Сорафениб-натив

Carcinome hépatocellulaire

Sos^® est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable (HCC).

Carcinome à cellules rénales

Сорафениб-натив est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome rénal avancé (RCC).

Carcinome thyroïdien différencié

Сорафениб-натив est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome thyroïdien (DTC) localement récurrent ou métastatique, progressif et différencié qui est réfractaire au traitement par iode radioactif.

Dose recommandée pour le carcinome hépatocellulaire, le carcinome à cellules rénales et le carcinome thyroïdien différencié

La dose quotidienne recommandée de Сорафениб-натив est de 400 mg (2 comprimés de 200 mg) pris deux fois par jour sans nourriture (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas). Le traitement doit se poursuivre jusqu'à ce que le patient ne bénéficie plus cliniquement du traitement ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable se produise.

Modifications posologiques pour les effets présumés des médicaments indésirables

L'interruption temporaire de Сорафениб-натив est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures.

Une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de Сорафениб-натив peut être requis pour les éléments suivants:

• Ischémie cardiaque ou infarctus:
• Hémorragie nécessitant une intervention médicale
• Hypertension sévère ou persistante malgré un traitement antihypertenseur adéquat
• Perforation gastro-intestinale
• Allongement de l'intervalle QTc
• Blessure hépatique sévère induite par la drogue

Modifications posologiques pour le carcinome hépatocellulaire et le carcinome à cellules rénales

Lorsqu'une réduction de dose est nécessaire, la dose de Сорафениб-натив peut être réduite à 400 mg une fois par jour. Si une réduction supplémentaire de la dose est nécessaire, Сорафениб-натив peut être réduit à une dose unique de 400 mg tous les deux jours.

Les modifications de dose suggérées pour les toxicités dermatologiques sont décrites dans le tableau 1.

Tableau 1: Modifications suggérées de la dose pour les toxicités dermatologiques chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire ou rénal

Modifications posologiques pour le carcinome thyroïdien différencié

Tableau 2: Doses recommandées pour les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié nécessitant une réduction de la dose

Lorsque la réduction de la dose est nécessaire pour les toxicités dermatologiques, réduisez la dose de Сорафениб-натив comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessous.

Tableau 3: Modifications de dose recommandées pour les toxicités dermatologiques chez les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié

Après l'amélioration de la toxicité dermatologique de grade 2 ou 3 à la grade 0–1 après au moins 28 jours de traitement sur une dose réduite de Сорафениб-натив, la dose de Сорафениб-натив peut être augmentée d'un niveau de dose à partir de la dose réduite. Environ 50% des patients nécessitant une réduction de la dose pour la toxicité dermatologique devraient répondre à ces critères de reprise de la dose plus élevée et environ 50% des patients reprenant la dose précédente devraient tolérer la dose plus élevée (c'est, maintenir le niveau de dose plus élevé sans toxicité dermatologique récurrente de grade 2 ou plus).

• Сорафениб-натив est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité sévère connue au sorafénib ou à tout autre composant de Сорафениб-натив.
• Le carboplatine et le paclitaxel sont contre-indiqués chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses.

AVERTISSEMENTS

Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section

PRÉCAUTIONS

Risque d'ischémie cardiaque et / ou d'infarctus

Dans l'étude HCC, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était de 2,7% chez les patients traités par Сорафениб-натив, contre 1,3% dans le groupe traité par placebo, dans l'étude RCC 1, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était plus élevée dans le groupe traité par Сорафениб-натив (2,9%) par rapport au groupe traité par placebo (0,4%) et dans l'étude DTC, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était de 1,9% dans le groupe traité par Сорафениб-натив, contre 0% dans le groupe traité par placebo. Les patients atteints d'une maladie coronarienne instable ou d'un infarctus du myocarde récent ont été exclus de cette étude. L'arrêt temporaire ou permanent de Сорафениб-натив doit être envisagé chez les patients qui développent une ischémie cardiaque et / ou un infarctus.

Risque d'hémorragie

Un risque accru de saignement peut survenir après l'administration de Сорафениб-натив. Dans l'étude HCC, un excès de saignement quelle que soit la causalité n'était pas apparent et le taux de saignement des varices œsophagiennes était de 2,4% chez les patients traités par Сорафениб-натив et de 4% chez les patients sous placebo. Des saignements avec une issue fatale de n'importe quel site ont été rapportés chez 2,4% des patients traités par Сорафениб-натив et 4% chez les patients sous placebo. Dans l'étude 1 du RCC, des saignements quelle que soit la causalité ont été rapportés chez 15,3% des patients du groupe traité par placebo Сорафениб-натив et 8,2% des patients du groupe traité par placebo. L'incidence des saignements de grade 3 et 4 de la CTCAE était respectivement de 2% et 0% chez les patients traités par la Сорафениб-натив et de 1,3% et 0,2% chez les patients sous placebo. Il y a eu une hémorragie mortelle dans chaque groupe de traitement dans l'étude RCC 1. Dans l'étude DTC, des saignements ont été rapportés chez 17,4% des patients traités par Сорафениб-натив et 9,6% des patients sous placebo; cependant, l'incidence des saignements de grade 3 de CTCAE était de 1% chez les patients traités par placebo et de 1,4% chez les patients sous placebo. Aucun saignement de grade 4 n'a été signalé et il y a eu une hémorragie mortelle chez un patient sous placebo. Si un saignement nécessite une intervention médicale, l'arrêt définitif de Сорафениб-натив doit être envisagé. En raison du risque potentiel de saignement, l'infiltration trachéale, bronchique et œsophagienne doit être traitée avec un traitement local avant d'administrer Сорафениб-натив chez les patients atteints de TTT

