Composition:
Application:
Utilisé dans le traitement:
Examiné médicalement par Militian Inessa Mesropovna, Pharmacie Dernière mise à jour le 19.03.2022
Attention! Information sur la page est réservée aux professionnels de la santé! Les informations sont collectées dans des sources ouvertes et peuvent contenir des erreurs significatives! Soyez prudent et revérifiez toutes les informations de cette page!
Top 20 des médicaments avec les mêmes ingrédients:
Top 20 des médicaments avec le même usage:
Formes posologiques et forces
Comprimés contenant du tosylate de sorafénib (274 mg) équivalent à 200 mg de sorafénib.
NEXAVAR les comprimés sont des comprimés pelliculés ronds, biconvexes, rouges, portant l'inscription «Bayer cross» sur une face et «200» sur l'autre face.
Stockage et manutention
NEXAVAR les comprimés sont fournis sous forme de comprimés pelliculés ronds, biconvexes, rouges, portant l'inscription «Bayer cross» sur une face et «200» sur l'autre, contenant chacun du tosylate de sorafénib équivalent à 200 mg de sorafénib.
Bouteilles de 120 comprimés : NDC 50419-488-58
Stockage
Conserver à 25 ° C (77 ° F); excursions autorisées à 15–30 ° C (59–86 ° F) (voir température ambiante contrôlée par l'USP). Conserver dans un endroit sec.
Fabriqué pour: Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. Whippany, NJ 07981. Révisé: décembre 2017
Carcinome hépatocellulaire
NEXAVAR® est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire non résécable (HCC).
Carcinome à cellules rénales
NEXAVAR est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome rénal avancé (RCC).
Carcinome thyroïdien différencié
NEXAVAR est indiqué pour le traitement des patients atteints de carcinome thyroïdien (DTC) localement récurrent ou métastatique, progressif et différencié réfractaire au traitement par iode radioactif.
Dose recommandée pour le carcinome hépatocellulaire, le carcinome à cellules rénales et le carcinome thyroïdien différencié
La dose quotidienne recommandée de NEXAVAR est de 400 mg (2 comprimés de 200 mg) pris deux fois par jour sans nourriture (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas). Le traitement doit se poursuivre jusqu'à ce que le patient ne bénéficie plus cliniquement du traitement ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable se produise.
Modifications posologiques pour les effets présumés des médicaments indésirables
L'interruption temporaire de NEXAVAR est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures.
Une interruption temporaire ou l'arrêt définitif de NEXAVAR peut être requis pour les éléments suivants:
- Ischémie cardiaque ou infarctus:
- Hémorragie nécessitant une intervention médicale
- Hypertension sévère ou persistante malgré un traitement antihypertenseur adéquat
- Perforation gastro-intestinale
- Allongement de l'intervalle QTc
- Blessure hépatique sévère induite par la drogue
Modifications posologiques pour le carcinome hépatocellulaire et le carcinome à cellules rénales
Lorsqu'une réduction de dose est nécessaire, la dose de NEXAVAR peut être réduite à 400 mg une fois par jour. Si une réduction de dose supplémentaire est nécessaire, NEXAVAR peut être réduit à une dose unique de 400 mg tous les deux jours.
Les modifications de dose suggérées pour les toxicités dermatologiques sont décrites dans le tableau 1.
Tableau 1: Modifications suggérées de la dose pour les toxicités dermatologiques chez les patients atteints de carcinome hépatocellulaire ou rénal
Grade de toxicité dermatologique | Occurrence | Modification de la dose suggérée |
1re année: Engourdissement, dysesthésie, paresthésie, picotements, gonflement indolore, érythème ou inconfort des mains ou des pieds qui ne perturbe pas les activités normales du patient | Tout événement | Poursuivre le traitement par NEXAVAR et envisager un traitement topique pour le soulagement symptomatique |
2e année: Érythème douloureux et gonflement des mains ou des pieds et / ou inconfort affectant les activités normales du patient | 1st occurrence | Poursuivre le traitement par NEXAVAR et envisager un traitement topique pour le soulagement symptomatique En l'absence d'amélioration dans les 7 jours, voir ci-dessous |
Aucune amélioration dans les 7 jours ou 2nd ou 3rd occurrence | Interrompre le traitement par NEXAVAR jusqu'à ce que la toxicité disparaisse en grade 0–1 Lors de la reprise du traitement, diminuer la dose de NEXAVAR d'un niveau de dose (400 mg par jour ou 400 mg tous les deux jours) | |
4th occurrence | Arrêtez le traitement NEXAVAR | |
3e année: desquamation humide, ulcération, cloques ou douleur intense des mains ou des pieds, ou inconfort sévère qui empêche le patient de travailler ou d'effectuer des activités de la vie quotidienne | 1st ou 2nd occurrence | Interrompre le traitement par NEXAVAR jusqu'à ce que la toxicité se résolve en grade 0–1 Lors de la reprise du traitement, diminuer la dose de NEXAVAR d'un niveau de dose (400 mg par jour ou 400 mg tous les deux jours) |
3rd occurrence | Arrêtez le traitement NEXAVAR |
Modifications posologiques pour le carcinome thyroïdien différencié
Tableau 2: Doses recommandées pour les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié nécessitant une réduction de la dose
Réduction de dose | NEXAVAR Dose | |
Première réduction de dose | Dose quotidienne de 600 mg | 400 mg et 200 mg à 12 heures d'intervalle (2 comprimés et 1 comprimé à 12 heures d'intervalle - l'une ou l'autre dose peut venir en premier) |
Deuxième réduction de dose | Dose quotidienne de 400 mg | 200 mg deux fois par jour (1 comprimé deux fois par jour) |
Troisième réduction de dose | Dose quotidienne de 200 mg | 200 mg une fois par jour (1 comprimé une fois par jour) |
Lorsque la réduction de la dose est nécessaire pour les toxicités dermatologiques, réduisez la dose de NEXAVAR comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3: Modifications de dose recommandées pour les toxicités dermatologiques chez les patients atteints de carcinome thyroïdien différencié
Grade de toxicité dermatologique | Occurrence | Modification de la dose NEXAVAR |
1re année: Engourdissement, dysesthésie, paresthésie, picotements, gonflement indolore, érythème ou inconfort des mains ou des pieds qui ne perturbe pas l'activité normale du patient | Tout événement | Poursuivre le traitement avec NEXAVAR |
2e année: Érythème douloureux et gonflement des mains ou des pieds et / ou inconfort affectant les activités normales du patient | 1st occurrence | Diminuez la dose de NEXAVAR à 600 mg par jour Si aucune amélioration dans les 7 jours, voir ci-dessous |
Aucune amélioration dans les 7 jours à dose réduite ou 2nd occurrence | Interrompre NEXAVAR jusqu'à ce qu'il soit résolu ou amélioré au grade 1 Si NEXAVAR reprend, diminuer la dose (voir tableau 2) | |
3rd occurrence | Interrompre NEXAVAR jusqu'à ce qu'il soit résolu ou amélioré au grade 1 Si NEXAVAR reprend, diminuer la dose (voir tableau 2) | |
4th occurrence | Arrêtez NEXAVAR en permanence | |
3e année: desquamation humide, ulcération, cloques ou douleur intense des mains ou des pieds, entraînant une incapacité à travailler ou à effectuer des activités de la vie quotidienne | 1st occurrence | Interrompre NEXAVAR jusqu'à ce qu'il soit résolu ou amélioré au grade 1 Si NEXAVAR est repris, diminuer la dose d'un niveau de dose (voir tableau 2) |
2nd occurrence | Interrompre NEXAVAR jusqu'à ce qu'il soit résolu ou amélioré au grade 1 Lorsque NEXAVAR est repris, diminuer la dose de 2 doses (voir tableau 2) | |
3rd occurrence | Arrêtez NEXAVAR en permanence |
Après l'amélioration de la toxicité dermatologique de grade 2 ou 3 à la grade 0–1 après au moins 28 jours de traitement sur une dose réduite de NEXAVAR, la dose de NEXAVAR peut être augmentée d'un niveau de dose à partir de la dose réduite. Environ 50% des patients nécessitant une réduction de la dose pour la toxicité dermatologique devraient répondre à ces critères de reprise de la dose plus élevée et environ 50% des patients reprenant la dose précédente devraient tolérer la dose plus élevée (c'est, maintenir le niveau de dose plus élevé sans toxicité dermatologique récurrente de grade 2 ou plus).
- NEXAVAR est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité sévère connue au sorafénib ou à tout autre composant de NEXAVAR
- NEXAVAR en association avec le carboplatine et le paclitaxel est contre-indiqué chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses.
AVERTISSEMENTS
Inclus dans le cadre du "PRECAUTIONS" Section
PRÉCAUTIONS
Risque d'ischémie cardiaque et / ou d'infarctus
Dans l'étude HCC, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était de 2,7% chez les patients traités par NEXAVAR contre 1,3% dans le groupe traité par placebo, dans l'étude RCC 1, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était plus élevée dans le groupe traité par NEXAVAR (2,9%) par rapport au groupe traité par placebo (0,4%) et dans l'étude DTC, l'incidence de l'ischémie cardiaque / infarctus était de 1,9% dans le groupe traité par NEXAVAR contre 0% dans le groupe traité par placebo. Les patients atteints d'une maladie coronarienne instable ou d'un infarctus du myocarde récent ont été exclus de cette étude. L'arrêt temporaire ou permanent de NEXAVAR doit être envisagé chez les patients qui développent une ischémie cardiaque et / ou un infarctus.
