction cutanée du pied-main s'est produit chez 4 (1,3%) des 297 patients traités par Нексавар atteints de CHC, 3 (0,7%) des 451 patients traités par Нексавар avec RCC et 11 (5,3%) des 207 patients Нексава

Des cas de toxicités dermatologiques sévères ont été signalés, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (RTE). Ces cas peuvent mettre la vie en danger. Cesser Нексавар si SJS ou TEN sont suspectés.

Risque de perforation gastro-intestinale

La perforation gastro-intestinale est un effet indésirable rare et a été rapportée chez moins de 1% des patients prenant Нексавар. Dans certains cas, cela n'était pas associé à une tumeur intra-abdominale apparente. En cas de perforation gastro-intestinale, arrêter Нексавар.

Warfarine

Des saignements ou des élévations peu fréquents du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine lorsqu'ils étaient sous Нексавар. Surveillez régulièrement les patients prenant de la warfarine concomitante pour les changements dans le temps de prothrombine (PT), l'INR ou les épisodes hémorragiques cliniques.

Complications de guérison des plaies

Aucune étude formelle de l'effet de Нексавар sur la cicatrisation des plaies n'a été menée. L'interruption temporaire de Нексавар est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures. L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le moment de la réinitialisation de Нексавар après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre Нексавар à la suite d'une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur le jugement clinique d'une cicatrisation adéquate des plaies.

Mortalité accrue observée avec Нексавар administré en association avec le carboplatine / paclitaxel et la gemcitabine / cisplatine dans le cancer du poumon à cellules squameuses

Dans une analyse par sous-ensemble de deux essais contrôlés randomisés chez des patients chimio-naïfs atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IV, les patients atteints de carcinome épidermoïde ont connu une mortalité plus élevée avec l'ajout de Нексавар par rapport à ceux traités par le carboplatine / paclitaxel seul (HR 1.81, IC à 95% 1,19–2,74) et gemcitabine / cisplatine seul (HR 1.22, IC à 95% 0,82-1,80). L'utilisation de Нексавар en association avec le carboplatine / paclitaxel est contre-indiquée chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses. Le gemcitabine / cisplatine n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses. L'innocuité et l'efficacité de Нексавар n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules.

Risque de prolongation de l'intervalle QT

Нексавар peut prolonger l'intervalle QT / QTc. L'allongement de l'intervalle QT / QTc augmente le risque d'arythmies ventriculaires. Évitez Нексавар chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long. Surveiller les électrolytes et les électrocardiogrammes chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III. Anomalies électrolytiques correctes (magnésium, potassium, calcium). Interrompre Нексавар si l'intervalle QTc est supérieur à 500 millisecondes ou pour une augmentation par rapport à la ligne de base de 60 millisecondes ou plus.

Hépatite induite par les médicaments

L'hépatite induite par le sorafénib se caractérise par un schéma hépatocellulaire de lésions hépatiques avec des augmentations significatives des transaminases pouvant entraîner une insuffisance hépatique et la mort. Des augmentations de bilirubine et d'INR peuvent également se produire. L'incidence des lésions hépatiques graves induites par les médicaments, définies comme des niveaux élevés de transaminases supérieurs à 20 fois la limite supérieure des élévations normales ou des transaminases avec des séquelles cliniques importantes (par exemple, INR, ascite, fatale ou transplantation), était de deux des 3357 patients (0,06%) dans une base de données mondiale de monothérapie. Surveillez régulièrement les tests de la fonction hépatique. En cas d'augmentation significative des transaminases sans explication alternative, telle que l'hépatite virale ou l'évolution de la malignité sous-jacente, arrêtez Нексавар.

Risque embryofœtal

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, Нексавар peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafénib a provoqué des toxicités embryo-fœtales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Conseiller les femmes en âge de procréer pour éviter de devenir enceintes pendant leur séjour à Нексавар en raison du danger potentiel pour le fœtus.