Risque d'hypertension

Surveiller la pression artérielle chaque semaine pendant les 6 premières semaines de Сорафениб-натив. Par la suite, surveillez la pression artérielle et traitez l'hypertension, si nécessaire, conformément à la pratique médicale standard. Dans l'étude HCC, une hypertension a été rapportée chez environ 9,4% des patients traités par Сорафениб-натив et 4,3% des patients du groupe traité par placebo. Dans l'étude 1 du RCC, une hypertension a été rapportée chez environ 16,9% des patients traités par Сорафениб-натив et 1,8% des patients du groupe traité par placebo. Dans l'étude DTC, une hypertension a été rapportée chez 40,6% des patients traités par Сорафениб-натив et 12,4% des patients sous placebo. L'hypertension était généralement légère à modérée, survenue au début du traitement et était gérée par un traitement antihypertenseur standard. En cas d'hypertension sévère ou persistante malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur, envisager l'arrêt temporaire ou permanent de Сорафениб-натив. L'arrêt définitif en raison de l'hypertension s'est produit chez 1 des 297 patients traités par Сорафениб-натив dans l'étude HCC, 1 des 451 patients traités par Сорафениб-натив dans l'étude RCC 1 et 1 des 207 patients Сорафениб-натив.

Risque de toxicités dermatologiques

La réaction cutanée et l'éruption cutanée du pied de la main représentent les effets indésirables les plus courants attribués à Сорафениб-натив. L'éruption cutanée et la réaction cutanée du pied de la main sont généralement des CTCAE de grade 1 et 2 et apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par Сорафениб-натив. La gestion des toxicités dermatologiques peut inclure des thérapies topiques pour le soulagement symptomatique, l'interruption temporaire du traitement et / ou la modification de la dose de Сорафениб-натив, ou dans les cas graves ou persistants, l'arrêt définitif de Сорафениб-натив. L'arrêt définitif du traitement en raison d'une réaction cutanée du pied-main s'est produit chez 4 (1,3%) des 297 patients traités par HCC, 3 (0,7%) des 451 patients traités par Сорафениб-натив- patients traités par RCC, et 11 (5,3%

Des cas de toxicités dermatologiques sévères ont été signalés, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (RTE). Ces cas peuvent mettre la vie en danger. Cesser Сорафениб-натив si SJS ou TEN sont suspectés.

Risque de perforation gastro-intestinale

La perforation gastro-intestinale est un effet indésirable rare et a été rapportée chez moins de 1% des patients prenant Сорафениб-натив. Dans certains cas, cela n'était pas associé à une tumeur intra-abdominale apparente. En cas de perforation gastro-intestinale, arrêter Сорафениб-натив.

Warfarine

Des saignements ou des élévations peu fréquents du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine pendant la Сорафениб-натив. Surveillez régulièrement les patients prenant de la warfarine concomitante pour les changements dans le temps de prothrombine (PT), l'INR ou les épisodes hémorragiques cliniques.

Complications de guérison des plaies

Aucune étude formelle de l'effet de Сорафениб-натив sur la cicatrisation des plaies n'a été menée. L'interruption temporaire de Сорафениб-натив est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures. L'expérience clinique est limitée en ce qui concerne le moment de la réinitialisation de Сорафениб-натив à la suite d'une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre Сорафениб-натив à la suite d'une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur le jugement clinique d'une cicatrisation adéquate des plaies.

Mortalité accrue observée avec Сорафениб-натив administré en association avec le carboplatine / paclitaxel et la gemcitabine / cisplatine dans le cancer du poumon à cellules squameuses

Dans une analyse par sous-ensemble de deux essais contrôlés randomisés chez des patients chimio-naïfs atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IV, les patients atteints de carcinome épidermoïde ont connu une mortalité plus élevée avec l'ajout de Сорафениб-натив par rapport à ceux traités par le carboplatine / paclitaxel seul (HR 1.81, IC à 95% 1,19–2,74) et gemcitabine / cisplatine seul (HR 1.22, IC à 95% 0,82-1,80). L'utilisation de Сорафениб-натив en association avec le carboplatine / paclitaxel est contre-indiquée chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses. La gemcitabine / cisplatine n'est pas recommandée chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses. L'innocuité et l'efficacité de Сорафениб-натив n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules.