Risque d'hémorragie
Un risque accru de saignement peut survenir après l'administration de NEXAVAR. Dans l'étude HCC, un excès de saignement quelle que soit la causalité n'était pas apparent et le taux de saignement des varices œsophagiennes était de 2,4% chez les patients traités par NEXAVAR et de 4% chez les patients sous placebo. Des saignements avec une issue fatale de n'importe quel site ont été rapportés chez 2,4% des patients traités par NEXAVAR et 4% chez les patients sous placebo. Dans l'étude 1 du RCC, des saignements quelle que soit la causalité ont été rapportés chez 15,3% des patients du groupe traité par NEXAVAR et 8,2% des patients du groupe traité par placebo. L'incidence des saignements de grade 3 et 4 de CTCAE était respectivement de 2% et 0% chez les patients traités par NEXAVAR, et de 1,3% et 0,2% chez les patients sous placebo. Il y a eu une hémorragie mortelle dans chaque groupe de traitement dans l'étude RCC 1. Dans l'étude DTC, des saignements ont été rapportés chez 17,4% des patients traités par NEXAVAR et 9,6% des patients sous placebo; cependant, l'incidence des saignements de grade 3 de CTCAE était de 1% chez les patients traités par NEXAVAR et de 1,4% chez les patients sous placebo. Aucun saignement de grade 4 n'a été signalé et il y a eu une hémorragie mortelle chez un patient sous placebo. Si un saignement nécessite une intervention médicale, l'arrêt définitif de NEXAVAR doit être envisagé. En raison du risque potentiel de saignement, l'infiltration trachéale, bronchique et œsophagienne doit être traitée avec un traitement local avant d'administrer NEXAVAR chez les patients atteints de TTT
Risque d'hypertension
Surveiller la pression artérielle chaque semaine pendant les 6 premières semaines de NEXAVAR. Par la suite, surveiller la pression artérielle et traiter l'hypertension, si nécessaire, conformément à la pratique médicale standard. Dans l'étude HCC, une hypertension a été rapportée chez environ 9,4% des patients traités par NEXAVAR et 4,3% des patients du groupe traité par placebo. Dans l'étude 1 du RCC, une hypertension a été rapportée chez environ 16,9% des patients traités par NEXAVAR et 1,8% des patients du groupe traité par placebo. Dans l'étude DTC, une hypertension a été rapportée chez 40,6% des patients traités par NEXAVAR et 12,4% des patients sous placebo. L'hypertension était généralement légère à modérée, survenue au début du traitement et était gérée par un traitement antihypertenseur standard. En cas d'hypertension sévère ou persistante malgré l'instauration d'un traitement antihypertenseur, envisager l'arrêt temporaire ou permanent de NEXAVAR. L'arrêt définitif en raison d'une hypertension s'est produit chez 1 des 297 patients traités par NEXAVAR dans l'étude HCC, 1 des 451 patients traités par NEXAVAR dans l'étude RCC 1, et 1 des 207 patients traités par NEXAVAR dans l'étude DTC.
Risque de toxicités dermatologiques
Les réactions cutanées et les éruptions cutanées du pied de la main représentent les effets indésirables les plus courants attribués à NEXAVAR. Les éruptions cutanées et du pied de la main sont généralement des CTCAE Grade 1 et 2 et apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par NEXAVAR. La gestion des toxicités dermatologiques peut inclure des thérapies topiques pour le soulagement symptomatique, interruption temporaire du traitement et / ou modification de la dose de NEXAVAR, ou dans des cas graves ou persistants, arrêt définitif de NEXAVAR. L'arrêt définitif du traitement en raison d'une réaction cutanée main-pied s'est produit en 4 (1,3%) sur 297 patients traités par NEXAVAR avec HCC, 3 (0,7%) sur 451 patients traités par NEXAVAR avec RCC, et 11 (5,3%) de 207 patients traités par NEXAVAR avec DTC
Des cas de toxicités dermatologiques sévères ont été signalés, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (RTE). Ces cas peuvent mettre la vie en danger. Arrêtez NEXAVAR si SJS ou TEN sont suspectés.
Risque de perforation gastro-intestinale
La perforation gastro-intestinale est un effet indésirable rare et a été rapportée chez moins de 1% des patients prenant NEXAVAR. Dans certains cas, cela n'était pas associé à une tumeur intra-abdominale apparente. En cas de perforation gastro-intestinale, arrêter NEXAVAR
Warfarine
Des saignements ou des élévations peu fréquents du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine lorsqu'ils sont sous NEXAVAR. Surveillez régulièrement les patients prenant de la warfarine concomitante pour des changements dans le temps de prothrombine (PT), l'INR ou des épisodes de saignement clinique.
Complications de guérison des plaies
Aucune étude officielle de l'effet de NEXAVAR sur la cicatrisation des plaies n'a été menée. L'interruption temporaire de NEXAVAR est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures. L'expérience clinique est limitée concernant le moment de la réinitialisation de NEXAVAR après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre NEXAVAR à la suite d'une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur un jugement clinique de cicatrisation adéquate.
Mortalité accrue observée avec NEXAVAR administré en association avec le carboplatine / paclitaxel et la gemcitabine / cisplatine dans le cancer du poumon à cellules squameuses
Dans une analyse par sous-ensemble de deux essais contrôlés randomisés chez des patients chimio-naïfs atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IV, les patients atteints de carcinome épidermoïde ont connu une mortalité plus élevée avec l'ajout de NEXAVAR par rapport à ceux traités par le carboplatine / paclitaxel seul (HR 1.81, IC à 95% 1,19–2,74) et gemcitabine / cisplatine seul (HR 1.22, IC à 95% 0,82-1,80). L'utilisation de NEXAVAR en association avec le carboplatine / paclitaxel est contre-indiquée chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses. NEXAVAR en association avec la gemcitabine / cisplatine n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses. L'innocuité et l'efficacité de NEXAVAR n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules.
Risque de prolongation de l'intervalle QT
NEXAVAR peut prolonger l'intervalle QT / QTc. L'allongement de l'intervalle QT / QTc augmente le risque d'arythmies ventriculaires. Évitez NEXAVAR chez les patients atteints du syndrome congénital du QT long. Surveiller les électrolytes et les électrocardiogrammes chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe Ia et III. Anomalies électrolytiques correctes (magnésium, potassium, calcium). Interrompre NEXAVAR si l'intervalle QTc est supérieur à 500 millisecondes ou pour une augmentation par rapport à la ligne de base de 60 millisecondes ou plus.
Hépatite induite par les médicaments
L'hépatite induite par le sorafénib se caractérise par un schéma hépatocellulaire de lésions hépatiques avec des augmentations significatives des transaminases pouvant entraîner une insuffisance hépatique et la mort. Des augmentations de bilirubine et d'INR peuvent également se produire. L'incidence des lésions hépatiques graves induites par les médicaments, définies comme des niveaux élevés de transaminases supérieurs à 20 fois la limite supérieure des élévations normales ou des transaminases avec des séquelles cliniques importantes (par exemple, INR élevé, ascite, mortel ou transplantation), était de deux des 3357 patients (0,06%) dans une base de données mondiale de monothérapie. Surveillez régulièrement les tests de la fonction hépatique. En cas d'augmentation significative des transaminases sans explication alternative, comme l'hépatite virale ou la progression de la malignité sous-jacente, arrêtez NEXAVAR
Risque embryofœtal
Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, NEXAVAR peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafénib a provoqué des toxicités embryo-fœtales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Conseiller les femmes en âge de procréer pour éviter de devenir enceintes pendant leur séjour à NEXAVAR en raison du danger potentiel pour le fœtus.
Insuffisance de la suppression de l'hormone stimulant la thyroïde dans le carcinome thyroïdien différencié
NEXAVAR altère la suppression exogène de la thyroïde. Dans l'étude DTC, 99% des patients avaient un taux d'hormones stimulantes thyroïdiennes (TSH) inférieur à 0,5 mU / L. Une élévation du taux de TSH supérieur à 0,5 mU / L a été observée chez 41% des patients traités par NEXAVAR contre 16% des patients sous placebo. Pour les patients présentant une suppression altérée de la TSH lors de la réception de NEXAVAR, la TSH maximale médiane était de 1,6 mU / L et 25% avait des niveaux de TSH supérieurs à 4,4 mU / L
Surveillez les niveaux de TSH mensuellement et ajustez les médicaments de remplacement de la thyroïde au besoin chez les patients atteints de TTT
Information sur le conseil aux patients
Voir approuvé par la FDA INFORMATIONS PATIENTES
Ischémie cardiaque; Infarctus
Discutez avec les patients que l'ischémie cardiaque et / ou l'infarctus ont été rapportés pendant le traitement par NEXAVAR et qu'ils doivent immédiatement signaler tout épisode de douleur thoracique ou d'autres symptômes d'ischémie cardiaque.
Saignement
Informez les patients que NEXAVAR peut augmenter le risque de saignement et qu'ils doivent signaler rapidement tout épisode de saignement.
Informez les patients que des saignements ou des élévations du rapport international normalisé (INR) ont été rapportés chez certains patients prenant de la warfarine pendant leur séjour à NEXAVAR et que leur INR doit être surveillé régulièrement.
Hypertension
Informer les patients que l'hypertension peut se développer pendant le traitement par NEXAVAR, en particulier pendant les six premières semaines de traitement, et que la pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant le traitement.
Réactions cutanées
Informer les patients de l'apparition possible d'une réaction cutanée du pied de la main et d'une éruption cutanée pendant le traitement par NEXAVAR et de contre-mesures appropriées.
Perforation gastro-intestinale
Informez les patients que des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés chez des patients prenant NEXAVAR
Complications de guérison des plaies
Informer les patients qu'une interruption temporaire de NEXAVAR est recommandée chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures.
Prolongation de l'intervalle QT
Informez les patients ayant des antécédents d'intervalle QT prolongé que NEXAVAR peut aggraver la condition.