Insuffisance de la suppression de l'hormone stimulant la thyroïde dans le carcinome thyroïdien différencié

NSKKVавар altère la suppression exogène de la thyroïde. Dans l'étude DTC, 99% des patients avaient un taux d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) inférieur à 0,5 mU / L. Une élévation du taux de TSH supérieur à 0,5 mU / L a été observée chez 41% des patients traités par Нексавар contre 16% des patients sous placebo. Pour les patients présentant une suppression altérée de la TSH lors de la réception de Нексавар, la TSH maximale médiane était de 1,6 mU / L et 25% avaient des taux de TSH supérieurs à 4,4 mU / L

Surveillez les niveaux de TSH mensuellement et ajustez les médicaments de remplacement de la thyroïde au besoin chez les patients atteints de TTT

Information sur le conseil aux patients

Voir approuvé par la FDA INFORMATIONS PATIENTES

Ischémie cardiaque; Infarctus

Discutez avec les patients que l'ischémie cardiaque et / ou l'infarctus ont été rapportés pendant le traitement par Нексавар, et qu'ils doivent immédiatement signaler tout épisode de douleur thoracique ou d'autres symptômes d'ischémie cardiaque.

Saignement

Informez les patients que Нексавар peut augmenter le risque de saignement et qu'ils doivent signaler rapidement tout épisode de saignement.

Informez les patients que des saignements ou des élévations du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine lorsqu'ils sont sous Нексавар et que leur INR doit être surveillé régulièrement.

Hypertension

Informer les patients que l'hypertension peut se développer pendant le traitement par Нексавар, en particulier pendant les six premières semaines de traitement, et que la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.

Réactions cutanées

Informer les patients de l'apparition possible d'une réaction cutanée du pied de la main et d'une éruption cutanée pendant le traitement par Нексавар et de contre-mesures appropriées.

Perforation gastro-intestinale

Informez les patients que des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients prenant Нексавар.

Complications de guérison des plaies

Informer les patients qu'une interruption temporaire de Нексавар est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures.

Prolongation de l'intervalle QT

Informez les patients ayant des antécédents d'intervalle QT prolongé que Нексавар peut aggraver la maladie.

Hépatite induite par les médicaments

Informez les patients que Нексавар peut provoquer une hépatite pouvant entraîner une insuffisance hépatique et la mort. Informez les patients que les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement et signaler les signes et symptômes de l'hépatite.

Défauts de naissance et perte fœtale

Informez les patients que Нексавар peut provoquer des malformations congénitales ou une perte fœtale. Conseiller les patients masculins et féminins à utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par Нексавар et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. Informez les patientes à contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes pendant la prise de Нексавар.

Mères infirmières

Conseillez aux mères de ne pas allaiter pendant qu'elles prennent Нексавар.

Doses manquées

Demandez aux patients que si une dose de Нексавар est oubliée, la dose suivante doit être prise à l'heure prévue et non au double de la dose. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s'ils prennent trop de Нексавар.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le sorafénib. Le sorafénib était clastogène lorsqu'il était testé dans un in vitro dosage des cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) en présence d'une activation métabolique. Le sorafénib n'était pas mutagène dans le in vitro Dosage des cellules bactériennes Ames ou clastogène dans un in vivo test du micronoyau de souris. Un intermédiaire dans le processus de fabrication, qui est également présent dans la substance médicamenteuse finale (<0,15%), était positif pour la mutagenèse dans un in vitro test cellulaire bactérien (test Ames) lorsqu'il est testé indépendamment.

Aucune étude spécifique avec le sorafénib n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fertilité. Cependant, les résultats des études de toxicité à doses répétées suggèrent qu'il existe un potentiel pour le sorafénib d'altérer la fonction reproductrice et la fertilité. De multiples effets indésirables ont été observés dans les organes reproducteurs mâles et femelles, le rat étant plus sensible que les souris ou les chiens. Les changements typiques chez le rat consistaient en une atrophie ou dégénérescence testiculaire, une dégénérescence de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales, une nécrose centrale du corps jaune et un développement folliculaire arrêté. Les effets liés au sorafénib sur les organes reproducteurs des rats se sont manifestés à des doses orales quotidiennes ≥ 5 mg / kg (30 mg / m²). Cette dose entraîne une exposition (ASC) qui est d'environ 0,5 fois l'ASC chez les patients à la dose humaine recommandée. Les chiens ont montré une dégénérescence tubulaire dans les testicules à 30 mg / kg / jour (600 mg / m²/ jour). Cette dose entraîne une exposition qui est d'environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée. Une oligospermie a été observée chez le chien à 60 mg / kg / jour (1200 mg / m²/ jour) de sorafénib.

Une contraception adéquate doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D .