Risque de prolongation de l'intervalle QT

Сорафениб-натив peut prolonger l'intervalle QT / QTc. L'allongement de l'intervalle QT / QTc augmente le risque d'arythmies ventriculaires. Évitez Сорафениб-натив chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long. Surveiller les électrolytes et les électrocardiogrammes chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III. Anomalies électrolytiques correctes (magnésium, potassium, calcium). Interrompre Сорафениб-натив si l'intervalle QTc est supérieur à 500 millisecondes ou pour une augmentation par rapport à la ligne de base de 60 millisecondes ou plus.

Hépatite induite par les médicaments

L'hépatite induite par le sorafénib se caractérise par un schéma hépatocellulaire de lésions hépatiques avec des augmentations significatives des transaminases pouvant entraîner une insuffisance hépatique et la mort. Des augmentations de bilirubine et d'INR peuvent également se produire. L'incidence des lésions hépatiques graves induites par les médicaments, définies comme des niveaux élevés de transaminases supérieurs à 20 fois la limite supérieure des élévations normales ou des transaminases avec des séquelles cliniques importantes (par exemple, INR, ascite, fatale ou transplantation), était de deux des 3357 patients (0,06%) dans une base de données mondiale de monothérapie. Surveillez régulièrement les tests de la fonction hépatique. En cas d'augmentation significative des transaminases sans explication alternative, telle que l'hépatite virale ou la progression de la malignité sous-jacente, arrêtez Сорафениб-натив.

Risque embryofœtal

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, Сорафениб-натив peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafénib a provoqué des toxicités embryo-fœtales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Conseiller les femmes en âge de procréer pour éviter de devenir enceintes pendant leur séjour à Сорафениб-натив en raison du danger potentiel pour le fœtus.

Insuffisance de la suppression de l'hormone stimulant la thyroïde dans le carcinome thyroïdien différencié

La suppression exogène de la thyroïde. Dans l'étude DTC, 99% des patients avaient un taux d'hormone stimulant la thyroïde (TSH) inférieur à 0,5 mU / L. Une élévation du niveau de TSH supérieure à 0,5 mU / L a été observée chez 41% des patients traités par placebo. Pour les patients présentant une altération de la TSH lors de la réception de Сорафениб-натив, la TSH maximale médiane était de 1,6 mU / L et 25% avaient des taux de TSH supérieurs à 4,4 mU / L

Surveillez les niveaux de TSH mensuellement et ajustez les médicaments de remplacement de la thyroïde au besoin chez les patients atteints de TTT

Information sur le conseil aux patients

Voir approuvé par la FDA INFORMATIONS PATIENTES

Ischémie cardiaque; Infarctus

Discutez avec les patients que l'ischémie cardiaque et / ou l'infarctus ont été rapportés pendant le traitement par Сорафениб-натив, et qu'ils doivent immédiatement signaler tout épisode de douleur thoracique ou d'autres symptômes d'ischémie cardiaque.

Saignement

Informez les patients que Сорафениб-натив peut augmenter le risque de saignement et qu'ils doivent signaler rapidement tout épisode de saignement.

Informez les patients que des saignements ou des élévations du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine pendant la Сорафениб-натив et que leur INR doit être surveillé régulièrement.

Hypertension

Informer les patients que l'hypertension peut se développer pendant le traitement par Сорафениб-натив, en particulier pendant les six premières semaines de traitement, et que la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.

Réactions cutanées

Informer les patients de l'apparition possible d'une réaction cutanée du pied de la main et d'une éruption cutanée pendant le traitement par Сорафениб-натив et de contre-mesures appropriées.

Perforation gastro-intestinale

Informez les patients que des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients prenant Сорафениб-натив.

Complications de guérison des plaies

Informer les patients qu'une interruption temporaire de Сорафениб-натив est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures.

Prolongation de l'intervalle QT

Informez les patients ayant des antécédents d'intervalle QT prolongé que Сорафениб-натив peut aggraver la maladie.

Hépatite induite par les médicaments

Informez les patients que Сорафениб-натив peut provoquer une hépatite pouvant entraîner une insuffisance hépatique et la mort. Informez les patients que les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement et pour signaler les signes et symptômes de l'hépatite.

Défauts de naissance et perte fœtale

Informez les patients que Сорафениб-натив peut provoquer des malformations congénitales ou une perte fœtale. Conseiller les patients masculins et féminins à utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par Сорафениб-натив et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. Informez les patientes à contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes pendant la prise de Сорафениб-натив.

Mères infirmières

Conseillez aux mères de ne pas allaiter pendant que vous prenez Сорафениб-натив.

Doses manquées

Demandez aux patients que si une dose de Сорафениб-натив est oubliée, la dose suivante doit être prise à l'heure prévue et non au double de la dose. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s'ils en prennent trop Сорафениб-натив.

Toxicologie non clinique

Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le sorafénib. Le sorafénib était clastogène lorsqu'il était testé dans un in vitro dosage des cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) en présence d'une activation métabolique. Le sorafénib n'était pas mutagène dans le in vitro Dosage des cellules bactériennes Ames ou clastogène dans un in vivo test du micronoyau de souris. Un intermédiaire dans le processus de fabrication, qui est également présent dans la substance médicamenteuse finale (<0,15%), était positif pour la mutagenèse dans un in vitro test cellulaire bactérien (test Ames) lorsqu'il est testé indépendamment.