Hépatite induite par les médicaments
Informez les patients que NEXAVAR peut provoquer une hépatite pouvant entraîner une insuffisance hépatique et la mort. Informez les patients que les tests de la fonction hépatique doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement et signaler les signes et symptômes de l'hépatite.
Défauts de naissance et perte fœtale
Informez les patients que NEXAVAR peut provoquer des malformations congénitales ou une perte fœtale. Conseiller les patients masculins et féminins à utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par NEXAVAR et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. Informez les patientes à contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes en prenant NEXAVAR
Mères infirmières
Conseillez aux mères de ne pas allaiter pendant que vous prenez NEXAVAR
Doses manquées
Demandez aux patients que si une dose de NEXAVAR est oubliée, la dose suivante doit être prise à l'heure prévue et non au double de la dose. Demandez aux patients de contacter immédiatement leur professionnel de la santé s'ils en prennent trop NEXAVAR
Toxicologie non clinique
Cancérogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité
Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec le sorafénib. Le sorafénib était clastogène lorsqu'il était testé dans un in vitro dosage des cellules de mammifères (ovaire de hamster chinois) en présence d'une activation métabolique. Le sorafénib n'était pas mutagène dans le in vitro Dosage des cellules bactériennes Ames ou clastogène dans un in vivo test du micronoyau de souris. Un intermédiaire dans le processus de fabrication, qui est également présent dans la substance médicamenteuse finale (<0,15%), était positif pour la mutagenèse dans un in vitro test cellulaire bactérien (test Ames) lorsqu'il est testé indépendamment.
Aucune étude spécifique avec le sorafénib n'a été menée chez l'animal pour évaluer l'effet sur la fertilité. Cependant, les résultats des études de toxicité à doses répétées suggèrent qu'il existe un potentiel pour le sorafénib d'altérer la fonction reproductrice et la fertilité. De multiples effets indésirables ont été observés dans les organes reproducteurs mâles et femelles, le rat étant plus sensible que les souris ou les chiens. Les changements typiques chez le rat consistaient en une atrophie ou dégénérescence testiculaire, une dégénérescence de l'épididyme, de la prostate et des vésicules séminales, une nécrose centrale du corps jaune et un développement folliculaire arrêté. Les effets liés au sorafénib sur les organes reproducteurs des rats se sont manifestés à des doses orales quotidiennes ≥ 5 mg / kg (30 mg / m2). Cette dose entraîne une exposition (ASC) qui est d'environ 0,5 fois l'ASC chez les patients à la dose humaine recommandée. Les chiens ont montré une dégénérescence tubulaire dans les testicules à 30 mg / kg / jour (600 mg / m2/ jour). Cette dose entraîne une exposition qui est d'environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée. Une oligospermie a été observée chez le chien à 60 mg / kg / jour (1200 mg / m2/ jour) de sorafénib.
Une contraception adéquate doit être utilisée pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement.
Utilisation dans des populations spécifiques
Grossesse
Catégorie de grossesse D .
Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, NEXAVAR peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafénib a provoqué des toxicités embryo-fœtales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant NEXAVAR. Informer les patientes en âge de procréer que NEXAVAR peut provoquer des malformations congénitales ou une perte fœtale. Demandez aux hommes et aux femmes en âge de procréer d'utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par NEXAVAR et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. Conseiller les patientes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes en prenant NEXAVAR
Lorsqu'il a été administré à des rats et des lapins pendant la période d'organogenèse, le sorafénib était tératogène et induisait une toxicité embryo-fœtale (y compris une perte accrue après implantation, des résorptions, des retardations squelettiques et un poids fœtal retardé). Les effets se sont produits à des doses considérablement inférieures à la dose humaine recommandée de 400 mg deux fois par jour (environ 500 mg / m2/ jour sur la base de la surface corporelle). Des effets indésirables sur le développement intra-utérin ont été observés à des doses ≥0,2 mg / kg / jour (1,2 mg / m2/ jour) chez le rat et 0,3 mg / kg / jour (3,6 mg / m2/ jour) chez le lapin. Ces doses entraînent des expositions (ASC) environ 0,008 fois l'ASC observée chez les patients à la dose humaine recommandée. Une NOAEL (aucun niveau d'effet indésirable observé) n'a été définie pour aucune des espèces, car les doses plus faibles n'ont pas été testées.
Mères infirmières
On ne sait pas si le sorafénib est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités de NEXAVAR, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le médicament, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Après administration de sorafénib radiomarqué à des rates Wistar allaitantes, environ 27% de la radioactivité a été sécrétée dans le lait. Le rapport ASC lait / plasma était d'environ 5: 1.
Utilisation pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de NEXAVAR chez les patients pédiatriques n'ont pas été étudiées.
La posologie répétée de sorafénib chez les chiens jeunes et en croissance a entraîné un épaississement irrégulier de la plaque de croissance fémorale à des doses quotidiennes de sorafénib ≥ 600 mg / m2 (environ 0,3 fois l'ASC à la dose humaine recommandée), hypocellularité de la moelle osseuse attenante à la plaque de croissance à 200 mg / m2/ jour (environ 0,1 fois l'ASC à la dose humaine recommandée) et altérations de la composition de la dentine à 600 mg / m2/jour. Aucun effet similaire n'a été observé chez les chiens adultes lorsqu'ils ont été dosés pendant 4 semaines ou moins.
Utilisation gériatrique
Au total, 59% des patients atteints de CHC traités par NEXAVAR avaient 65 ans ou plus et 19% avaient 75 ans et plus. Au total, 32% des patients atteints de CCR traités par NEXAVAR avaient 65 ans ou plus et 4% avaient 75 ans et plus. Aucune différence de sécurité ou d'efficacité n'a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes, et d'autres expériences cliniques rapportées n'ont pas identifié de différences de réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes plus âgées ne peut être exclue.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Dans un essai de patients atteints de CCH présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B), l'exposition systémique (ASC) du sorafénib se situait dans la plage observée chez les patients sans insuffisance hépatique. Dans un autre essai chez des sujets sans HCC, l'ASC moyenne était similaire pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (n = 15) et modérée (n = 14) par rapport aux sujets (n = 15) ayant une fonction hépatique normale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. La pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).
Patients atteints de déficience rénale
Aucune corrélation entre l'exposition au sorafénib et la fonction rénale n'a été observée après l'administration d'une dose orale unique de NEXAVAR 400 mg à des sujets ayant une fonction rénale normale et à des sujets légers (CLcr 50–80 mL / min) modéré (CLcr 30– <50 ml / min) ou sévère (CLcr <30 ml / min) insuffisance rénale non dialysée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère qui ne sont pas sous dialyse. La pharmacocinétique du sorafénib n'a pas été étudiée chez les patients dialysés.
EFFETS CÔTÉ
Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:
- Ischémie cardiaque, infarctus
- Hémorragie
- Hypertension
- Réaction cutanée main-pied, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
- Perforation gastro-intestinale
- Prolongation de l'intervalle QT
- Hépatite induite par les médicaments
- Dépréciation de la suppression de TSH dans DTC
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans le les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas l'être refléter les taux observés dans la pratique.
Les données décrites aux sections 6.1, 6.2 et 6.3 reflètent l'exposition à NEXAVAR chez 955 patients qui ont participé études contrôlées contre placebo sur le carcinome hépatocellulaire (N = 297), le carcinome rénal avancé (N = 451), ou carcinome thyroïdien différencié (N = 207).
Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%), considérés comme liés à NEXAVAR, chez les patients atteints Le HCC, le RCC ou le DTC sont la diarrhée, la fatigue, l'infection, l'alopécie, la réaction cutanée main-pied, l'éruption cutanée, la perte de poids, la diminution appétit, nausées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, hypertension et hémorragie.
Effets indésirables dans l'étude HCC
Le tableau 4 montre le pourcentage de patients atteints de CHC présentant des effets indésirables qui ont été rapportés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans le bras placebo. Des effets indésirables de grade 3 au CTCAE ont été rapportés chez 39% des patients recevant NEXAVAR contre 24% des patients sous placebo. Des effets indésirables de grade 4 au CTCAE ont été rapportés chez 6% des patients recevant NEXAVAR contre 8% des patients sous placebo.
Tableau 4: Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans l'étude Placebo Arm - HCC
NEXAVAR N = 297 |
Placebo N = 302 |
|||||
Effets indésirables NCI-CTCAE v3 Catégorie / Terme | Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tout effet indésirable | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Symptômes constitutionnels | ||||||
Fatigue | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Perte de poids | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatologie / peau | ||||||
Éruption cutanée / desquamation | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Prurit | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Réaction de la peau du pied de la main | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Peau sèche | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopécie | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastro-intestinal | ||||||
Diarrhée | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Anorexie | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Nausées | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Vomissements | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Constipation | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Hépatobiliaire / pancréas | ||||||
Dysfonctionnement hépatique | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Douleur | ||||||
Douleur, abdomen | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Une hypertension a été rapportée chez 9% des patients traités par NEXAVAR et 4% de ceux traités par placebo. Une hypertension de grade 3 a été rapportée chez 4% des patients traités par NEXAVAR et 1% des patients sous placebo. Aucun patient n'a été signalé avec des réactions de grade 4 de la CTCAE dans l'un ou l'autre groupe de traitement.
Une hémorragie / saignement a été signalé chez 18% des personnes recevant NEXAVAR et 20% des patients sous placebo. Les taux de saignements de grade 3 et 4 de CTCAE étaient également plus élevés dans le groupe traité par placebo (CTCAE grade 3 - 3% NEXAVAR et 5% placebo et CTCAE grade 4 - 2% NEXAVAR et 4% placebo). Des saignements de varices œsophagiennes ont été rapportés chez 2,4% chez des patients traités par NEXAVAR et 4% des patients sous placebo.