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, Нексавар peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafénib a provoqué des toxicités embryo-fœtales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant Нексавар. Informer les patients en âge de procréer que Нексавар peut provoquer des malformations congénitales ou une perte fœtale. Demandez aux hommes et aux femmes en âge de procréer d'utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par Нексавар et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. Conseiller les patientes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes pendant la prise de Нексавар.

Lorsqu'il a été administré à des rats et des lapins pendant la période d'organogenèse, le sorafénib était tératogène et induisait une toxicité embryo-fœtale (y compris une perte accrue après implantation, des résorptions, des retardations squelettiques et un poids fœtal retardé). Les effets se sont produits à des doses considérablement inférieures à la dose humaine recommandée de 400 mg deux fois par jour (environ 500 mg / m²/ jour sur la base de la surface corporelle). Des effets indésirables sur le développement intra-utérin ont été observés à des doses ≥0,2 mg / kg / jour (1,2 mg / m²/ jour) chez le rat et 0,3 mg / kg / jour (3,6 mg / m²/ jour) chez le lapin. Ces doses entraînent des expositions (ASC) environ 0,008 fois l'ASC observée chez les patients à la dose humaine recommandée. Une NOAEL (aucun niveau d'effet indésirable observé) n'a été définie pour aucune des espèces, car les doses plus faibles n'ont pas été testées.

Mères infirmières

On ne sait pas si le sorafénib est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Нексавар, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère. .

Après administration de sorafénib radiomarqué à des rates Wistar allaitantes, environ 27% de la radioactivité a été sécrétée dans le lait. Le rapport ASC lait / plasma était d'environ 5: 1.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Нексавар chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.

L'administration répétée de sorafénib à des chiens jeunes et en croissance a entraîné un épaississement irrégulier de la plaque de croissance fémorale à des doses quotidiennes de sorafénib ≥ 600 mg / m² (environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée), hypocellularité de la moelle osseuse attenante à la plaque de croissance à 200 mg / m²/ jour (environ 0,1 fois l'ASC à la dose humaine recommandée) et altérations de la composition de la dentine à 600 mg / m²/jour. Aucun effet similaire n'a été observé chez les chiens adultes lorsqu'ils ont été dosés pendant 4 semaines ou moins.

Utilisation gériatrique

Au total, 59% des patients atteints de CHC traités par Нексавар avaient 65 ans ou plus et 19% avaient 75 ans et plus. Au total, 32% des patients atteints de CCR traités par Нексавар avaient 65 ans ou plus et 4% avaient 75 ans et plus. Aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Dans un essai de patients atteints de CHC atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition systémique (ASC) du sorafénib se situait dans la plage observée chez les patients sans insuffisance hépatique. Dans un autre essai chez des sujets sans HCC, l'ASC moyenne était similaire pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 15) et modérée (n = 14) par rapport aux sujets (n = 15) ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Patients atteints de déficience rénale

Aucune corrélation entre l'exposition au sorafénib et la fonction rénale n'a été observée après l'administration d'une dose orale unique de Нексавар 400 mg à des sujets ayant une fonction rénale normale et à des sujets légers (CLcr 50–80 ml / min) modéré (CLcr 30– <50 ml / min) ou sévère (CLcr <30 ml / min) insuffisance rénale non dialysée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère qui ne sont pas sous dialyse. La pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudiée chez les patients dialysés.

The following serious adverse reactions are discussed elsewhere in the labeling:

• Cardiac ischemia, infarction
• Hemorrhage
• Hypertension
• Hand-foot skin reaction, rash, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis
• Gastrointestinal perforation
• QT Interval Prolongation
• Drug-Induced Hepatitis
• Impairment of TSH suppression in DTC

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

The data described in sections 6.1, 6.2 and 6.3 reflect exposure to Нексавар in 955 patients who participated in placebo controlled studies in hepatocellular carcinoma (N=297), advanced renal cell carcinoma (N=451), or differentiated thyroid carcinoma (N = 207).

The most common adverse reactions (≥20%), which were considered to be related to Нексавар, in patients with HCC, RCC or DTC are diarrhea, fatigue, infection, alopecia, hand-foot skin reaction, rash, weight loss, decreased appetite, nausea, gastrointestinal and abdominal pains, hypertension, and hemorrhage.