Aucune étude spécifique avec le sorafénib n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fertilité. Cependant, les résultats des études de toxicité à doses répétées suggèrent qu'il existe un potentiel pour le sorafénib d'altérer la fonction reproductrice et la fertilité. De multiples effets indésirables ont été observés dans les organes reproducteurs mâles et femelles, le rat étant plus sensible que les souris ou les chiens. Les changements typiques chez le rat consistaient en une atrophie ou dégénérescence testiculaire, une dégénérescence de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales, une nécrose centrale du corps jaune et un développement folliculaire arrêté. Les effets liés au sorafénib sur les organes reproducteurs des rats se sont manifestés à des doses orales quotidiennes ≥ 5 mg / kg (30 mg / m²). Cette dose entraîne une exposition (ASC) qui est d'environ 0,5 fois l'ASC chez les patients à la dose humaine recommandée. Les chiens ont montré une dégénérescence tubulaire dans les testicules à 30 mg / kg / jour (600 mg / m²/ jour). Cette dose entraîne une exposition qui est d'environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée. Une oligospermie a été observée chez le chien à 60 mg / kg / jour (1200 mg / m²/ jour) de sorafénib.

Une contraception adéquate doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement.

Utilisation dans des populations spécifiques

Grossesse

Catégorie de grossesse D .

Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, Сорафениб-натив peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafénib a provoqué des toxicités embryo-fœtales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant Сорафениб-натив. Informez les patients en âge de procréer que Сорафениб-натив peut provoquer des malformations congénitales ou une perte fœtale. Demandez aux hommes et aux femmes en âge de procréer d'utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par Сорафениб-натив et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. Conseiller les patientes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes pendant la prise de Сорафениб-натив.

Lorsqu'il a été administré à des rats et des lapins pendant la période d'organogenèse, le sorafénib était tératogène et induisait une toxicité embryo-fœtale (y compris une perte accrue après implantation, des résorptions, des retardations squelettiques et un poids fœtal retardé). Les effets se sont produits à des doses considérablement inférieures à la dose humaine recommandée de 400 mg deux fois par jour (environ 500 mg / m²/ jour sur la base de la surface corporelle). Des effets indésirables sur le développement intra-utérin ont été observés à des doses ≥0,2 mg / kg / jour (1,2 mg / m²/ jour) chez le rat et 0,3 mg / kg / jour (3,6 mg / m²/ jour) chez le lapin. Ces doses entraînent des expositions (ASC) environ 0,008 fois l'ASC observée chez les patients à la dose humaine recommandée. Une NOAEL (aucun niveau d'effet indésirable observé) n'a été définie pour aucune des espèces, car les doses plus faibles n'ont pas été testées.

Mères infirmières

On ne sait pas si le sorafénib est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de Сорафениб-натив, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament à la mère.

Après administration de sorafénib radiomarqué à des rates Wistar allaitantes, environ 27% de la radioactivité a été sécrétée dans le lait. Le rapport ASC lait / plasma était d'environ 5: 1.

Utilisation pédiatrique

L'innocuité et l'efficacité de Сорафениб-натив chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.

La posologie répétée de sorafénib chez les chiens jeunes et en croissance a entraîné un épaississement irrégulier de la plaque de croissance fémorale à des doses quotidiennes de sorafénib ≥ 600 mg / m² (environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée), hypocellularité de la moelle osseuse attenante à la plaque de croissance à 200 mg / m²/ jour (environ 0,1 fois l'ASC à la dose humaine recommandée) et altérations de la composition de la dentine à 600 mg / m²/jour. Aucun effet similaire n'a été observé chez les chiens adultes lorsqu'ils ont été dosés pendant 4 semaines ou moins.

Utilisation gériatrique

Au total, 59% des patients atteints de CHC traités par Сорафениб-натив avaient 65 ans ou plus et 19% avaient 75 ans et plus. Au total, 32% des patients atteints de CCR traités par Сорафениб-натив avaient 65 ans ou plus et 4% avaient 75 ans et plus. Aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Dans un essai de patients atteints de CHC atteints d'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition systémique (ASC) du sorafénib se situait dans la plage observée chez les patients sans insuffisance hépatique. Dans un autre essai chez des sujets sans HCC, l'ASC moyenne était similaire pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 15) et modérée (n = 14) par rapport aux sujets (n = 15) ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Patients atteints de déficience rénale

Aucune corrélation entre l'exposition au sorafénib et la fonction rénale n'a été observée après l'administration d'une dose orale unique de Сорафениб-натив 400 mg à des sujets ayant une fonction rénale normale et à des sujets légers (CLcr 50–80 ml / min) modéré (CLcr 30– <50 ml / min) ou sévère (CLcr <30 ml / min) insuffisance rénale non dialysée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère qui ne sont pas sous dialyse. La pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudiée chez les patients dialysés.

Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:

• Ischémie cardiaque, infarctus
• Hémorragie
• Hypertension
• Réaction cutanée main-pied, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
• Perforation gastro-intestinale
• Prolongation de l'intervalle QT
• Hépatite induite par les médicaments
• Dépréciation de la suppression de TSH dans DTC

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés dans la pratique.