Une insuffisance rénale a été rapportée chez <1% des patients traités par NEXAVAR et 3% des patients sous placebo.
Le taux d'effets indésirables (y compris ceux associés à une maladie évolutive) entraînant l'arrêt définitif était similaire dans les groupes NEXAVAR et placebo (32% des patients traités par NEXAVAR et 35% des patients sous placebo).
Anomalies de laboratoire
Les anomalies biologiques suivantes ont été observées chez des patients atteints de HCC :
L'hypophosphatémie était une découverte de laboratoire courante observée chez 35% des patients traités par NEXAVAR, contre 11% des patients sous placebo; Hypophosphatémie de grade 3 de la CTCAE (1–2 mg / dL) survenu chez 11% des patients traités par NEXAVAR et 2% des patients du groupe traité par placebo; il y a eu 1 cas d'hypophosphatémie de grade 4 de la CTCAE (<1 mg / dL) rapporté dans le groupe traité par placebo. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée à NEXAVAR n'est pas connue.
Une lipase élevée a été observée chez 40% des patients traités par NEXAVAR contre 37% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de lipase de grade 3 ou 4 de CTCAE sont survenues chez 9% des patients de chaque groupe. Une amylase élevée a été observée chez 34% des patients traités par NEXAVAR contre 29% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de l'amylase de grade 3 ou 4 de CTCAE ont été rapportées chez 2% des patients de chaque groupe. De nombreuses élévations de lipase et d'amylase étaient transitoires et, dans la majorité des cas, le traitement par NEXAVAR n'a pas été interrompu. Une pancréatite clinique a été rapportée chez 1 patient sur 297 traités par NEXAVAR (CTCAE grade 2).
Les élévations des tests de la fonction hépatique étaient comparables entre les 2 bras de l'étude. Une hypoalbuminémie a été observée chez 59% des patients traités par NEXAVAR et 47% des patients sous placebo; aucune hypoalbuminémie CTCAE de grade 3 ou 4 n'a été observée dans l'un ou l'autre groupe.
Des élévations de l'INR ont été observées chez 42% des patients traités par NEXAVAR et 34% des patients sous placebo; Des élévations de l'INR de grade 3 de CTCAE ont été rapportées chez 4% des patients traités par NEXAVAR et 2% des patients sous placebo; il n'y avait pas d'élévation de l'INR de grade 4 de CTCAE dans les deux groupes.
Une lymphopénie a été observée chez 47% des patients traités par NEXAVAR et 42% des patients sous placebo.
Une thrombocytopénie a été observée chez 46% des patients traités par NEXAVAR et 41% des patients sous placebo; Une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 de CTCAE a été rapportée chez 4% des patients traités par NEXAVAR et moins de 1% des patients sous placebo.
Une hypocalcémie a été rapportée chez 27% des patients traités par NEXAVAR et 15% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) est survenue chez 2% des patients traités par NEXAVAR et 1% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 4 de la CTCAE (<6 mg / dL) est survenue chez 0,4% des patients traités par NEXAVAR et chez aucun patient sous placebo.
Une hypokaliémie a été rapportée chez 9,5% des patients traités par NEXAVAR contre 5,9% des patients sous placebo. La plupart des rapports d'hypokaliémie étaient de faible intensité (CTCAE grade 1). Une hypokaliémie de grade 3 de CTCAE est survenue chez 0,4% des patients traités par NEXAVAR et 0,7% des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de grade 4 n'a été signalé.
Effets indésirables dans l'étude RCC 1
Le tableau 5 montre le pourcentage de patients atteints de CCR présentant des effets indésirables qui ont été rapportés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans le bras placebo. Des effets indésirables de grade 3 au CTCAE ont été rapportés chez 31% des patients recevant NEXAVAR contre 22% des patients sous placebo. Des effets indésirables de grade 4 au CTCAE ont été rapportés chez 7% des patients recevant NEXAVAR contre 6% des patients sous placebo.
Tableau 5: Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans le bras Placebo - étude RCC 1
NEXAVAR N = 451 |
Placebo N = 451 |
|||||
Effets indésirables NCI-CTCAE v3 Catégorie / Terme | Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tout effet indésirable | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Cardiovasculaire, général | ||||||
Hypertension | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Symptômes constitutionnels | ||||||
Fatigue | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Perte de poids | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatologie / peau | ||||||
Éruption cutanée / desquamation | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
Réaction de la peau du pied de la main | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopécie | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Prurit | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Peau sèche | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Symptômes gastro-intestinaux | ||||||
Diarrhée | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Nausées | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Anorexie | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Vomissements | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Constipation | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Hémorragie / saignement | ||||||
Hémorragie - tous les sites | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Neurologie | ||||||
Neuropathie sensorielle | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Douleur | ||||||
Douleur, abdomen | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Douleur, articulation | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Douleur, maux de tête | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Pulmonaire | ||||||
Dyspnée | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Le taux d'effets indésirables (y compris ceux associés à une maladie évolutive) entraînant l'arrêt définitif était similaire dans les groupes NEXAVAR et placebo (10% des patients traités par NEXAVAR et 8% des patients sous placebo).
Anomalies de laboratoire
Les anomalies biologiques suivantes ont été observées chez des patients atteints de CCR dans l'étude 1 :
L'hypophosphatémie était une découverte de laboratoire courante observée chez 45% des patients traités par NEXAVAR, contre 11% des patients sous placebo. Une hypophosphatémie de grade 3 de CTCAE (1 à 2 mg / dL) est survenue chez 13% des patients traités par NEXAVAR et 3% des patients du groupe traité par placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de grade 4 de CTCAE (<1 mg / dL) n'a été signalé chez les patients traités par NEXAVAR ou par placebo. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée à NEXAVAR n'est pas connue.
Une lipase élevée a été observée chez 41% des patients traités par NEXAVAR contre 30% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de lipase de grade 3 ou 4 de CTCAE sont survenues chez 12% des patients du groupe traité par NEXAVAR, contre 7% des patients du groupe traité par placebo. Une amylase élevée a été observée chez 30% des patients traités par NEXAVAR contre 23% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de l'amylase de grade 3 ou 4 de CTCAE ont été rapportées chez 1% des patients du groupe traité par NEXAVAR, contre 3% des patients du groupe traité par placebo. De nombreuses élévations de lipase et d'amylase étaient transitoires et, dans la majorité des cas, le traitement par NEXAVAR n'a pas été interrompu. Une pancréatite clinique a été rapportée chez 3 des 451 patients traités par NEXAVAR (un CTCAE grade 2 et deux grade 4) et 1 des 451 patients (CTCAE grade 2) dans le groupe traité par placebo.
Une lymphopénie a été observée chez 23% des patients traités par NEXAVAR et 13% des patients sous placebo. Une lymphopénie de grade 3 ou 4 de CTCAE a été rapportée chez 13% des patients traités par NEXAVAR et 7% des patients sous placebo. Une neutropénie a été observée chez 18% des patients traités par NEXAVAR et 10% des patients sous placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 5% des patients traités par NEXAVAR et 2% des patients sous placebo.
Une anémie a été observée chez 44% des patients traités par NEXAVAR et 49% des patients sous placebo. Une anémie de grade 3 ou 4 de CTCAE a été rapportée chez 2% des patients traités par NEXAVAR et 4% des patients sous placebo.
Une thrombocytopénie a été observée chez 12% des patients traités par NEXAVAR et 5% des patients sous placebo. Une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 1% des patients traités par NEXAVAR et chez aucun patient sous placebo.
Une hypocalcémie a été rapportée chez 12% des patients traités par NEXAVAR et 8% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) est survenue chez 1% des patients traités par NEXAVAR et 0,2% des patients sous placebo, et une hypocalcémie de grade 4 de CTCAE (<6 mg / dL) est survenue chez 1% des patients traités par NEXAVAR et 0,5% des patients sous placebo.
Une hypokaliémie a été rapportée chez 5,4% des patients traités par NEXAVAR contre 0,7% des patients sous placebo. La plupart des rapports d'hypokaliémie étaient de faible intensité (CTCAE grade 1). Une hypokaliémie de grade 3 de CTCAE est survenue chez 1,1% des patients traités par NEXAVAR et 0,2% des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de grade 4 n'a été signalé.
Effets indésirables dans l'étude DTC
L'innocuité de NEXAVAR a été évaluée chez 416 patients atteints d'un carcinome thyroïdien à différenciation progressive (DTC) localement récurrent ou métastatique, réfractaire à un traitement à l'iode radioactif (RAI) randomisé pour recevoir 400 mg deux fois par jour NEXAVAR (n = 207) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable dans un essai en double aveugle. Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition médiane à NEXAVAR pendant 46 semaines (plage de 0,3 à 135). La population exposée à NEXAVAR était composée à 50% d'hommes et avait un âge médian de 63 ans.
Des interruptions posologiques des effets indésirables ont été nécessaires chez 66% des patients recevant NEXAVAR et 64% des patients ont vu leur dose réduite. Des effets indésirables liés au médicament qui ont entraîné l'arrêt du traitement ont été rapportés chez 14% des patients traités par NEXAVAR, contre 1,4% des patients sous placebo.
Le tableau 6 montre le pourcentage de patients atteints de TDC présentant des effets indésirables à un taux plus élevé chez les patients traités par NEXAVAR que chez les patients sous placebo dans la phase en double aveugle de l'étude sur le TTT. Les effets indésirables de grade 3 de la CTCAE sont survenus chez 53% des patients traités par NEXAVAR, contre 23% des patients sous placebo. Les effets indésirables de grade 4 de la CTCAE sont survenus chez 12% des patients traités par NEXAVAR, contre 7% des patients sous placebo.