Adverse Reactions In HCC Study

Table 4 shows the percentage of patients with HCC experiencing adverse reactions that were reported in at least 10% of patients and at a higher rate in the Нексавар arm than the placebo arm. CTCAE Grade 3 adverse reactions were reported in 39% of patients receiving Нексавар compared to 24% of patients receiving placebo. CTCAE Grade 4 adverse reactions were reported in 6% of patients receiving Нексавар compared to 8% of patients receiving placebo.

Table 4: Adverse Reactions Reported in at Least 10% of Patients and at a Higher Rate in Нексавар Arm than the Placebo Arm – HCC Study

Hypertension was reported in 9% of patients treated with Нексавар and 4% of those treated with placebo. CTCAE Grade 3 hypertension was reported in 4% of Нексавар-treated patients and 1% of placebo-treated patients. No patients were reported with CTCAE Grade 4 reactions in either treatment group.

Hemorrhage/bleeding was reported in 18% of those receiving Нексавар and 20% of placebo-treated patients. The rates of CTCAE Grade 3 and 4 bleeding were also higher in the placebo-treated group (CTCAE Grade 3 – 3% Нексавар and 5% placebo and CTCAE Grade 4 – 2% Нексавар and 4% placebo). Bleeding from esophageal varices was reported in 2.4% in Нексавар-treated patients and 4% of placebo-treated patients.

Renal failure was reported in <1% of patients treated with Нексавар and 3% of placebo-treated patients.

The rate of adverse reactions (including those associated with progressive disease) resulting in permanent discontinuation was similar in both the Нексавар and placebo-treated groups (32% of Нексавар-treated patients and 35% of placebo-treated patients).

Laboratory Abnormalities

The following laboratory abnormalities were observed in patients with HCC:

Hypophosphatemia was a common laboratory finding observed in 35% of Нексавар-treated patients compared to 11% of placebo-treated patients; CTCAE Grade 3 hypophosphatemia (1–2 mg/dL) occurred in 11% of Нексавар-treated patients and 2% of patients in the placebo-treated group; there was 1 case of CTCAE Grade 4 hypophosphatemia (<1 mg/dL) reported in the placebo-treated group. The etiology of hypophosphatemia associated with Нексавар is not known.

Elevated lipase was observed in 40% of patients treated with Нексавар compared to 37% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 lipase elevations occurred in 9% of patients in each group. Elevated amylase was observed in 34% of patients treated with Нексавар compared to 29% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 amylase elevations were reported in 2% of patients in each group. Many of the lipase and amylase elevations were transient, and in the majority of cases Нексавар treatment was not interrupted. Clinical pancreatitis was reported in 1 of 297 Нексавар-treated patients (CTCAE Grade 2).

Elevations in liver function tests were comparable between the 2 arms of the study. Hypoalbuminemia was observed in 59% of Нексавар-treated patients and 47% of placebo-treated patients; no CTCAE Grade 3 or 4 hypoalbuminemia was observed in either group.

INR elevations were observed in 42% of Нексавар-treated patients and 34% of placebo-treated patients; CTCAE Grade 3 INR elevations were reported in 4% of Нексавар-treated patients and 2% of placebo-treated patients; there was no CTCAE Grade 4 INR elevation in either group.

Lymphopenia was observed in 47% of Нексавар-treated patients and 42% of placebo-treated patients.

Thrombocytopenia was observed in 46% of Нексавар-treated patients and 41% of placebo-treated patients; CTCAE Grade 3 or 4 thrombocytopenia was reported in 4% of Нексавар-treated patients and less than 1% of placebo-treated patients.

Hypocalcemia was reported in 27% of Нексавар-treated patients and 15% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 hypocalcemia (6–7 mg /dL) occurred in 2% of Нексавар-treated patients and 1% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 4 hypocalcemia (<6 mg/dL) occurred in 0.4% of Нексавар-treated patients and in no placebo-treated patients.

Hypokalemia was reported in 9.5% of Нексавар-treated patients compared to 5.9% of placebo-treated patients. Most reports of hypokalemia were low grade (CTCAE Grade 1). CTCAE Grade 3 hypokalemia occurred in 0.4% of Нексавар-treated patients and 0.7% of placebo-treated patients. There were no reports of Grade 4 hypokalemia.

Adverse Reactions In RCC Study 1

Table 5 shows the percentage of patients with RCC experiencing adverse reactions that were reported in at least 10% of patients and at a higher rate in the Нексавар arm than the placebo arm. CTCAE Grade 3 adverse reactions were reported in 31% of patients receiving Нексавар compared to 22% of patients receiving placebo. CTCAE Grade 4 adverse reactions were reported in 7% of patients receiving Нексавар compared to 6% of patients receiving placebo.