Les données décrites dans les sections 6.1, 6.2 et 6.3 reflètent l'exposition à Сорафениб-натив chez 955 patients qui ont participé à des études contrôlées contre placebo sur le carcinome hépatocellulaire (N = 297), le carcinome rénal avancé (N = 451) ou le carcinome thyroïdien différencié (N = 207).

Les effets indésirables les plus courants (≥20%), qui étaient considérés comme liés à Сорафениб-натив, chez les patients atteints de HCC, RCC ou DTC sont la diarrhée, la fatigue, l'infection, l'alopécie, la réaction cutanée main-pied, l'éruption cutanée, perte de poids , diminution de l'appétit, nausées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, hypertension et abdominales, hypertension et hémorragies.

Effets indésirables dans l'étude HCC

Le tableau 4 montre le pourcentage de patients atteints de CHC présentant des effets indésirables qui ont été rapportés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras Сорафениб-натив que dans le bras placebo. Des effets indésirables de grade 3 au CTCAE ont été rapportés chez 39% des patients recevant Сорафениб-натив contre 24% des patients recevant un placebo. Des effets indésirables de grade 4 au CTCAE ont été rapportés chez 6% des patients recevant Сорафениб-натив contre 8% des patients recevant un placebo.

Tableau 4: Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans Сорафениб-натив Arm que dans l'étude Placebo Arm - HCC

Une hypertension a été rapportée chez 9% des patients traités par Сорафениб-натив et 4% des personnes traitées par placebo. Une hypertension de grade 3 a été rapportée chez 4% des patients traités par Сорафениб-натив et 1% des patients sous placebo. Aucun patient n'a été signalé avec des réactions de grade 4 de la CTCAE dans l'un ou l'autre groupe de traitement.

Des hémorragies / saignements ont été rapportés chez 18% des personnes recevant Сорафениб-натив et 20% des patients sous placebo. Les taux de saignements de grade 3 et 4 de CTCAE étaient également plus élevés dans le groupe traité par placebo (CTCAE grade 3 - 3% Сорафениб-натив et 5% placebo et CTCAE grade 4 - 2% Сорафениб-натив et 4% placebo). Des saignements de varices œsophagiennes ont été rapportés chez 2,4% chez des patients traités par Сорафениб-натив et 4% des patients sous placebo.

Une insuffisance rénale a été rapportée chez <1% des patients traités par Сорафениб-натив et 3% des patients sous placebo.

Le taux d'effets indésirables (y compris ceux associés à une maladie évolutive) entraînant l'arrêt définitif était similaire dans les groupes traités par Сорафениб-натив et placebo (32% des patients traités par Сорафениб-натив et 35% des patients sous placebo).

Anomalies de laboratoire

Les anomalies biologiques suivantes ont été observées chez des patients atteints de HCC :

L'hypophosphatémie était une découverte de laboratoire courante observée chez 35% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 11% des patients sous placebo; Hypophosphatémie de grade 3 de la CTCAE (1–2 mg / dL) survenu chez 11% des patients traités par Сорафениб-натив et 2% des patients du groupe traité par placebo; il y a eu 1 cas d'hypophosphatémie de grade 4 de la CTCAE (<1 mg / dL) rapporté dans le groupe traité par placebo. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée à Сорафениб-натив n'est pas connue.

Une lipase élevée a été observée chez 40% des patients traités par Сорафениб-натив contre 37% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de lipase de grade 3 ou 4 de CTCAE sont survenues chez 9% des patients de chaque groupe. Une amylase élevée a été observée chez 34% des patients traités par Сорафениб-натив contre 29% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de l'amylase de grade 3 ou 4 de CTCAE ont été rapportées chez 2% des patients de chaque groupe. De nombreuses élévations de lipase et d'amylase étaient transitoires et, dans la majorité des cas, le traitement par Сорафениб-натив n'a pas été interrompu. Une pancréatite clinique a été rapportée chez 1 patient sur 297 traités par Сорафениб-натив (CTCAE grade 2).

Les élévations des tests de la fonction hépatique étaient comparables entre les 2 bras de l'étude. Une hypoalbuminémie a été observée chez 59% des patients traités par Сорафениб-натив et 47% des patients sous placebo; aucune hypoalbuminémie CTCAE de grade 3 ou 4 n'a été observée dans l'un ou l'autre groupe.

Des élévations de l'INR ont été observées chez 42% des patients traités par Сорафениб-натив et 34% des patients sous placebo; Des élévations de l'INR de grade 3 de la CTCAE ont été rapportées chez 4% des patients traités par la CTCAE.

Une lymphopénie a été observée chez 47% des patients traités par Сорафениб-натив et 42% des patients sous placebo.

Une thrombocytopénie a été observée chez 46% des patients traités par Сорафениб-натив et 41% des patients sous placebo; Une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 4% des patients sous placebo.

Une hypocalcémie a été rapportée chez 27% des patients traités par Сорафениб-натив et 15% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 3 de la CTCAE (6–7 mg / dL) est survenue chez 2% des patients traités par Сорафениб-натив et 1% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 4 de la CTCAE (<6 mg / dL) est survenue chez 0,4% des patients traités par la Сорафениб-натив et chez aucun patient sous placebo.