Tableau 6: Incidence par patient de certains effets indésirables survenant à une incidence plus élevée chez les patients traités par NEXAVAR [différence entre les bras ≥ 5% (tous les grades)1 ou ≥ 2% (3e et 4e années)]
Classe d'organes du système primaire MedDRA et durée préférée | NEXAVAR N = 207 |
Placebo N = 209 |
||
Tous les grades (%) |
Grades 3 et 4 (%) |
Tous les grades (%) |
Grades 3 et 4 (%) |
|
Affections gastro-intestinales | ||||
Diarrhée | 68 | 6 | 15 | 1 |
Nausées | 21 | 0 | 12 | 0 |
Douleur abdominale2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Constipation | 16 | 0 | 8 | 0,5 |
Stomatite3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Vomissements | 11 | 0,5 | 6 | 0 |
Douleur buccale4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||||
Fatigue | 41 | 5 | 20 | 1 |
Asthénie | 12 | 0 | 7 | 0 |
Pyrexia | 11 | 1 | 5 | 0 |
Enquêtes | ||||
Perte de poids | 49 | 6 | 14 | 1 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Diminution de l'appétit | 30 | 2 | 5 | 0 |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Douleur aux extrémités | 15 | 1 | 7 | 0 |
Spasmes musculaires | 10 | 0 | 3 | 0 |
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés | ||||
Carcinome épidermoïde de la peau | 3 | 3 | 0 | 0 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 17 | 0 | 6 | 0 |
Dysgueusie | 6 | 0 | 0 | 0 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Dysphonie | 13 | 0,5 | 3 | 0 |
Épistaxis | 7 | 0 | 1 | 0 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
PPS5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopécie | 67 | 0 | 8 | 0 |
Éruption cutanée | 35 | 5 | 7 | 0 |
Prurit | 20 | 0,5 | 11 | 0 |
Peau sèche | 13 | 0,5 | 5 | 0 |
Érythème | 10 | 0 | 0,5 | 0 |
Hyperkératose | 7 | 0 | 0 | 0 |
Troubles vasculaires | ||||
Hypertension6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Critères de terminologie communs de l'Institut national du cancer pour les événements indésirables Version 3.0 2 Comprend les termes suivants: douleur abdominale, gêne abdominale, douleur hépatique, douleur œsophagienne, gêne œsophagienne, douleur abdominale inférieure, douleur abdominale supérieure, sensibilité abdominale, rigidité abdominale 3 Comprend les termes suivants: stomatite, stomatite aphteuse, ulcération de la bouche, inflammation des muqueuses 4 Comprend les termes suivants: douleur buccale, gêne oropharyngée, glossite, syndrome de la bouche brûlante, glossodynie 5 Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (réaction cutanée à la main) 6 Comprend les termes suivants: hypertension, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle systolique |
Anomalies de laboratoire
Des niveaux de TSH élevés sont discutés ailleurs dans l'étiquetage. Le parent augmentation des anomalies biologiques suivantes observées chez les patients DTC traités par NEXAVAR par rapport à les patients traités par placebo sont similaires à ceux observés dans les études RCC et HCC: lipase, amylase, hypokaliémie , hypophosphatémie, neutropénie, lymphopénie, anémie et thrombocytopénie.
Des élévations sériques de l'ALAT et de l'AST ont été observées chez 59% et 54% des patients traités par NEXAVAR contre 24% et 15% des patients sous placebo, respectivement. Des élévations de l'ALAT et de l'AST de haute qualité (≥ 3) ont été observées respectivement chez 4% et 2% chez les patients traités par NEXAVAR par rapport à aucun des patients traités par placebo.
L'hypocalcémie était plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints de TTT, en particulier ceux qui ont des antécédents d'hypoparathyroïdie, par rapport aux patients atteints de RCC ou de HCC. Une hypocalcémie a été observée chez 36% des patients DTC recevant NEXAVAR (avec 10% ≥ grade 3) contre 11% des patients sous placebo (3% ≥ grade 3). Dans l'étude DTC, les taux sériques de calcium ont été surveillés mensuellement.
Données supplémentaires provenant d'essais cliniques multiples
Les effets indésirables supplémentaires liés au médicament et les anomalies biologiques suivants ont été rapportés lors des essais cliniques de NEXAVAR (très commun 10% ou plus , commun 1 à moins de 10% peu fréquent 0,1% à moins de 1%, rare moins de 0,1%):
Cardiovasculaire: Commun: insuffisance cardiaque congestive *† , ischémie et / ou infarctus du myocarde Peu fréquent: crise hypertensive * Rare: allongement de l'intervalle QT *
Dermatologique: Très fréquent: érythème Commun: dermatite exfoliatrice, acné, bouffées vasomotrices, folliculite, hyperkératose Peu fréquent: eczéma, érythème polymorphe
Digestif:Très fréquent: augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase Commun: mucite, stomatite (y compris sécheresse de la bouche et glossodynie), dyspepsie, dysphagie, reflux gastro-intestinal Peu fréquent: pancréatite, gastrite, perforations gastro-intestinales *, cholécystite, cholangite
Notez que les élévations de la lipase sont très fréquentes (41%, voir ci-dessous); un diagnostic de pancréatite ne doit pas être posé uniquement sur la base de valeurs de laboratoire anormales
Troubles généraux: Très fréquent: infection, hémorragie (y compris gastro-intestinale * et voies respiratoires * et cas rares d'hémorragie cérébrale *), asthénie, douleur (y compris douleur dans la bouche, les os et les tumeurs), pyrexie, diminution de l'appétit Commun: maladie pseudo-grippale
Hématologique: Très fréquent: leucopénie, lymphopénie Commun: anémie, neutropénie, thrombocytopénie Peu fréquent: INR anormal
Affections hépatobiliaires: Rare: hépatite induite par un médicament (y compris insuffisance hépatique et décès)
Hypersensibilité: Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité (y compris réactions cutanées et urticaire), réaction anaphylactiqueMétabolique et nutritionnel : Très fréquent: hypophosphatémie Commun: augmentations transitoires des transaminases, hypocalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypothyroïdie Peu fréquent: déshydratation, augmentations transitoires de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine (y compris l'ictère), hyperthyroïdie
Musculo-squelettique: Très fréquent: arthralgie Commun: myalgie, spasmes musculaires
Système nerveux et psychiatrique : Commun: dépression, dysgueusie Peu fréquent: acouphènes, leucoencéphalopathie postérieure réversible *
Rénal et génito-urinaire: Commun: insuffisance rénale, protéinurie Rare: syndrome néphrotique
Reproductif: Commun: dysfonction érectile Peu fréquent: gynécomastie
Respiratoire: Commun: rhinorrhée Peu fréquent: événements de type maladie pulmonaire interstitielle (comprend les rapports de pneumonie, de pneumonie radiologique, de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie interstitielle, de pneumonie et d'inflammation pulmonaire)
De plus, les effets indésirables médicalement significatifs suivants étaient rares lors des essais cliniques de NEXAVAR: attaque ischémique transitoire, arythmie et thromboembolie. Pour ces effets indésirables, la relation causale avec NEXAVAR n'a pas été établie.
* les effets indésirables peuvent avoir une issue mortelle ou mortelle.
†signalé chez 1,9% des patients traités par NEXAVAR (N = 2276).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de NEXAVAR. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Dermatologique: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (RTE)
Hypersensibilité: Angioedème
Musculo-squelettique: Rhabdomyolyse, ostéonécrose de la mâchoire
Respiratoire: Événements interstitiels ressemblant à une maladie pulmonaire (qui peuvent avoir une issue mortelle ou mortelle)
INTERACTIONS DE DROGUES
Effet des fortes inducteurs du CYP3A4 sur le sorafénib
La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, administré à une dose de 600 mg une fois par jour pendant 5 jours avec une dose orale unique de NEXAVAR 400 mg chez des volontaires sains a entraîné une diminution de 37% de l'ASC moyenne du sorafénib. Évitez l'utilisation concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 (tels que la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, la rifabutine, St. Millepertuis), lorsque cela est possible, car ces médicaments peuvent diminuer l'exposition systémique au sorafénib.
Effet des inhibiteurs forts du CYP3A4 sur le sorafénib
Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la glycoprotéine P, administré à une dose de 400 mg une fois par jour pendant 7 jours, n'a pas modifié l'ASC moyenne d'une dose orale unique de NEXAVAR 50 mg chez des volontaires sains.
Effet du sorafénib sur d'autres drogues
NEXAVAR 400 mg deux fois par jour pendant 28 jours n'a pas augmenté l'exposition systémique au midazolam (substrat du CYP3A4) administré en concomitance, au dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) et à l'oméprazole (substrat du CYP2C19).
Néomycine
La néomycine administrée en dose orale de 1 g trois fois par jour pendant 5 jours a diminué l'ASC moyenne du sorafénib de 54% chez des volontaires sains ayant reçu une dose orale unique de NEXAVAR 400 mg. Les effets d'autres antibiotiques sur la pharmacocinétique du sorafénib n'ont pas été étudiés.
Médicaments qui augmentent le pH gastrique
La solubilité aqueuse du sorafénib dépend du pH, avec un pH plus élevé entraînant une solubilité plus faible. Cependant, l'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, administré à une dose de 40 mg une fois par jour pendant 5 jours, n'a pas entraîné de changement cliniquement significatif de l'exposition à la dose unique de sorafénib. Aucun ajustement posologique de NEXAVAR n'est nécessaire.
Catégorie de grossesse D .