Table 5: Adverse Reactions Reported in at Least 10% of Patients and at a Higher Rate in Нексавар Arm than the Placebo Arm – RCC Study 1

The rate of adverse reactions (including those associated with progressive disease) resulting in permanent discontinuation was similar in both the Нексавар and placebo-treated groups (10% of Нексавар-treated patients and 8% of placebo-treated patients).

Laboratory Abnormalities

The following laboratory abnormalities were observed in patients with RCC in Study 1:

Hypophosphatemia was a common laboratory finding observed in 45% of Нексавар-treated patients compared to 11% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 hypophosphatemia (1–2 mg/dL) occurred in 13% of Нексавар-treated patients and 3% of patients in the placebo-treated group. There were no cases of CTCAE Grade 4 hypophosphatemia (<1 mg/dL) reported in either Нексавар or placebo-treated patients. The etiology of hypophosphatemia associated with Нексавар is not known.

Elevated lipase was observed in 41% of patients treated with Нексавар compared to 30% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 lipase elevations occurred in 12% of patients in the Нексавар-treated group compared to 7% of patients in the placebo-treated group. Elevated amylase was observed in 30% of patients treated with Нексавар compared to 23% of patients in the placebo-treated group. CTCAE Grade 3 or 4 amylase elevations were reported in 1% of patients in the Нексавар-treated group compared to 3% of patients in the placebo-treated group. Many of the lipase and amylase elevations were transient, and in the majority of cases Нексавар treatment was not interrupted. Clinical pancreatitis was reported in 3 of 451 Нексавар- treated patients (one CTCAE Grade 2 and two Grade 4) and 1 of 451 patients (CTCAE Grade 2) in the placebo-treated group.

Lymphopenia was observed in 23% of Нексавар-treated patients and 13% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 lymphopenia was reported in 13% of Нексавар-treated patients and 7% of placebo-treated patients. Neutropenia was observed in 18% of Нексавар-treated patients and 10% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 neutropenia was reported in 5% of Нексавар-treated patients and 2% of placebo-treated patients.

Anemia was observed in 44% of Нексавар-treated patients and 49% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 anemia was reported in 2% of Нексавар-treated patients and 4% of placebo-treated patients.

Thrombocytopenia was observed in 12% of Нексавар-treated patients and 5% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 or 4 thrombocytopenia was reported in 1% of Нексавар-treated patients and in no placebo-treated patients.

Hypocalcemia was reported in 12% of Нексавар-treated patients and 8% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 3 hypocalcemia (6–7 mg/dL) occurred in 1% of Нексавар-treated patients and 0.2% of placebo-treated patients, and CTCAE Grade 4 hypocalcemia (<6 mg/dL) occurred in 1% of Нексавар-treated patients and 0.5% of placebo-treated patients.

Hypokalemia was reported in 5.4% of Нексавар-treated patients compared to 0.7% of placebo-treated patients. Most reports of hypokalemia were low grade (CTCAE Grade 1). CTCAE Grade 3 hypokalemia occurred in 1.1% of Нексавар-treated patients and 0.2% of placebo-treated patients. There were no reports of Grade 4 hypokalemia.

Adverse Reactions In DTC Study

The safety of Нексавар was evaluated in 416 patients with locally recurrent or metastatic, progressive differentiated thyroid carcinoma (DTC) refractory to radioactive iodine (RAI) treatment randomized to receive 400 mg twice daily Нексавар (n=207) or matching placebo (n=209) until disease progression or intolerable toxicity in a double-blind trial. The data described below reflect a median exposure to Нексавар for 46 weeks (range 0.3 to 135). The population exposed to Нексавар was 50% male, and had a median age of 63 years.

Dose interruptions for adverse reactions were required in 66% of patients receiving Нексавар and 64% of patients had their dose reduced. Drug-related adverse reactions that resulted in treatment discontinuation were reported in 14% of Нексавар-treated patients compared to 1.4% of placebo-treated patients.

Table 6 shows the percentage of DTC patients experiencing adverse reactions at a higher rate in Нексавар-treated patients than placebo-treated patients in the double-blind phase of the DTC study. CTCAE Grade 3 adverse reactions occurred in 53% of Нексавар-treated patients compared to 23% of placebo-treated patients. CTCAE Grade 4 adverse reactions occurred in 12% of Нексавар-treated patients compared to 7% of placebo-treated patients.