Une hypokaliémie a été rapportée chez 9,5% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 5,9% des patients sous placebo. La plupart des rapports d'hypokaliémie étaient de faible intensité (CTCAE grade 1). Une hypokaliémie de grade 3 de CTCAE est survenue chez 0,4% des patients traités par Сорафениб-натив et 0,7% des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de grade 4 n'a été signalé.

Effets indésirables dans l'étude RCC 1

Le tableau 5 montre le pourcentage de patients atteints de CCR présentant des effets indésirables qui ont été signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras Сорафениб-натив que dans le bras placebo. Des effets indésirables de grade 3 au CTCAE ont été rapportés chez 31% des patients recevant Сорафениб-натив contre 22% des patients recevant un placebo. Des effets indésirables de grade 4 au CTCAE ont été rapportés chez 7% des patients recevant Сорафениб-натив contre 6% des patients recevant un placebo.

Tableau 5: Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans Сорафениб-натив Arm que dans le bras placebo - étude RCC 1

Le taux d'effets indésirables (y compris ceux associés à une maladie évolutive) entraînant l'arrêt définitif était similaire dans les groupes traités par Сорафениб-натив et placebo (10% des patients traités par Сорафениб-натив et 8% des patients sous placebo).

Anomalies de laboratoire

Les anomalies biologiques suivantes ont été observées chez des patients atteints de CCR dans l'étude 1 :

L'hypophosphatémie était une découverte de laboratoire courante observée chez 45% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 11% des patients sous placebo. L'hypophosphatémie de grade 3 de la CTCAE (1 à 2 mg / dL) est survenue chez 13% des patients traités par Сорафениб-натив et 3% des patients du groupe traité par placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de grade 4 de CTCAE (<1 mg / dL) n'a été signalé chez les patients traités par placebo. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée à Сорафениб-натив n'est pas connue.

Une lipase élevée a été observée chez 41% des patients traités par Сорафениб-натив contre 30% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de lipase de grade 3 ou 4 de CTCAE sont survenues chez 12% des patients du groupe traité par Сорафениб-натив, contre 7% des patients du groupe traité par placebo. Une amylase élevée a été observée chez 30% des patients traités par Сорафениб-натив contre 23% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de l'amylase de grade 3 ou 4 de CTCAE ont été rapportées chez 1% des patients du groupe traité par placebo. De nombreuses élévations de lipase et d'amylase étaient transitoires et, dans la majorité des cas, le traitement par Сорафениб-натив n'a pas été interrompu. Une pancréatite clinique a été rapportée chez 3 des 451 patients traités par CTCAE Grade 2 et deux Grade 4) et 1 des 451 patients (CTCAE Grade 2) dans le groupe traité par placebo.

Une lymphopénie a été observée chez 23% des patients traités par Сорафениб-натив et 13% des patients sous placebo. Une lymphopénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 13% des patients traités par Сорафениб-натив et 7% des patients sous placebo. Une neutropénie a été observée chez 18% des patients traités par Сорафениб-натив et 10% des patients sous placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 5% des patients traités par Сорафениб-натив et 2% des patients sous placebo.

Une anémie a été observée chez 44% des patients traités par Сорафениб-натив et 49% des patients sous placebo. Une anémie de grade 3 ou 4 de CTCAE a été rapportée chez 2% des patients traités par Сорафениб-натив et 4% des patients sous placebo.

Une thrombocytopénie a été observée chez 12% des patients traités par Сорафениб-натив et 5% des patients sous placebo. Une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 1% des patients traités par Сорафениб-натив et chez aucun patient sous placebo.

Une hypocalcémie a été rapportée chez 12% des patients traités par Сорафениб-натив et 8% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 3 de la CTCAE (6–7 mg / dL) est survenue chez 1% des patients traités par la CTCAE de grade 4 (<6 mg / dL) chez 1% des patients sous placebo et CTCAE de grade 4 hypocalcémie (<6 mg / dL) chez 1% des patients sous Сорафениб.

Une hypokaliémie a été rapportée chez 5,4% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 0,7% des patients sous placebo. La plupart des rapports d'hypokaliémie étaient de faible intensité (CTCAE grade 1). Une hypokaliémie de grade 3 de CTCAE est survenue chez 1,1% des patients traités par Сорафениб-натив et 0,2% des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de grade 4 n'a été signalé.

Effets indésirables dans l'étude DTC

La sécurité de Сорафениб-натив a été évaluée chez 416 patients atteints d'un traitement à la carcinome thyroïdien à différenciation progressive (CIPH) localement récurrent ou métastatique réfractaire à l'iode radioactif (RAI) randomisé pour recevoir 400 mg deux fois par jour Сорафениб-натив (n (n 9) (n (n 90))) ou association. Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition médiane à Сорафениб-натив pendant 46 semaines (plage de 0,3 à 135). La population exposée à Сорафениб-натив était composée à 50% d'hommes et avait un âge médian de 63 ans.