Sur la base de son mécanisme d'action et de ses découvertes chez les animaux, NEXAVAR peut causer des dommages fœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Le sorafénib a provoqué des toxicités embryo-fœtales chez les animaux à des expositions maternelles qui étaient significativement inférieures aux expositions humaines à la dose recommandée de 400 mg deux fois par jour. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes utilisant NEXAVAR. Informer les patientes en âge de procréer que NEXAVAR peut provoquer des malformations congénitales ou une perte fœtale. Demandez aux hommes et aux femmes en âge de procréer d'utiliser un contrôle des naissances efficace pendant le traitement par NEXAVAR et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement. Conseiller les patientes de contacter leur professionnel de la santé si elles tombent enceintes en prenant NEXAVAR
Lorsqu'il a été administré à des rats et des lapins pendant la période d'organogenèse, le sorafénib était tératogène et induisait une toxicité embryo-fœtale (y compris une perte accrue après implantation, des résorptions, des retardations squelettiques et un poids fœtal retardé). Les effets se sont produits à des doses considérablement inférieures à la dose humaine recommandée de 400 mg deux fois par jour (environ 500 mg / m2/ jour sur la base de la surface corporelle). Des effets indésirables sur le développement intra-utérin ont été observés à des doses ≥0,2 mg / kg / jour (1,2 mg / m2/ jour) chez le rat et 0,3 mg / kg / jour (3,6 mg / m2/ jour) chez le lapin. Ces doses entraînent des expositions (ASC) environ 0,008 fois l'ASC observée chez les patients à la dose humaine recommandée. Une NOAEL (aucun niveau d'effet indésirable observé) n'a été définie pour aucune des espèces, car les doses plus faibles n'ont pas été testées.
Les effets indésirables graves suivants sont discutés ailleurs dans l'étiquetage:
- Ischémie cardiaque, infarctus
- Hémorragie
- Hypertension
- Réaction cutanée main-pied, éruption cutanée, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
- Perforation gastro-intestinale
- Prolongation de l'intervalle QT
- Hépatite induite par les médicaments
- Dépréciation de la suppression de TSH dans DTC
Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans le les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas l'être refléter les taux observés dans la pratique.
Les données décrites aux sections 6.1, 6.2 et 6.3 reflètent l'exposition à NEXAVAR chez 955 patients qui ont participé études contrôlées contre placebo sur le carcinome hépatocellulaire (N = 297), le carcinome rénal avancé (N = 451), ou carcinome thyroïdien différencié (N = 207).
Les effets indésirables les plus courants (≥ 20%), considérés comme liés à NEXAVAR, chez les patients atteints Le HCC, le RCC ou le DTC sont la diarrhée, la fatigue, l'infection, l'alopécie, la réaction cutanée main-pied, l'éruption cutanée, la perte de poids, la diminution appétit, nausées, douleurs gastro-intestinales et abdominales, hypertension et hémorragie.
Effets indésirables dans l'étude HCC
Le tableau 4 montre le pourcentage de patients atteints de CHC présentant des effets indésirables qui ont été rapportés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans le bras placebo. Des effets indésirables de grade 3 au CTCAE ont été rapportés chez 39% des patients recevant NEXAVAR contre 24% des patients sous placebo. Des effets indésirables de grade 4 au CTCAE ont été rapportés chez 6% des patients recevant NEXAVAR contre 8% des patients sous placebo.
Tableau 4: Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans l'étude Placebo Arm - HCC
NEXAVAR N = 297 |
Placebo N = 302 |
|||||
Effets indésirables NCI-CTCAE v3 Catégorie / Terme | Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tout effet indésirable | 98 | 39 | 6 | 96 | 24 | 8 |
Symptômes constitutionnels | ||||||
Fatigue | 46 | 9 | 1 | 45 | 12 | 2 |
Perte de poids | 30 | 2 | 0 | 10 | 1 | 0 |
Dermatologie / peau | ||||||
Éruption cutanée / desquamation | 19 | 1 | 0 | 14 | 0 | 0 |
Prurit | 14 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Réaction de la peau du pied de la main | 21 | 8 | 0 | 3 | <1 | 0 |
Peau sèche | 10 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Alopécie | 14 | 0 | 0 | 2 | 0 | 0 |
Gastro-intestinal | ||||||
Diarrhée | 55 | 10 | <1 | 25 | 2 | 0 |
Anorexie | 29 | 3 | 0 | 18 | 3 | <1 |
Nausées | 24 | 1 | 0 | 20 | 3 | 0 |
Vomissements | 15 | 2 | 0 | 11 | 2 | 0 |
Constipation | 14 | 0 | 0 | 10 | 0 | 0 |
Hépatobiliaire / pancréas | ||||||
Dysfonctionnement hépatique | 11 | 2 | 1 | 8 | 2 | 1 |
Douleur | ||||||
Douleur, abdomen | 31 | 9 | 0 | 26 | 5 | 1 |
Une hypertension a été rapportée chez 9% des patients traités par NEXAVAR et 4% de ceux traités par placebo. Une hypertension de grade 3 a été rapportée chez 4% des patients traités par NEXAVAR et 1% des patients sous placebo. Aucun patient n'a été signalé avec des réactions de grade 4 de la CTCAE dans l'un ou l'autre groupe de traitement.
Une hémorragie / saignement a été signalé chez 18% des personnes recevant NEXAVAR et 20% des patients sous placebo. Les taux de saignements de grade 3 et 4 de CTCAE étaient également plus élevés dans le groupe traité par placebo (CTCAE grade 3 - 3% NEXAVAR et 5% placebo et CTCAE grade 4 - 2% NEXAVAR et 4% placebo). Des saignements de varices œsophagiennes ont été rapportés chez 2,4% chez des patients traités par NEXAVAR et 4% des patients sous placebo.
Une insuffisance rénale a été rapportée chez <1% des patients traités par NEXAVAR et 3% des patients sous placebo.
Le taux d'effets indésirables (y compris ceux associés à une maladie évolutive) entraînant l'arrêt définitif était similaire dans les groupes NEXAVAR et placebo (32% des patients traités par NEXAVAR et 35% des patients sous placebo).
Anomalies de laboratoire
Les anomalies biologiques suivantes ont été observées chez des patients atteints de HCC :
L'hypophosphatémie était une découverte de laboratoire courante observée chez 35% des patients traités par NEXAVAR, contre 11% des patients sous placebo; Hypophosphatémie de grade 3 de la CTCAE (1–2 mg / dL) survenu chez 11% des patients traités par NEXAVAR et 2% des patients du groupe traité par placebo; il y a eu 1 cas d'hypophosphatémie de grade 4 de la CTCAE (<1 mg / dL) rapporté dans le groupe traité par placebo. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée à NEXAVAR n'est pas connue.
Une lipase élevée a été observée chez 40% des patients traités par NEXAVAR contre 37% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de lipase de grade 3 ou 4 de CTCAE sont survenues chez 9% des patients de chaque groupe. Une amylase élevée a été observée chez 34% des patients traités par NEXAVAR contre 29% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de l'amylase de grade 3 ou 4 de CTCAE ont été rapportées chez 2% des patients de chaque groupe. De nombreuses élévations de lipase et d'amylase étaient transitoires et, dans la majorité des cas, le traitement par NEXAVAR n'a pas été interrompu. Une pancréatite clinique a été rapportée chez 1 patient sur 297 traités par NEXAVAR (CTCAE grade 2).
Les élévations des tests de la fonction hépatique étaient comparables entre les 2 bras de l'étude. Une hypoalbuminémie a été observée chez 59% des patients traités par NEXAVAR et 47% des patients sous placebo; aucune hypoalbuminémie CTCAE de grade 3 ou 4 n'a été observée dans l'un ou l'autre groupe.
Des élévations de l'INR ont été observées chez 42% des patients traités par NEXAVAR et 34% des patients sous placebo; Des élévations de l'INR de grade 3 de CTCAE ont été rapportées chez 4% des patients traités par NEXAVAR et 2% des patients sous placebo; il n'y avait pas d'élévation de l'INR de grade 4 de CTCAE dans les deux groupes.
Une lymphopénie a été observée chez 47% des patients traités par NEXAVAR et 42% des patients sous placebo.
Une thrombocytopénie a été observée chez 46% des patients traités par NEXAVAR et 41% des patients sous placebo; Une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 de CTCAE a été rapportée chez 4% des patients traités par NEXAVAR et moins de 1% des patients sous placebo.
Une hypocalcémie a été rapportée chez 27% des patients traités par NEXAVAR et 15% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) est survenue chez 2% des patients traités par NEXAVAR et 1% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 4 de la CTCAE (<6 mg / dL) est survenue chez 0,4% des patients traités par NEXAVAR et chez aucun patient sous placebo.
Une hypokaliémie a été rapportée chez 9,5% des patients traités par NEXAVAR contre 5,9% des patients sous placebo. La plupart des rapports d'hypokaliémie étaient de faible intensité (CTCAE grade 1). Une hypokaliémie de grade 3 de CTCAE est survenue chez 0,4% des patients traités par NEXAVAR et 0,7% des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de grade 4 n'a été signalé.
Effets indésirables dans l'étude RCC 1
Le tableau 5 montre le pourcentage de patients atteints de CCR présentant des effets indésirables qui ont été rapportés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans le bras placebo. Des effets indésirables de grade 3 au CTCAE ont été rapportés chez 31% des patients recevant NEXAVAR contre 22% des patients sous placebo. Des effets indésirables de grade 4 au CTCAE ont été rapportés chez 7% des patients recevant NEXAVAR contre 6% des patients sous placebo.