Table 6: Per-Patient Incidence of Selected Adverse Reactions Occurring at a Higher Incidence in Нексавар-Treated Patients [Between Arm Difference of ≥ 5% (All Grades)¹ or ≥ 2% (Grades 3 and 4)]

Laboratory Abnormalities

Elevated TSH levels are discussed elsewhere in the labeling. The relative increase for the following laboratory abnormalities observed in Нексавар-treated DTC patients as compared to placebo-treated patients is similar to that observed in the RCC and HCC studies: lipase, amylase, hypokalemia, hypophosphatemia, neutropenia, lymphopenia, anemia, and thrombocytopenia.

Serum ALT and AST elevations were observed in 59% and 54% of the Нексавар-treated patients as compared to 24% and 15% of placebo-treated patients, respectively. High grade (≥ 3) ALT and AST elevations were observed in 4% and 2%, respectively, in the Нексавар-treated patients as compared to none of the placebo-treated patients.

Hypocalcemia was more frequent and more severe in patients with DTC, especially those with a history of hypoparathyroidism, compared to patients with RCC or HCC. Hypocalcemia was observed in 36% of DTC patients receiving Нексавар (with 10% ≥ Grade 3) as compared with 11% of placebo-treated patients (3% ≥ Grade 3). In the DTC study, serum calcium levels were monitored monthly.

Additional Data From Multiple Clinical Trials

The following additional drug-related adverse reactions and laboratory abnormalities were reported from clinical trials of Нексавар (very common 10% or greater, common 1 to less than 10%, uncommon 0.1% to less than 1%, rare less than 0.1 %):

Cardiovascular: Common: congestive heart failure*^† , myocardial ischemia and/or infarction Uncommon: hypertensive crisis* Rare: QT prolongation*

Dermatologic: Very common: erythema Common: exfoliative dermatitis, acne, flushing, folliculitis, hyperkeratosis Uncommon: eczema, erythema multiforme

Digestive:Very common: increased lipase, increased amylase Common: mucositis, stomatitis (including dry mouth and glossodynia), dyspepsia, dysphagia, gastrointestinal reflux Uncommon: pancreatitis, gastritis, gastrointestinal perforations*, cholecystitis, cholangitis

Note that elevations in lipase are very common (41%, see below); a diagnosis of pancreatitis should not be made solely on the basis of abnormal laboratory values

General Disorders: Very common: infection, hemorrhage (including gastrointestinal* and respiratory tract* and uncommon cases of cerebral hemorrhage*), asthenia, pain (including mouth, bone, and tumor pain), pyrexia, decreased appetite Common: influenza-like illness

Hematologic: Very common: leukopenia, lymphopenia Common: anemia, neutropenia, thrombocytopenia Uncommon: INR abnormal

Hepatobiliary disorders: Rare: drug-induced hepatitis (including hepatic failure and death)

Metabolic and Nutritional: Very common: hypophosphatemia Common: transient increases in transaminases, hypocalcemia, hypokalemia, hyponatremia, hypothyroidism Uncommon: dehydration, transient increases in alkaline phosphatase, increased bilirubin (including jaundice), hyperthyroidism

Musculoskeletal: Very common: arthralgia Common: myalgia, muscle spasms

Nervous System and Psychiatric: Common: depression, dysgeusia Uncommon: tinnitus, reversible posterior leukoencephalopathy*

Renal and Genitourinary: Common: renal failure, proteinuria Rare: nephrotic syndrome

Reproductive: Common: erectile dysfunction Uncommon: gynecomastia

Respiratory: Common: rhinorrhea Uncommon: interstitial lung disease-like events (includes reports of pneumonitis, radiation pneumonitis, acute respiratory distress, interstitial pneumonia, pulmonitis and lung inflammation)

In addition, the following medically significant adverse reactions were uncommon during clinical trials of Нексавар: transient ischemic attack, arrhythmia, and thromboembolism. For these adverse reactions, the causal relationship to Нексавар has not been established.

*adverse reactions may have a life-threatening or fatal outcome.
^†reported in 1.9% of patients treated with Нексавар (N= 2276).

Postmarketing Experience

The following adverse drug reactions have been identified during post-approval use of Нексавар. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Dermatologic: Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (TEN)

Hypersensitivity: Angioedema

Musculoskeletal: Rhabdomyolysis, osteonecrosis of the jaw

Respiratory: Interstitial lung disease-like events (which may have a life-threatening or fatal outcome)

Il n'y a pas de traitement spécifique pour une surdose de Нексавар.