Des interruptions posologiques des effets indésirables ont été nécessaires chez 66% des patients recevant Сорафениб-натив et 64% des patients ont vu leur dose réduite. Des effets indésirables liés au médicament qui ont entraîné l'arrêt du traitement ont été rapportés chez 14% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 1,4% des patients sous placebo.

Le tableau 6 montre le pourcentage de patients atteints de TDC présentant des effets indésirables à un taux plus élevé chez les patients traités par Сорафениб-натив que chez les patients sous placebo dans la phase en double aveugle de l'étude sur le TDC. Les effets indésirables de grade 3 de la CTCAE sont survenus chez 53% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 23% des patients sous placebo. Des effets indésirables de grade 4 au CTCAE sont survenus chez 12% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 7% des patients sous placebo.

Tableau 6: Incidence par patient de certains effets indésirables survenant à une incidence plus élevée chez les patients traités par Сорафениб-натив [différence entre les bras de ≥ 5% (tous les grades)¹ ou ≥ 2% (3e et 4e années)]

Anomalies de laboratoire

Des niveaux de TSH élevés sont discutés ailleurs dans l'étiquetage. L'augmentation relative des anomalies biologiques suivantes observées chez les patients DTC traités par Сорафениб-натив par rapport aux patients sous placebo est similaire à celle observée dans les études RCC et HCC: lipase, amylase, hypokaliémie, hypophosphatémie, neutropénie, lymphopénie, anémie et thrombocytopénie.

Des élévations sériques de l'ALAT et de l'AST ont été observées chez 59% et 54% des patients traités par Сорафениб-натив, contre 24% et 15% des patients sous placebo, respectivement. Des élévations de l'ALAT et de l'AST de haute qualité (≥ 3) ont été observées respectivement chez 4% et 2% chez les patients traités par placebo.

L'hypocalcémie était plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints de TTT, en particulier ceux qui ont des antécédents d'hypoparathyroïdie, par rapport aux patients atteints de RCC ou de HCC. Une hypocalcémie a été observée chez 36% des patients DTC recevant Сорафениб-натив (avec 10% ≥ grade 3) contre 11% des patients sous placebo (3% ≥ grade 3). Dans l'étude DTC, les taux sériques de calcium ont été surveillés mensuellement.

Données supplémentaires provenant d'essais cliniques multiples

Les effets indésirables supplémentaires liés au médicament et les anomalies biologiques suivants ont été rapportés lors des essais cliniques de Сорафениб-натив (très commun 10% ou plus , commun 1 à moins de 10% peu fréquent 0,1% à moins de 1%, rare moins de 0,1%):

Cardiovasculaire: Commun: insuffisance cardiaque congestive *^† , ischémie et / ou infarctus du myocarde Peu fréquent: crise hypertensive * Rare: allongement de l'intervalle QT *

Dermatologique: Très fréquent: érythème Commun: dermatite exfoliatrice, acné, bouffées vasomotrices, folliculite, hyperkératose Peu fréquent: eczéma, érythème polymorphe

Digestif:Très fréquent: augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase Commun: mucite, stomatite (y compris sécheresse de la bouche et glossodynie), dyspepsie, dysphagie, reflux gastro-intestinal Peu fréquent: pancréatite, gastrite, perforations gastro-intestinales *, cholécystite, cholangite

Notez que les élévations de la lipase sont très fréquentes (41%, voir ci-dessous); un diagnostic de pancréatite ne doit pas être posé uniquement sur la base de valeurs de laboratoire anormales

Troubles généraux: Très fréquent: infection, hémorragie (y compris gastro-intestinale * et voies respiratoires * et cas rares d'hémorragie cérébrale *), asthénie, douleur (y compris douleur dans la bouche, les os et les tumeurs), pyrexie, diminution de l'appétit Commun: maladie pseudo-grippale

Hématologique: Très fréquent: leucopénie, lymphopénie Commun: anémie, neutropénie, thrombocytopénie Peu fréquent: INR anormal

Affections hépatobiliaires: Rare: hépatite induite par un médicament (y compris insuffisance hépatique et décès)

Métabolique et nutritionnel : Très fréquent: hypophosphatémie Commun: augmentations transitoires des transaminases, hypocalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypothyroïdie Peu fréquent: déshydratation, augmentations transitoires de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine (y compris l'ictère), hyperthyroïdie

Musculo-squelettique: Très fréquent: arthralgie Commun: myalgie, spasmes musculaires

Système nerveux et psychiatrique : Commun: dépression, dysgueusie Peu fréquent: acouphènes, leucoencéphalopathie postérieure réversible *

Rénal et génito-urinaire: Commun: insuffisance rénale, protéinurie Rare: syndrome néphrotique

Reproductif: Commun: dysfonction érectile Peu fréquent: gynécomastie

Respiratoire: Commun: rhinorrhée Peu fréquent: événements de type maladie pulmonaire interstitielle (comprend les rapports de pneumonie, de pneumonie radiologique, de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie interstitielle, de pneumonie et d'inflammation pulmonaire)

De plus, les effets indésirables médicalement significatifs suivants étaient rares lors des essais cliniques de Сорафениб-натив: crise ischémique transitoire, arythmie et thromboembolie. Pour ces effets indésirables, la relation causale avec Сорафениб-натив n'a pas été établie.