Tableau 5: Effets indésirables signalés chez au moins 10% des patients et à un taux plus élevé dans le bras NEXAVAR que dans le bras Placebo - étude RCC 1
NEXAVAR N = 451 |
Placebo N = 451 |
|||||
Effets indésirables NCI-CTCAE v3 Catégorie / Terme | Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tous les grades % |
3e année % |
4e année % |
Tout effet indésirable | 95 | 31 | 7 | 86 | 22 | 6 |
Cardiovasculaire, général | ||||||
Hypertension | 17 | 3 | <1 | 2 | <1 | 0 |
Symptômes constitutionnels | ||||||
Fatigue | 37 | 5 | <1 | 28 | 3 | <1 |
Perte de poids | 10 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Dermatologie / peau | ||||||
Éruption cutanée / desquamation | 40 | <1 | 0 | 16 | <1 | 0 |
Réaction de la peau du pied de la main | 30 | 6 | 0 | 7 | 0 | 0 |
Alopécie | 27 | <1 | 0 | 3 | 0 | 0 |
Prurit | 19 | <1 | 0 | 6 | 0 | 0 |
Peau sèche | 11 | 0 | 0 | 4 | 0 | 0 |
Symptômes gastro-intestinaux | ||||||
Diarrhée | 43 | 2 | 0 | 13 | <1 | 0 |
Nausées | 23 | <1 | 0 | 19 | <1 | 0 |
Anorexie | 16 | <1 | 0 | 13 | 1 | 0 |
Vomissements | 16 | <1 | 0 | 12 | 1 | 0 |
Constipation | 15 | <1 | 0 | 11 | <1 | 0 |
Hémorragie / saignement | ||||||
Hémorragie - tous les sites | 15 | 2 | 0 | 8 | 1 | <1 |
Neurologie | ||||||
Neuropathie sensorielle | 13 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Douleur | ||||||
Douleur, abdomen | 11 | 2 | 0 | 9 | 2 | 0 |
Douleur, articulation | 10 | 2 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Douleur, maux de tête | 10 | <1 | 0 | 6 | <1 | 0 |
Pulmonaire | ||||||
Dyspnée | 14 | 3 | <1 | 12 | 2 | <1 |
Le taux d'effets indésirables (y compris ceux associés à une maladie évolutive) entraînant l'arrêt définitif était similaire dans les groupes NEXAVAR et placebo (10% des patients traités par NEXAVAR et 8% des patients sous placebo).
Anomalies de laboratoire
Les anomalies biologiques suivantes ont été observées chez des patients atteints de CCR dans l'étude 1 :
L'hypophosphatémie était une découverte de laboratoire courante observée chez 45% des patients traités par NEXAVAR, contre 11% des patients sous placebo. Une hypophosphatémie de grade 3 de CTCAE (1 à 2 mg / dL) est survenue chez 13% des patients traités par NEXAVAR et 3% des patients du groupe traité par placebo. Aucun cas d'hypophosphatémie de grade 4 de CTCAE (<1 mg / dL) n'a été signalé chez les patients traités par NEXAVAR ou par placebo. L'étiologie de l'hypophosphatémie associée à NEXAVAR n'est pas connue.
Une lipase élevée a été observée chez 41% des patients traités par NEXAVAR contre 30% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de lipase de grade 3 ou 4 de CTCAE sont survenues chez 12% des patients du groupe traité par NEXAVAR, contre 7% des patients du groupe traité par placebo. Une amylase élevée a été observée chez 30% des patients traités par NEXAVAR contre 23% des patients du groupe traité par placebo. Des élévations de l'amylase de grade 3 ou 4 de CTCAE ont été rapportées chez 1% des patients du groupe traité par NEXAVAR, contre 3% des patients du groupe traité par placebo. De nombreuses élévations de lipase et d'amylase étaient transitoires et, dans la majorité des cas, le traitement par NEXAVAR n'a pas été interrompu. Une pancréatite clinique a été rapportée chez 3 des 451 patients traités par NEXAVAR (un CTCAE grade 2 et deux grade 4) et 1 des 451 patients (CTCAE grade 2) dans le groupe traité par placebo.
Une lymphopénie a été observée chez 23% des patients traités par NEXAVAR et 13% des patients sous placebo. Une lymphopénie de grade 3 ou 4 de CTCAE a été rapportée chez 13% des patients traités par NEXAVAR et 7% des patients sous placebo. Une neutropénie a été observée chez 18% des patients traités par NEXAVAR et 10% des patients sous placebo. Une neutropénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 5% des patients traités par NEXAVAR et 2% des patients sous placebo.
Une anémie a été observée chez 44% des patients traités par NEXAVAR et 49% des patients sous placebo. Une anémie de grade 3 ou 4 de CTCAE a été rapportée chez 2% des patients traités par NEXAVAR et 4% des patients sous placebo.
Une thrombocytopénie a été observée chez 12% des patients traités par NEXAVAR et 5% des patients sous placebo. Une thrombocytopénie de grade 3 ou 4 de la CTCAE a été rapportée chez 1% des patients traités par NEXAVAR et chez aucun patient sous placebo.
Une hypocalcémie a été rapportée chez 12% des patients traités par NEXAVAR et 8% des patients sous placebo. Une hypocalcémie de grade 3 de CTCAE (6–7 mg / dL) est survenue chez 1% des patients traités par NEXAVAR et 0,2% des patients sous placebo, et une hypocalcémie de grade 4 de CTCAE (<6 mg / dL) est survenue chez 1% des patients traités par NEXAVAR et 0,5% des patients sous placebo.
Une hypokaliémie a été rapportée chez 5,4% des patients traités par NEXAVAR contre 0,7% des patients sous placebo. La plupart des rapports d'hypokaliémie étaient de faible intensité (CTCAE grade 1). Une hypokaliémie de grade 3 de CTCAE est survenue chez 1,1% des patients traités par NEXAVAR et 0,2% des patients sous placebo. Aucun cas d'hypokaliémie de grade 4 n'a été signalé.
Effets indésirables dans l'étude DTC
L'innocuité de NEXAVAR a été évaluée chez 416 patients atteints d'un carcinome thyroïdien à différenciation progressive (DTC) localement récurrent ou métastatique, réfractaire à un traitement à l'iode radioactif (RAI) randomisé pour recevoir 400 mg deux fois par jour NEXAVAR (n = 207) jusqu'à progression de la maladie ou toxicité intolérable dans un essai en double aveugle. Les données décrites ci-dessous reflètent une exposition médiane à NEXAVAR pendant 46 semaines (plage de 0,3 à 135). La population exposée à NEXAVAR était composée à 50% d'hommes et avait un âge médian de 63 ans.
Des interruptions posologiques des effets indésirables ont été nécessaires chez 66% des patients recevant NEXAVAR et 64% des patients ont vu leur dose réduite. Des effets indésirables liés au médicament qui ont entraîné l'arrêt du traitement ont été rapportés chez 14% des patients traités par NEXAVAR, contre 1,4% des patients sous placebo.
Le tableau 6 montre le pourcentage de patients atteints de TDC présentant des effets indésirables à un taux plus élevé chez les patients traités par NEXAVAR que chez les patients sous placebo dans la phase en double aveugle de l'étude sur le TTT. Les effets indésirables de grade 3 de la CTCAE sont survenus chez 53% des patients traités par NEXAVAR, contre 23% des patients sous placebo. Les effets indésirables de grade 4 de la CTCAE sont survenus chez 12% des patients traités par NEXAVAR, contre 7% des patients sous placebo.
Tableau 6: Incidence par patient de certains effets indésirables survenant à une incidence plus élevée chez les patients traités par NEXAVAR [différence entre les bras ≥ 5% (tous les grades)1 ou ≥ 2% (3e et 4e années)]
Classe d'organes du système primaire MedDRA et durée préférée | NEXAVAR N = 207 |
Placebo N = 209 |
||
Tous les grades (%) |
Grades 3 et 4 (%) |
Tous les grades (%) |
Grades 3 et 4 (%) |
|
Affections gastro-intestinales | ||||
Diarrhée | 68 | 6 | 15 | 1 |
Nausées | 21 | 0 | 12 | 0 |
Douleur abdominale2 | 20 | 1 | 7 | 1 |
Constipation | 16 | 0 | 8 | 0,5 |
Stomatite3 | 24 | 2 | 3 | 0 |
Vomissements | 11 | 0,5 | 6 | 0 |
Douleur buccale4 | 14 | 0 | 3 | 0 |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration | ||||
Fatigue | 41 | 5 | 20 | 1 |
Asthénie | 12 | 0 | 7 | 0 |
Pyrexia | 11 | 1 | 5 | 0 |
Enquêtes | ||||
Perte de poids | 49 | 6 | 14 | 1 |
Troubles du métabolisme et de la nutrition | ||||
Diminution de l'appétit | 30 | 2 | 5 | 0 |
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif | ||||
Douleur aux extrémités | 15 | 1 | 7 | 0 |
Spasmes musculaires | 10 | 0 | 3 | 0 |
Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés | ||||
Carcinome épidermoïde de la peau | 3 | 3 | 0 | 0 |
Troubles du système nerveux | ||||
Maux de tête | 17 | 0 | 6 | 0 |
Dysgueusie | 6 | 0 | 0 | 0 |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | ||||
Dysphonie | 13 | 0,5 | 3 | 0 |
Épistaxis | 7 | 0 | 1 | 0 |
Affections de la peau et du tissu sous-cutané | ||||
PPS5 | 69 | 19 | 8 | 0 |
Alopécie | 67 | 0 | 8 | 0 |
Éruption cutanée | 35 | 5 | 7 | 0 |
Prurit | 20 | 0,5 | 11 | 0 |
Peau sèche | 13 | 0,5 | 5 | 0 |
Érythème | 10 | 0 | 0,5 | 0 |
Hyperkératose | 7 | 0 | 0 | 0 |
Troubles vasculaires | ||||
Hypertension6 | 41 | 10 | 12 | 2 |
1 Critères de terminologie communs de l'Institut national du cancer pour les événements indésirables Version 3.0 2 Comprend les termes suivants: douleur abdominale, gêne abdominale, douleur hépatique, douleur œsophagienne, gêne œsophagienne, douleur abdominale inférieure, douleur abdominale supérieure, sensibilité abdominale, rigidité abdominale 3 Comprend les termes suivants: stomatite, stomatite aphteuse, ulcération de la bouche, inflammation des muqueuses 4 Comprend les termes suivants: douleur buccale, gêne oropharyngée, glossite, syndrome de la bouche brûlante, glossodynie 5 Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (réaction cutanée à la main) 6 Comprend les termes suivants: hypertension, augmentation de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle systolique |
Anomalies de laboratoire
Des niveaux de TSH élevés sont discutés ailleurs dans l'étiquetage. Le parent augmentation des anomalies biologiques suivantes observées chez les patients DTC traités par NEXAVAR par rapport à les patients traités par placebo sont similaires à ceux observés dans les études RCC et HCC: lipase, amylase, hypokaliémie , hypophosphatémie, neutropénie, lymphopénie, anémie et thrombocytopénie.