La dose la plus élevée de Нексавар étudiée cliniquement est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose étaient principalement de la diarrhée et des dermatologies. Aucune information n'est disponible sur les symptômes d'un surdosage aigu chez les animaux en raison de la saturation de l'absorption dans les études de toxicité aiguë orale menées chez l'animal.

En cas de surdosage présumé, Нексавар devrait être suspendu et des soins de soutien devraient être institués.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de 400 mg de 400 mg de 100 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai multicentrique, ouvert et non randomisé chez 53 patients atteints d'un cancer avancé. Aucun changement important dans les intervalles QTc moyens (c'est-à-dire> 20 ms) par rapport à la ligne de base n'a été détecté dans l'essai. Après un cycle de traitement de 28 jours, le plus grand changement d'intervalle QTc moyen de 8,5 ms (liaison supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90%, 13,3 ms) a été observé 6 heures après la dose le jour 1 du cycle 2.

La demi-vie d'élimination moyenne du sorafénib était d'environ 25 à 48 heures. Plusieurs doses de Нексавар pendant 7 jours ont entraîné une accumulation de 2,5 à 7 fois par rapport à une dose unique. Les concentrations plasmatiques de sorafénib à l'état d'équilibre ont été atteintes en 7 jours, avec un rapport pic / creux des concentrations moyennes inférieures à 2.

Les concentrations à l'état d'équilibre de sorafénib après l'administration de 400 mg de Нексавар deux fois par jour ont été évaluées chez des patients atteints de TDC, de RCC et de HCC. Les patients atteints de TDC ont des concentrations moyennes à l'état d'équilibre 1,8 fois supérieures à celles des patients atteints de CCH et 2,3 fois supérieures à celles du RCC. La raison de l'augmentation des concentrations de sorafénib chez les patients atteints de TDC est inconnue.

Absorption et distribution

Après administration de comprimés Нексавар, la biodisponibilité relative moyenne était de 38 à 49% par rapport à une solution buvable. Après administration orale, le sorafénib a atteint des taux plasmatiques maximaux en environ 3 heures. Avec un repas à teneur modérée en matières grasses (30% de matières grasses; 700 calories), la biodisponibilité était similaire à celle à jeun. Avec un repas riche en graisses (50% de matières grasses; 900 calories), la biodisponibilité a été réduite de 29% par rapport à celle à jeun. Il est recommandé d'administrer Нексавар sans nourriture.

La Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté moins que proportionnellement au-delà des doses orales de 400 mg administrées deux fois par jour. In vitro la liaison du sorafénib aux protéines plasmatiques humaines était de 99,5%.

Métabolisme et élimination

Le sorafénib subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A4 hépatique, ainsi qu'une glucuronidation par l'UGT1A9. Les inducteurs de l'activité du CYP3A4 peuvent diminuer l'exposition systémique au sorafénib.

Le sorafénib représentait environ 70 à 85% des analytes circulants dans le plasma à l'état d'équilibre. Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont 5 ont été détectés dans le plasma. Le principal métabolite circulant du sorafénib, le N-oxyde de pyridine qui comprend environ 9 à 16% des analytes circulants à l'état d'équilibre, a montré in vitro puissance similaire à celle du sorafénib.

Après administration orale d'une dose de 100 mg d'une formulation en solution de sorafénib, 96% de la dose a été récupérée dans les 14 jours, 77% de la dose étant excrétée dans les fèces et 19% de la dose excrétée dans l'urine sous forme de métabolites glucuronidés. Le sorafénib inchangé, représentant 51% de la dose, a été trouvé dans les excréments mais pas dans l'urine.

Effets de l'âge, du sexe et de la race

Une étude de la pharmacocinétique du sorafénib a indiqué que l'ASC moyenne du sorafénib chez les Asiatiques (N = 78) était 30% inférieure à celle des Caucasiens (N = 40). Le sexe et l'âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sorafénib.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère (CLcr 50-80 ml / min), modérée (CLcr 30 - <50 ml / min) et sévère (CLcr <30 ml / min) n'affecte pas la pharmacocinétique du sorafénib. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et modérée (Child-Pugh B) n'affecte pas la pharmacocinétique du sorafénib. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.