* les effets indésirables peuvent avoir une issue mortelle ou mortelle.
^†signalé chez 1,9% des patients traités par Сорафениб-натив (N = 2276).

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de Сорафениб-натив. Étant donné que ces réactions sont rapportées volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Dermatologique: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (RTE)

Hypersensibilité: Angioedème

Musculo-squelettique: Rhabdomyolyse, ostéonécrose de la mâchoire

Respiratoire: Événements interstitiels ressemblant à une maladie pulmonaire (qui peuvent avoir une issue mortelle ou mortelle)

Il n'y a pas de traitement spécifique pour une surdose de Сорафениб-натив.

La dose la plus élevée de Сорафениб-натив étudiée cliniquement est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose étaient principalement de la diarrhée et des dermatologies. Aucune information n'est disponible sur les symptômes d'un surdosage aigu chez les animaux en raison de la saturation de l'absorption dans les études de toxicité aiguë orale menées chez l'animal.

En cas de surdosage présumé, Сорафениб-натив doit être suspendu et des soins de soutien doivent être institués.

Électrophysiologie cardiaque

L'effet de Сорафениб-натив 400 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai multicentrique, ouvert et non randomisé chez 53 patients atteints d'un cancer avancé. Aucun changement important dans les intervalles QTc moyens (c'est-à-dire> 20 ms) par rapport à la ligne de base n'a été détecté dans l'essai. Après un cycle de traitement de 28 jours, le plus grand changement d'intervalle QTc moyen de 8,5 ms (liaison supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90%, 13,3 ms) a été observé 6 heures après la dose le jour 1 du cycle 2.

La demi-vie d'élimination moyenne du sorafénib était d'environ 25 à 48 heures. Des doses multiples de Сорафениб-натив pendant 7 jours ont entraîné une accumulation de 2,5 à 7 fois par rapport à une dose unique. Les concentrations plasmatiques de sorafénib à l'état d'équilibre ont été atteintes en 7 jours, avec un rapport pic / creux des concentrations moyennes inférieures à 2.

Les concentrations à l'état d'équilibre de sorafénib après l'administration de 400 mg de Сорафениб-натив deux fois par jour ont été évaluées chez des patients DTC, RCC et HCC. Les patients atteints de TDC ont des concentrations moyennes à l'état d'équilibre 1,8 fois supérieures à celles des patients atteints de CCH et 2,3 fois supérieures à celles du RCC. La raison de l'augmentation des concentrations de sorafénib chez les patients atteints de TDC est inconnue.

Absorption et distribution

Après administration de comprimés de Сорафениб-натив, la biodisponibilité relative moyenne était de 38 à 49% par rapport à une solution buvable. Après administration orale, le sorafénib a atteint des taux plasmatiques maximaux en environ 3 heures. Avec un repas à teneur modérée en matières grasses (30% de matières grasses; 700 calories), la biodisponibilité était similaire à celle à jeun. Avec un repas riche en graisses (50% de matières grasses; 900 calories), la biodisponibilité a été réduite de 29% par rapport à celle à jeun. Il est recommandé d'administrer Сорафениб-натив sans nourriture.

La Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté moins que proportionnellement au-delà des doses orales de 400 mg administrées deux fois par jour. In vitro la liaison du sorafénib aux protéines plasmatiques humaines était de 99,5%.

Métabolisme et élimination

Le sorafénib subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A4 hépatique, ainsi qu'une glucuronidation par l'UGT1A9. Les inducteurs de l'activité du CYP3A4 peuvent diminuer l'exposition systémique au sorafénib.

Le sorafénib représentait environ 70 à 85% des analytes circulants dans le plasma à l'état d'équilibre. Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont 5 ont été détectés dans le plasma. Le principal métabolite circulant du sorafénib, le N-oxyde de pyridine qui comprend environ 9 à 16% des analytes circulants à l'état d'équilibre, a montré in vitro puissance similaire à celle du sorafénib.

Après administration orale d'une dose de 100 mg d'une formulation en solution de sorafénib, 96% de la dose a été récupérée dans les 14 jours, 77% de la dose étant excrétée dans les fèces et 19% de la dose excrétée dans l'urine sous forme de métabolites glucuronidés. Le sorafénib inchangé, représentant 51% de la dose, a été trouvé dans les excréments mais pas dans l'urine.

Effets de l'âge, du sexe et de la race

Une étude de la pharmacocinétique du sorafénib a indiqué que l'ASC moyenne du sorafénib chez les Asiatiques (N = 78) était 30% inférieure à celle des Caucasiens (N = 40). Le sexe et l'âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sorafénib.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale légère (CLcr 50-80 ml / min), modérée (CLcr 30 - <50 ml / min) et sévère (CLcr <30 ml / min) n'affecte pas la pharmacocinétique du sorafénib. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Insuffisance hépatique

L'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et modérée (Child-Pugh B) n'affecte pas la pharmacocinétique du sorafénib. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.