Des élévations sériques de l'ALAT et de l'AST ont été observées chez 59% et 54% des patients traités par NEXAVAR contre 24% et 15% des patients sous placebo, respectivement. Des élévations de l'ALAT et de l'AST de haute qualité (≥ 3) ont été observées respectivement chez 4% et 2% chez les patients traités par NEXAVAR par rapport à aucun des patients traités par placebo.
L'hypocalcémie était plus fréquente et plus sévère chez les patients atteints de TTT, en particulier ceux qui ont des antécédents d'hypoparathyroïdie, par rapport aux patients atteints de RCC ou de HCC. Une hypocalcémie a été observée chez 36% des patients DTC recevant NEXAVAR (avec 10% ≥ grade 3) contre 11% des patients sous placebo (3% ≥ grade 3). Dans l'étude DTC, les taux sériques de calcium ont été surveillés mensuellement.
Données supplémentaires provenant d'essais cliniques multiples
Les effets indésirables supplémentaires liés au médicament et les anomalies biologiques suivants ont été rapportés lors des essais cliniques de NEXAVAR (très commun 10% ou plus , commun 1 à moins de 10% peu fréquent 0,1% à moins de 1%, rare moins de 0,1%):
Cardiovasculaire: Commun: insuffisance cardiaque congestive *† , ischémie et / ou infarctus du myocarde Peu fréquent: crise hypertensive * Rare: allongement de l'intervalle QT *
Dermatologique: Très fréquent: érythème Commun: dermatite exfoliatrice, acné, bouffées vasomotrices, folliculite, hyperkératose Peu fréquent: eczéma, érythème polymorphe
Digestif:Très fréquent: augmentation de la lipase, augmentation de l'amylase Commun: mucite, stomatite (y compris sécheresse de la bouche et glossodynie), dyspepsie, dysphagie, reflux gastro-intestinal Peu fréquent: pancréatite, gastrite, perforations gastro-intestinales *, cholécystite, cholangite
Notez que les élévations de la lipase sont très fréquentes (41%, voir ci-dessous); un diagnostic de pancréatite ne doit pas être posé uniquement sur la base de valeurs de laboratoire anormales
Troubles généraux: Très fréquent: infection, hémorragie (y compris gastro-intestinale * et voies respiratoires * et cas rares d'hémorragie cérébrale *), asthénie, douleur (y compris douleur dans la bouche, les os et les tumeurs), pyrexie, diminution de l'appétit Commun: maladie pseudo-grippale
Hématologique: Très fréquent: leucopénie, lymphopénie Commun: anémie, neutropénie, thrombocytopénie Peu fréquent: INR anormal
Affections hépatobiliaires: Rare: hépatite induite par un médicament (y compris insuffisance hépatique et décès)
Hypersensibilité: Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité (y compris réactions cutanées et urticaire), réaction anaphylactiqueMétabolique et nutritionnel : Très fréquent: hypophosphatémie Commun: augmentations transitoires des transaminases, hypocalcémie, hypokaliémie, hyponatrémie, hypothyroïdie Peu fréquent: déshydratation, augmentations transitoires de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine (y compris l'ictère), hyperthyroïdie
Musculo-squelettique: Très fréquent: arthralgie Commun: myalgie, spasmes musculaires
Système nerveux et psychiatrique : Commun: dépression, dysgueusie Peu fréquent: acouphènes, leucoencéphalopathie postérieure réversible *
Rénal et génito-urinaire: Commun: insuffisance rénale, protéinurie Rare: syndrome néphrotique
Reproductif: Commun: dysfonction érectile Peu fréquent: gynécomastie
Respiratoire: Commun: rhinorrhée Peu fréquent: événements de type maladie pulmonaire interstitielle (comprend les rapports de pneumonie, de pneumonie radiologique, de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie interstitielle, de pneumonie et d'inflammation pulmonaire)
De plus, les effets indésirables médicalement significatifs suivants étaient rares lors des essais cliniques de NEXAVAR: attaque ischémique transitoire, arythmie et thromboembolie. Pour ces effets indésirables, la relation causale avec NEXAVAR n'a pas été établie.
* les effets indésirables peuvent avoir une issue mortelle ou mortelle.
†signalé chez 1,9% des patients traités par NEXAVAR (N = 2276).
Expérience post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de NEXAVAR. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.
Dermatologique: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (RTE)
Hypersensibilité: Angioedème
Musculo-squelettique: Rhabdomyolyse, ostéonécrose de la mâchoire
Respiratoire: Événements interstitiels ressemblant à une maladie pulmonaire (qui peuvent avoir une issue mortelle ou mortelle)
Il n'y a pas de traitement spécifique pour une surdose de NEXAVAR.
La dose la plus élevée de NEXAVAR étudiée cliniquement est de 800 mg deux fois par jour. Les effets indésirables observés à cette dose étaient principalement de la diarrhée et des dermatologies. Aucune information n'est disponible sur les symptômes d'un surdosage aigu chez les animaux en raison de la saturation de l'absorption dans les études de toxicité aiguë orale menées chez l'animal.
En cas de surdosage présumé, NEXAVAR devrait être retenu et des soins de soutien devraient être institués.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de NEXAVAR 400 mg deux fois par jour sur l'intervalle QTc a été évalué en multicentrique ouvert essai non randomisé chez 53 patients atteints d'un cancer avancé. Aucun changement important dans les intervalles QTc moyens (c'est-à-dire > 20 ms) par rapport à la ligne de base ont été détectés dans l'essai. Après un cycle de traitement de 28 jours, le plus grand intervalle QTc moyen un changement de 8,5 ms (liaison supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90%, 13,3 ms) a été observé 6 heures après l'administration le jour 1 du cycle 2.
La demi-vie d'élimination moyenne du sorafénib était d'environ 25 à 48 heures. Plusieurs doses de NEXAVAR pour 7 jours ont entraîné une accumulation de 2,5 à 7 fois par rapport à une dose unique. Sorafénib plasma à l'état d'équilibre les concentrations ont été atteintes en 7 jours, avec un rapport pic / creux des concentrations moyennes inférieures à 2.
Les concentrations à l'état d'équilibre de sorafénib après l'administration de 400 mg de NEXAVAR deux fois par jour l'étaient évalué chez les patients DTC, RCC et HCC. Les patients atteints de TDC ont des concentrations moyennes à l'état d'équilibre qui sont 1,8 fois supérieur à celui des patients atteints de HCC et 2,3 fois supérieur à ceux atteints de RCC. La raison de l'augmentation du sorafénib les concentrations chez les patients DTC sont inconnues.
Absorption et distribution
Après administration des comprimés NEXAVAR, la biodisponibilité relative moyenne était de 38 à 49% par rapport à une solution buvable. Après administration orale, le sorafénib a atteint des taux plasmatiques maximaux en environ 3 heures. Avec un repas à teneur modérée en matières grasses (30% de matières grasses; 700 calories), la biodisponibilité était similaire à celle à jeun. Avec un repas riche en graisses (50% de matières grasses; 900 calories), la biodisponibilité a été réduite de 29% par rapport à celle à jeun. Il est recommandé d'administrer NEXAVAR sans nourriture.
La Cmax et l'ASC moyennes ont augmenté moins que proportionnellement au-delà des doses orales de 400 mg administrées deux fois par jour. In vitro la liaison du sorafénib aux protéines plasmatiques humaines était de 99,5%.
Métabolisme et élimination
Le sorafénib subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A4 hépatique, ainsi qu'une glucuronidation par l'UGT1A9. Les inducteurs de l'activité du CYP3A4 peuvent diminuer l'exposition systémique au sorafénib.
Le sorafénib représentait environ 70 à 85% des analytes circulants dans le plasma à l'état d'équilibre. Huit métabolites du sorafénib ont été identifiés, dont 5 ont été détectés dans le plasma. Le principal métabolite circulant du sorafénib, le N-oxyde de pyridine qui comprend environ 9 à 16% des analytes circulants à l'état d'équilibre, a montré in vitro puissance similaire à celle du sorafénib.
Après administration orale d'une dose de 100 mg d'une formulation en solution de sorafénib, 96% de la dose a été récupérée dans les 14 jours, 77% de la dose étant excrétée dans les fèces et 19% de la dose excrétée dans l'urine sous forme de métabolites glucuronidés. Le sorafénib inchangé, représentant 51% de la dose, a été trouvé dans les excréments mais pas dans l'urine.
Effets de l'âge, du sexe et de la race
Une étude de la pharmacocinétique du sorafénib a indiqué que l'ASC moyenne du sorafénib chez les Asiatiques (N = 78) était 30% inférieure à celle des Caucasiens (N = 40). Le sexe et l'âge n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du sorafénib.
Insuffisance rénale
Une insuffisance rénale légère (CLcr 50-80 ml / min), modérée (CLcr 30 - <50 ml / min) et sévère (CLcr <30 ml / min) n'affecte pas la pharmacocinétique du sorafénib. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Insuffisance hépatique
L'insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) et modérée (Child-Pugh B) n'affecte pas la pharmacocinétique du sorafénib. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.